Novedosos agentes dopaminérgicos centrales derivados del 2-aminoindano-4,7 disustituido atípico. Síntesis y perfil farmacológico central.
Novel central dopaminergic agents derived from atypical di-substituted 2-aminoindane-4, 7. Synthesis and central pharmacological profile.
Rosa Elena Ferrer-Mavárez1, Noribel Coromoto Urdaneta-Gutierrez 1, Nicole Porta-Knabenschuh1, Lucía Chiquinquirá Rodríguez-Villasmil1,
Cecire Carolina Rosales-Peña1, Gustavo Adolfo Espinoza1, Ligia Biagina Angel-Migliore1,Katherin del Carmen Balza-Jiménez1,
Luis Eduardo Perdomo-Zavarce1, Andrés Rafael Faría-Quintero1, Akram Samear Dabian-Makarem1, Mariana Vanessa Zapata-Cárdenas1,
Aarón Raúl Linero-Arrieta1, Gustavo Adolfo Acurero-Castellano1, Anita Israel-Stern2, María Rosario Garrido3, Heberto Suárez-Roca1, Biagina del Carmen Migliore de Angel1, Simón Enrique López-D´Sola4, Jaime Charris-Charris2, María Matilde Ramírez-Moran1 y Jorge Eduardo Angel-Guío1.
1Laboratorio de Síntesis Orgánica, Diseño y Evaluación Farmacológica de Nuevos Productos, Departamento de Química, Facultad Experimental de Ciencias, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
2Laboratorio de Neuropéptidos y 3Laboratorio de Síntesis Orgánica, Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
4Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos, Departamento de Química, Universidad Simón Bolívar. Caracas, Venezuela.
]]> Resumen. En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente. A pesar de ello, no se ha logrado obtener un fármaco capaz de mejorar o curar las patologías que involucran la regulación dopaminérgica en el sistema nervioso central tales como la Enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, entre otras. Tomando en consideración el término de “farmacóforo atípico” y a partir del compuesto 5, se incorporó el fragmento aralquil y se sintetizaron los compuestos 10, 11, 13a-h y 14a-h. Tanto los compuestos 10 y 13a-h bajo su forma metoxilada como los compuestos 11 y 14a-h bajo su forma fenólica, fueron evaluados farmacológicamente para determinar su actividad agonística y antagonística sobre el sistema dopaminérgico central. Para ello se determinó el efecto de la inyección intracerebroventricular de dichos compuestos sobre el balance hidromineral y la conducta estereotipada en ratas. Los resultados de la evaluación farmacológica preliminar muestran una acción central a través de mecanismos dopaminérgicos, siendo que los compuestos 10, 11, 13d-h y 14a mostraron respuestas como agonistas, mientras que los compuestos 14b-h, tuvieron respuestas como antagonistas.Palabras clave: 2-aminoindano- 4,7 di-sustituido atípico, agentes dopaminérgicos.
Abstract. In recent decades, many compounds with central dopaminergic activity have been designed, synthesized and evaluated pharmacologically. However, it has not been possible to obtain a drug able to improve or cure diseases involving dopaminergic regulation in the central nervous system, such as Parkinson’s disease and schizophrenia, among others. Taking into consideration the term “atypical pharmacophore” and from the compound 5, the aralkyl fragment was incorporated, and the compounds 10, 11, 13a-h and 14a-h were synthesized. Both the compounds 10 and 13a-h under its methoxylated form and the compounds 11 and 14a-h under the phenolic form, were evaluated to determine their pharmacologically agonistic and antagonistic effects on central dopaminergic activity. For this, the effect of intracerebroventricular injection of said compounds on the hydromineral balance and stereotyped behavior in rats, was determined. The results of the preliminary pharmacological evaluation show a centrally acting action through dopamine mechanisms, in which the compounds 10, 11, 13d-h and 14a showed responses as agonists, whereas compounds 14b-h, had responses as antagonists.
Recibido: 10-07-2014 Aceptado: 05-03-2015
INTRODUCCIÓN
La dopamina (DA) es un neurotransmisor presente principalmente en la sustancia negra, el cuerpo estriado y en el sistema límbico. Las inervaciones dopaminérgicas son las más destacadas a nivel cerebral, en donde se han identificado cuatro vías principales en el cerebro de mamíferos. Las vías nigroestriatal, mesolímbica, mesocortical y tuberoinfundibular se originan a partir de las secciones A9 (nigroestriatal), A10 (mesolímbica y mesocortical) y A8 (tuberoinfundibular). Estas neuronas están implicadas en varias funciones vitales del sistema nervioso central (SNC), que incluye la motricidad, la alimentación, el afecto, la recompensa, el sueño, la atención, la memoria, el aprendizaje y el humor (1, 2).
La función de los sistemas dopaminérgicos en el sistema nervioso central se ha convertido en foco de gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC, tales como la Enfermedad de Parkinson (EP) y la Enfermedad de Huntington (EH), en las cuales la pérdida de neuronas estructurales de los ganglios basales genera anomalías en el control del movimiento, trastornos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocaína. Cabe destacar que, mientras la EP produce hipoquinesia, la EH produce hiperquinesia, lo cual a su vez presenta relación con las disquinesias provocadas por el tratamiento excesivo con la L-dopa (1-3). En la segunda encontramos la esquizofrenia que se caracteriza por episodios de desórdenes en el pensamiento, alucinaciones, decepción o engaños, aislamiento de la sociedad y otros comportamientos extraños (4).
Con el propósito de encontrar una solución terapéutica a estas patologías, se han diseñado y sintetizado numerosos compuestos, análogos del 2-aminoindano 2 y 2-aminotetralina 3 a los cuáles se les ha incorporado aproximaciones farmacofóricas necesarias para interactuar en los blancos de acción dentro del sistema dopaminérgico central (5-20). Los análogos del compuesto 4 fueron sintetizados y evaluados a fin de elucidar cómo el sustituyente N-aralquíl sobre el 2-aminoindano modificaba la actividad dopaminérgica central, tanto agonista como antagonista (21-26). Por otro lado, en la década de los 80, el fragmento no clásico 3,4-dimetoxi-feniletilamino fue incorporado en los análogos de los compuestos 5-8 y considerado como un farmacóforo atípico (27-29).
Esta clase de compuestos se clasifican como agonistas dopaminérgicos no clásicos y se desconoce con certeza el modo de interacción sobre el receptor. No se descarta la posibilidad que esté ocurriendo una O-desmetilación, que pueda provocar la formación de las funciones fenólicas en las posiciones 4 y 7 sobre el anillo indano, lo cual induciría una acción agonista en el receptor dopaminérgico, tal como se ha reportado en los trabajos realizados por Zweig y Castagnoli (30) donde se demostró que el compuesto 4-metil-2,5-dimetoxi-fenil-isopropilamina 9 sufría esta reacción metabólica. Tomando en consideración el término de “farmacóforo atípico” y a partir del compuesto 5, incorporamos el fragmento aralquíl, ampliamente estudiado por nosotros, y se sintetizaron los compuestos 10, 11, 13a-h y 14a-h (Fig. 1).
]]> Tanto los compuestos 10 y 13a-h bajo su forma metoxilada como los compuestos 11 y 14a-h bajo su forma fenólica, fueron evaluados farmacológicamente para determinar su actividad agonística y antagonística sobre el sistema dopaminérgico central, al estudiar los parámetros de comportamiento conductual tales como la estereotipia y la diuresis y natriuresis en los compuestos 10 y 13a-c. Para obtener los compuestos 13a-h, se siguieron las condiciones de reacción reportadas por Charris y col. (21) donde se realizó una reacción de aminación reductiva, entre el compuesto 10 con las cetonas 12a-h, respectivamente. Para la síntesis de los productos finales (fenoles) como mezclas racémicas 14a-h y el compuesto 11, se sometieron los compuestos metoxilados a una reacción con HBr (48%) bajo reflujo, como se muestra en la Fig. 2, de acuerdo al procedimiento seguido por Angel y col. (26).
MATERIALES Y MÉTODOS
SECCIÓN QUÍMICA
Los puntos de fusión no fueron corregidos y se determinaron mediante el uso de un aparato “Thomas Hoover Capillary Melting Point”. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear 1H y 13C fueron registrados a través de un espectrómetro Jeol de 270 MHz, ubicado en la Facultad de Farmacia de la Universidad Central de Venezuela; siendo reportados en ppm (d), la señal del TMS como estándar interno a campo bajo. La pureza de todos los compuestos fue determinada por cromatografía de capa fina usando solvente con distinta polaridad. Todos los solventes fueron destilados y secados de manera usual.
Síntesis de los análogos del clorhidrato del N-[2-(fenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi- 2-aminoindano (13 a-h)
Se sometió a reflujo una mezcla del compuesto 10 (0,35 mmol) disuelto 20 mL de metanol con el compuesto 12 a-h (0,82 mmol), por 6 horas. Posteriormente se añadió cianoborohidruro de sodio (3,5 mmol) y se dejó a temperatura ambiente en agitación por 72 horas. Al cabo de este periodo se trató la mezcla con 2 mL de HCl (concentrado) y las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla resultante se trató con agua destilada (20 mL) y extrajo con éter etílico. La fase acuosa fue llevada a pH 10 con granallas de hidróxido de sodio y se extrajo nuevamente con éter etílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, secaron con sulfato de sodio anhidro, filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida. El producto final, de aspecto aceitoso, fue tratado con éter dietílico-HCl para obtener un sólido que fue recristalizado en isopropanol-éter.
Clorhidrato de N-[2-(fenil)-1-metil-etil]- 4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 a)
Sólido blanco, pf.: 210-212°C, 0,072 g (60%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,30(d, 3H, CH3, J= 8,0 Hz); 2,91-3,03(m, 2H, CH2); 3,15(dd, 2H, CH2), J= 4,02 Hz y J= 6,04 Hz); 3,31(dd, 2H, CH2, J= 8,0 Hz); 3,73(m, 1H, CH); 4,30(m, 1H, CH); 6,67(s, 2H, ArH (indano)); 7,37(m, 5H, ArH (aralquil)). 13C-RMN (H2O-d3)d: 15,67; 32,82; 33,34; 37,90; 54,39; 55,47; 115,41;126,96; 127,61; 129,30; 129,65; 136,00; 145,41.
Clorhidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil- etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 b)
Sólido amarillo, pf.: 182-184°C, 0,070 g (53%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,26(d, 3H, CH3, J= 6,4 Hz); 2,8- 3,0(m, 4H, 2CH2); 3,29(m, 2H, CH2); 3,66(m, 1H, CH); 3,79(s, 9H, (-OCH3)3); 4,29(m, 1H, CH); 6,68(s, 2H, ArH (indano)); 6,90(d, 2H, ArH (aralquil), J= 8,66 Hz)); 7,20(d, 2H, ArH (aralquil), J= 7,2 Hz)).
Clorhidrato de N-[2-(3-metoxifenil)- 1-metil- etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 c)
Sólido marrón, pf.: 194-196°C, 0,072 g (55%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,32(d, 3H, CH3, J= 7,94 Hz); 2,96-3,02(dd, 2H, CH2, J= 3,97 Hz y J= 4,36 Hz), 3.07(m, 2H, CH2); 3.29-3.28(dd, 2H, CH2, J= 7,9 Hz y J= 7,94 Hz)); 3,54(m, 1H, CH); 3,81(s, 9H, (-OCH3)3); 4,21(m, 1H, CH); 6,91(s, 2H, ArH (indano)); 6,95(m, 3H, ArH (aralquil); 7,34(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 4,4 Hz y J= 3,31 Hz).
Clorhidrato de N-[2-(2-metoxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 d)
Sólido marrón, pf.: 190-192°C, 0,070 g (52%).
Clorhidrato de N-[2-(2,5-dimetoxifenil)- 1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 e)
]]> Sólido amarillo, p.f: 216-218°C, 0,13 g (91%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,26(d, 3H, CH3, J= 6,6 Hz); 2,92(dd, 1H, CH, J= 3,96 Hz, J= 3,73 Hz y J= 17 Hz); 3,03(dd, 1H, CH, J= 5,69 Hz, J= 6,18 Hz y J= 11 Hz); 3,23-3,45(m, 4H, 2CH2); 3,65(m, 1H, CH); 3,77(s, 3H, -OCH3); 3,78(s, 3H, -OCH3); 3,79(s, 3H, -OCH3); 3,82(s, 3H, -OCH3); 4,09(m, 1H, CH); 6,77(s, 2H, ArH (indano)); 6,80 (d, 1H, ArH (aralquil), J= 3,38 Hz); 6,85(dd, 1H, ArH (aralquil) J= 8,40 Hz y J= 3,37 Hz); 6,92(d, 1H, ArH (aralquil), J= 8,43 Hz). 13C-RMN (H2O-d2)d: 15,66; 32,89; 34,12; 35,05; 51,00; 53,00; 54,73-56,00; 109,67; 114,40; 117,33; 124,48; 127,79; 128,09; 150,17; 150,40; 154,06; 157,23. RMN-HETCOR (H2O-d2)d: 15,66(CH3-aralquil) se correlaciona con 1,26(d, 3H, CH3, J= 6,6 Hz); 35,05(CH2Ar- aralquil) se correlaciona con 3,1 y 3,4(CH2 (aralquil)); 51,00(CH (C2-indano)) se correlaciona con 4,09(m, 1H, CH (C2- indano)); 53,00(CH-aralquil) se correlaciona con 3,65(m, 1H, CH (aralquil)); 58((-OCH3)4) se correlaciona con 3,7((-OCH3)4). RMN-COSY (H2O-d2)d: 1,26(d, 3H, CH3, J= 6,6 Hz) se correlaciona con 3,65(m, 1H, CH (aralquil)).Clorhidrato de N-[2-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 f)
Sólido blanco, pf.: de 215-217°C, 0,07 g (49%). 1H-RMN (DMSO-d6)d: 1,17(d, 3H, CH3, J= 7,18 Hz); 3,0-3,44(m, 7H, 2CH2(indano), CH2 (aralquil), CH (aralquil)); 3,67(s, 3H, -OCH3); 3,72(s, 3H, -OCH3); 3,74(s, 3H, -OCH3); 3,76(s, 3H, -OCH3); 4,12(m, 1H, CH); 6,39(s, 1H, ArH (aralquil)); 6,46(s, 1H, ArH (aralquil)); 6,52 (s, 1H, ArH (aralquil)); 6,77(s, 1H, ArH (indano)). 13C-RMN (DMSO-d6) d: 16,03; 33,20; 33,80; 35,00; 51,00; 53,56; 54,88-55,93; 99,11; 108,00; 108,49; 110,29; 128,94; 128,97; 139,50; 150,01; 150,25; 161,11; 161,11. El RMN-HETCOR (DMSO-d6)d: 1,17(d, 3H, CH3, J= 7,18 Hz) se correlaciona con 16,03(CH3-aralquil); 6,39(s, 1H, ArH (C4-aralquil)) se correlaciona con 99,11 (C4-aralquil)); 6,46(d, 1H, ArH (C2-C6-aralquil)) se correlaciona con 108,00 (C2-C6- aralquil)); 6,52(s, 1H, ArH (C2-C6-aralquil)) se correlaciona con 108,49(C2-C6-aralquil)); 6,77(s, 1H, ArH (C5-C6-indano)) se correlaciona con 110,29(C5-C6-indano).
Síntesis del clorhidrato de N-[2-(2,3- dimetoxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 g)
Sólido blanco, pf.: 214-216°C, 0,12 g (84%). 1H-RMN (MeOH-d4)d: 1,24(d, 3H, CH3, J= 6,7 Hz); 2,94(dd, 1H, CH, J= 3,94 Hz y J= 16,79 Hz); 3,01(dd, 1H, CH, J= 7,21 Hz y J= 12,59 Hz); 3,30(m, 2H, CH2); 3,37(m, 1H, CH); 3,45(dd, 1H, CH, J= 2,16 Hz y J= 7,75 Hz); 3,61(m, 1H, CH); 3,78(s, 3H, -OCH3); 3,79(s, 3H, -OCH3); 3,83(s, 3H, -OCH3); 3,86(s, 3H, -OCH3); 4,09(m, 1H, CH); 6,77(s, 2H, ArH (indano)); 6,83 dd, 1H, ArH( aralquil), J= 1,75 Hz y J= 8,15 Hz); 6,98(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 1,75 Hz y J= 8,31 Hz); 7,03(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 8,39 Hz). 13C-RMN (MeOH-d3)d: 15,39; 33,33; 33,86; 34,84; 51,02; 54,74; 55,00-56,00; 109,67; 112; 122; 124; 127,84; 127,92; 128; 147; 150,12; 150,37 y 152,96. El RMN-HETCOR (MeOH-d3)d: 15,39(CH3-aralquil) se correlaciona 1,24(d, 3H, CH3, J= 6,7 Hz); 33,33(CH2 (C1 ó C3-indano)) se correlaciona con 3,01(CH2 (C1 ó C3-indano)); 33,86(CH2 (C1 ó C3-indano)) se correlaciona con 3,45(CH2 (C1ó C3-indano)); 34,84(CH2Ar-aralquil) se correlaciona con 3,1 y 3,3(CH2Ar-aralquil); 51,02(CH (C2-indano)) se correlaciona con 4,09(m, 1H, CH (C2-indano)); 53,00(CH-aralquil) se correlaciona con 3,61(m, 1H, CH (aralquil)). El RMN-COSY (MeOH-d3)d: 1,24(d, 3H, CH3, J= 6,7 Hz) se correlaciona con 3,61(m, 1H, CH (aralquil)).
Síntesis del clorhidrato de N-[2-(3,4- dimetoxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (13 h)
Sólido blanco, p.f: 160°C, 0,107 g (75%). 1H-RMN (MeOH-d4)d: 1,29(d, 3H, CH3, J= 6,42 Hz); 2,68(dd, 1H, CHAr); 3,05(dd, 2H, CH2, J= 7,21 Hz y J= 12,59 Hz); 3,20(dd, 1H, CH Ar); 3,40(dd, 2H, CH2, J= 2,16 Hz y J= 7,75 Hz); 3,60(m, 1H, CH); 3,81(s, 3H, -OCH3); 3,82(s, 3H, -OCH3); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 3,84(s, 3H, -OCH3); 4,27(m, 1H, CH); 6,76(s, 2H, ArH (indano)); 6,81(d, 1H, ArH (aralquil), J= 7,5 Hz); 6,84(d, 1H, ArH (aralquil) J= 1,99 Hz); 6,94(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 7,5 Hz y J= 1,72 Hz). 13C-RMN (MeOH-d3)d: 15,20; 33,29; 33,70; 38,78; 48,00-50,00; 51,02; 54,74; 112,39; 113,15; 113,24; 121,71; 127,95; 128,56; 148,75; 149,69 y 150,18. El RMN-HETCOR (MeOH-d4)d: 15,20(CH3- aralquil) se correlaciona con 1,29(d, 3H, CH3, J= 6,7 Hz); 33,29(CH2 (C1ó C3-indano)) se correlaciona con 3,05(dd, 2H, CH (C1 ó C3 psax–indano)); 33,29(CH2 (C1ó C3-indano)) se correlaciona con 3,40(dd, 1H, CH (C1 ó C3 psec-indano)); 38,78(CH2Ar-aralquil) se correlaciona con 2,68 y 3,20(dd, 1H, CH Ar, aralquil); 51,02 (CH (C2-indano)) se correlaciona con 4,27(m, 1H, CH (C2-indano)); 54,74(CH-aralquil) se correlaciona con 3,60(m, 1H, CH (aralquil)).
Síntesis de análogos del bromhidrato de N-[2-(fenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 a-h)
Se añadió el compuesto 13 a-h (0,15mmol) en 2 mL de metanol, hasta asegurar la disolución en caliente y se adicionó HBr 48% (1,5 mL). Se sometió a reflujo durante 2 horas. Transcurridas las 2 horas se agregó una cantidad adicional de HBr 48% (0,5 mL), continuando el reflujo por 9 horas más. A la disolución resultante se adicionaron 2 mL de agua y una pizca de carbón activado manteniendo el reflujo durante 20 minutos, luego fue filtrada en caliente y lavada con agua. Posteriormente se elimina el solvente a presión reducida, y se obtuvo sólido que fue recristalizado en isopropanol-éter etílico.
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(fenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi- ]]> 2-aminoindano (14a)
Sólido marrón, pf.: 170-172°C, 0,04g (73%). 1H-RMN (MeOH-d4) d: 1,30(d, 3H, CH3, J= 7,5 Hz); 2,91- 3,03(m, 2H, CH2); 3,15(dd, 2H, CH2, J= 7,12 Hz y J= 4,5 Hz); 3,31(dd, 2H, CH2); 3,73(m, 1H, CH); 4,30(m, 1H, CH); 6,67(s, 2H, ArH (indano)); 7,37(m, 5H, ArH (aralquil)). 13C-RMN (MeOH-d3)d: 15,67; 32,82; 33,34; 37,90; 54,39; 55,47; 115,41; 126,96; 127,61; 129,30; 129,65; 136,00 y 145,41. El RMN-HETCOR (MeOH-d4)d: 15,67 (CH3- aralquil) se correlaciona con 1,30(d, 3H, CH3, J= 7,5 Hz).
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 b)
Sólido marrón, pf.: 200-202°C, 0.044g (77%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,31(d, 3H, CH3, J= 6,4 Hz); 2,78- 3,04 (m, 4H, 2CH2); 3,33-3,36(m, 2H, CH2); 3,66(m, 1H, CH); 4,30(m, 1H, CH); 6,68(s, 2H, ArH (indano)); 6,90(d, 2H, ArH (aralquil), J= 8,5 Hz)); 7,20(d, 2H, ArH (aralquil), J= 7,1 Hz)). 13C-RMN (H2O-d2)d: 15,70; 32,85; 33,41; 38,29; 54,58; 55,55; 115,45; 115,90; 126,92; 127,77; 131,01; 145,48 y 154,88. El RMN-COSY (H2O-d2)d: 1,31(d, 3H, CH3, J= 6,4 Hz) se correlaciona con 3,66(m, 1H, CH (aralquil)).
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(3-hidroxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 c)
Sólido marrón, pf.: 181-183°C, y se obtuvo 0.0455g (79%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,27(d, 3H, CH3, J= 6,0 Hz); 2,91-2,98(dd, 2H, CH2, J= 5,4 Hz y J= 6,0 Hz); 3,07-3,09(m, 2H, CH2); 3,27-3,35(dd, 2H, CH2, J= 7,2 Hz y J= 6,6 Hz); 3,71(m, 1H, CH); 4,19(m, 1H, CH); 6,5(s, 2H, ArH (indano)); 6,77(m, 3H, ArH (aralquil)); 7,23(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 4,42 Hz y J= 3,31 Hz).
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(2-hidroxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 d)
Sólido marrón, pf.: 178-180°C, 0,0334g (58%). 1H-RMN (H2O-d2)d: 1,27(d, 3H, CH3, J=7,0 Hz); 2,89- 3,00(dd, 2H, CH2); 3,20-3,40(dd, 2H, CH2); 3,99(m, 1H, CH); 4,21(m, 1H, CH); 6,67(s, 2H, ArH (indano)); 6,64(d, 1H, ArH (aralquil), J=7,18 Hz); 6,74(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 3,28 Hz y J=7,18 Hz); 6,79-6,82(dd, 1H, ArH (aralquil) J= 3,28 Hz y J=7,2 Hz); 6,90(dd, 1H, ArH (aralquil) J= 1,98 Hz y J= 7,2 Hz).
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(2,5-dihidroxifenil)-1-metil-etil]-
4,7-dihidroxi-2-aminoindano 14 e
íntesis del bromhidrato de N-[2-(3,5-dihidroxifenil)-1-metil-etil]-
4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 f)
Sólido marrón, pf.: 181-184°C,0,05g (83%). 1H-RMN (MeOH-d4)d: 1,27(d, 3H, CH3, J= 6,6 Hz); 2,87-2,92 (m, 2H, CH2); 3,23-3,32(m, 4H, 2CH2); 3,73(m, 1H, CH); 4,04(m, 1H, CH); 6,15-6,16(d, 1H, ArH (aralquil), J= 3,64 Hz); 6,19(d, 2H, ArH (aralquil), J= 4,04 Hz); 6,48(s, 2H, ArH (indano)). 13C-RMN (MeOH-d3)d: 52,85; 114,42; 115,53; 117,72; 122,87; 125,86; 126,14; 146,23 y 146,49.
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(2,3-dihidroxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dihidroxi-2-aminoindano (14 g)
Sólido marrón, pf.: 176-180°C, y se obtuvo 0,048g (80%). 1H-RMN (DMSO-d6)d: 1,14(d, 3H, CH3, J= 6,4 Hz); 2,7-2,81(m, 2H, CH2); 3,10-3,26(m, 4H, 2CH2); 6,46(s, 2H, ArH (indano)); 7,99(d, 1H, ArH (aralquil), J= 6,42 Hz); 8,32(bb, 4H, -OH fenólicos); 8,49(st, 1H, ArH (aralquil), J= 7,64 Hz y J= 7,66 Hz); 8,89(d, 1H, ArH (aralquil), J= 6,23 Hz).
Síntesis del bromhidrato de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-etil]-4,7-dimetoxi-2-aminoindano (14 h)
Sólido marrón, pf.: 220°C,0,047g (79%). 1H-RMN (MeOH-d4)d: 1,29(d, 3H, CH3, J= 6,42 Hz); 2,58(dd, 1H, CHAr); 3,02(dd, 2H, CH2, J= 7,21 Hz y J= 12,59 Hz); 3,07(dd, 1H, CHAr); 3,30(dd, 2H, CH2, J= 2,16 Hz y J= 7,75 Hz); 3,40(m, 1H, CH); 4,27(m, 1H, CH); 6,51(s, 2H, ArH (indano)); 6,58 (d, 1H, ArH (aralquil), J= 8,15 Hz); 6,66(d, 1H, ArH (aralquil), J= 1,99 Hz); 6,70(dd, 1H, ArH (aralquil), J= 7,01 Hz y J= 1,99 Hz). 13C-RMN (MeOH-d4)d: 15,25; 33,11; 33,52; 38,64; 55,02; 56,74; 114,60; 115,47; 115,95; 120,43; 125,78; 127,15; 144,37; 145,53 y 146,28.
Síntesis del bromhidrato de 4,7-dihidroxi-2-aminoindano (11)
Se añadió el compuesto 10 (0,05 g; 0,22 mmol) en 2 mL de metanol, hasta asegurar la disolución en caliente y se adicionó HBr 48% (1,5 mL). Se sometió a reflujo durante 2 horas. Transcurridas las 2 horas se agregó una cantidad adicional de HBr 48% (0,5 mL), continuando el reflujo por 9 horas más. A la disolución resultante se adicionaron 2 mL de agua y una pizca de carbón activado manteniendo el reflujo durante 20 minutos, luego fue filtrada en caliente y lavada con agua. Posteriormente se eliminar el solvente a presión reducida, y se obtuvo un sólido marrón con punto de fusión de 152-154°C, que fue recristalizado en isopropanol-éter etílico). 1H-RMN (H2O-d2)d: 2,95-3,03(m, 2H, CH2); 3,30-3,39(m, 2H, CH2); 4,22(m, 1H, CH); 6,70(s, 2H, ArH (indano)). 13C-RMN (MeOH-d4)d: 35,59; 49,17; 114,81; 127,06 y 146,71. RMN-DEPT (H2O-d2)d: 35,61(CH2 Inv, C1 y C3-indano); 49,16(CH, C2-indano); 114,86 (CH, CH-Ar no cuaternarios-C5 y C6 indano).
]]> SECCIÓN FARMACOLÓGICAa. Evaluación de la acción diurética y natriurética de los compuestos administrados intracerebro- ventricularmente (ICV)
Se utilizaron grupos de 10 ratas Sprague-Dawley machos de 250 a 300 gramos de peso corporal, provenientes del bioterio de la Facultad de Farmacia de la UCV. A cada animal se le implantó una cánula en el ventrículo lateral izquierdo, bajo anestesia con pentobarbital (40 mg/kg, i.p.), según la técnica descrita por Sever y col. (31) Para ello se implantó una aguja hipodérmica 20-GA, de 4,0 a 4,2 mm de longitud y sellada con silicón adhesivo, 1 mm caudal a la sutura coronal y a 1,5 mm lateral a la sutura sagital del cráneo con la ayuda de un aparato estereotáxico (David Kopft Instrument); luego se fijó al hueso con cemento acrílico de secado rápido. Inmediatamente después, los animales fueron colocados en jaulas individuales, en un salón con temperatura y humedad controlada y con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad. Los animales tenían libre acceso al alimento y al agua ad libitum. Las inyecciones ICV se hicieron con una inyectadora Hamilton acondicionada con un tope que asegura sólo la penetración de la jeringa hasta la longitud de la cánula. Las soluciones de los compuestos 10, 13a, 13b, 13c, 13e, 13g, se prepararon momentos antes de la inyección en solución salina (NaCl 0,9%). Cada compuesto se evaluó a dos dosis: 50 µg/5µL o 5 µg/5µL. Los animales recibieron una carga oral de agua (20 mL/kg) mediante el uso de una sonda intragástrica y fueron colocados en jaulas metabólicas individuales para la recolección de orina a las 1, 3 y 6 horas. Durante los experimentos los animales no tuvieron acceso a alimento y agua. La canulación se confirmó postmortem mediante la administración ICV del colorante fastgreen (5 µL). Sólo se usaron los datos experimentales de aquellos animales en los que el colorante se distribuyó en los ventrículos laterales, tercero y cuarto. Los volúmenes de orina fueron medidos y la concentración de sodio y potasio se determinó mediante fotometría de llama (Corning Modelo 405. Corning limited- Halstead Essex England).
b. Evaluación del comportamiento conductual después de la administración ICV
Se utilizaron ratas machos de la cepa Sprague-Dawley de 250 a 300 gramos, mantenidas bajo períodos alternativos de luz y oscuridad, con libre acceso al agua y alimento estándar (Ratarina®, Protinal). Cinco (5) días antes del experimento se les implantó a las ratas una aguja hipodérmica 20-GA, de 4 mm de longitud, selladas con silicona (tope) en el ventrículo lateral-derecho, bajo anestesia con cilazina (Setton® al 2%) (1mg/Kg,i.p.) y relajación con ketamina, según las coordenadas: antero-posterior –0,40 mm del Bregma; 1,2 mm lateral y 3 mm ventral, las cuales se establecieron mediante el uso de un aparato estereotáxico y luego se fijó al hueso con cemento acrílico de secado rápido. La inyección ICV se realizó utilizando una inyectadora Hamilton de 10µL, provista de un tope para aplicación precisa de los compuestos (23, 25, 33). Los compuestos sintetizados se inyectaron por la vía ICV ya que ello permite: 1) atravesar la barrera hematoencefálica, la cual impide la entrada de ciertos tipos de compuestos, especialmente polares, al cerebro; 2) reducir las dosis y consecuentemente disminuir la cantidad de compuestos que necesitan ser sintetizados para las pruebas biológicas (33). Para las pruebas de estereotipia se utilizó apomorfina HCl (SANDOZ S.A., Basel, Suiza) disuelta en solución salina, inyectada intraperitonealmente (i.p.) a una dosis de 1mg/Kg de peso. Los compuestos 11, 13d-h y 14a-h se disolvieron en solución isotónica de NaCl y se inyectaron ICV una dosis de 50 µg/5µL. Se evaluó si los compuestos inducían en las ratas conducta estereotipada, es decir, una actividad motora repetitiva y sin propósito, introduciendo cada animal en una caja de observación de acrílico transparente con las siguientes dimensiones: 32×28×28 cm. Para cada una de las pruebas, se utilizaron grupos de 4 animales, siendo las conductas evaluadas las siguientes: lamidas, roídas, olfateos y acicalamientos. Antes de la medición de la conducta estereotipada, los animales se introdujeron en la caja de observación y se dejaron por un período de 15 minutos para que se habituaran a la misma. Los datos recolectados se registraron empleando una computadora dotada de un software para contar el número de movimientos estereotipados. Las observaciones se realizaron por 60 minutos, divididos en 10 intervalos de 6 minutos cada uno (23, 25). Los compuestos se evaluaron de acuerdo con los siguientes criterios: a) en caso de resultar agonista, el compuesto se comparó frente al haloperidol (0,2 mg/Kg, i.p.), un conocido antagonista de los receptores dopaminérgicos, para lo cual, se procedió a inyectar el haloperidol 15 minutos antes de la administración ICV del compuesto evaluado, y b) en caso de resultar antagonista el compuesto se comparó con apomorfina (1 mg/Kg, i.p), un conocido agonista de los receptores dopaminérgicos, para lo cual, se procedió a inyectar al animal ICV con el compuesto evaluado como antagonista y 15 minutos después se administró la apomorfina i.p. en una dosis de 1 mg/Kg de peso corporal. También se realizó en grupos de ratas separados, los pre-tratamientos con la ziprazidona (dosis de 1 mg/Kg de peso corporal) 15 min antes de los compuestos; y con la 6-OHDA (36, 37) (200 µg/5µL, ICV), 72 horas antes de los compuestos 10, 11 y 14h a una dosis de 50 µg/5µL, respectivamente.
Análisis estadístico
Los resultados fueron expresados como la media ± E.E.M. La significancia de los resultados fue analizada mediante el análisis de varianza de una vía (ANOVA) y la prueba de Newman-Keuls. Un valor de p<0,05 fue considerado significativo. El análisis de los resultados y la elaboración de los gráficos se realizaron empleando el programa GraphPadPrism versión 5.1.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En el presente estudio se demuestra que la administración ICV de los compuestos 13a, 13b, 13c, incrementaron significativamente el volumen urinario a las tres y seis horas, a la dosis de 50 µg/5µL. El compuesto 13e fue antidiurético a la hora y diurético solo a las 6 horas, mientras que el compuesto 13g mostró solo una acción antidiurética a la hora. En relación a las acciones natriuréticas de los compuestos, se observa que los compuestos 10 y 13e fueron capaces de incrementar la excreción de sodio urinaria a las 6 horas de recolección. Es bien conocido que la DA está involucrada en el control neuroendocrino y de la homeostasis de fluidos y electrolitos (34). La administración ICV de DA en las ratas hidratadas conscientes induce a un incremento significativo en el volumen urinario y en la excreción de sodio urinario a las tres horas del período de recolección, y el haloperidol-ICV inhibe la respuesta de diuresis y natriuresis, ejercida por la DA (35). En concordancia con estos hallazgos, se sugiere que la acción diurética y natriurética de los compuestos evaluados (Fig. 3), se asocia a mecanismos dopaminérgicos centrales, tal y como fuese reportado para otros compuestos sintetizados (36-39).
Al evaluar el comportamiento conductual inducida por la administración ICV de los compuestos 10, 11, 13e-h y 14a-h, a las dosis de 50 µg/5µL, se observó cambios significativos en las respuestas estereotipadas de lamidas, olfateos, acicalamientos y roídas. Es bien conocido que la estereotipia es el principal componente de varios desórdenes psiquiátricos, incluyendo el autismo infantil (40) y la esquizofrenia (41). Se ha establecido que la estereotipia (incluyendo los olfateos y roídas) es un comportamiento dependiente de la dopamina, y el sustrato neural del comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina en animales se debe a las proyecciones dopaminérgicas de la región de los núcleos caudado y putamen (42). La apomorfina es conocida por ser un agonista mixto de los receptores de dopamina D1-D2 (43, 44). La activación de los receptores de dopamina D1-D2 sobre el núcleo estriado es expresada como la respuesta de un comportamiento excesivo y repetitivo (estereotipia) (42-45). Es decir, que la activación de los receptores dopaminérgicos a nivel del sistema límbico expresa la conducta estereotipada lamidas y acicalamiento, mientras que los olfateos y roídas es respuesta de la activación de los receptores a nivel del sistema extrapiramidal. Nuestros presentes resultados apoyan la posibilidad que los compuestos ejercen acciones conductuales esteriotipadas a través de receptores dopaminérgicos, ya que como se observa en la Fig. 4, los compuestos 13e-h indujeron un comportamiento estereotipado el cuál fue bloqueado por haloperidol. Así, el compuesto 13d mostró un aumento en las lamidas y los acicalamientos. Los compuestos 13e, 13f, 13g y 13h por sí solos inducen el comportamiento estereotipado (lamidas, olfateos y acicalamientos).
Tal y como se observa en la Fig. 6, los compuestos 14e-14g presentan actividades como antagonistas, de tal manera el compuesto 14e bloqueó los olfateos y la roída, y aumentó los acicalamientos, pero no indujo ningún cambio en las lamidas cuando se administra conjuntamente con la apomorfina. Cuando se evaluó el compuesto 14f conjuntamente con la apomorfina, se produjo un aumento en los acicalamientos y no en las lamidas, este comportamiento guarda similitud a lo mostrado experimentalmente por los antagonistas atípicos clozapina y ziprasidona. Los compuestos 14f y 14g, bloquearon tanto los olfateos como las roídas. El compuesto 11 mostró una respuesta como agonista ya que aumentó los olfateos y los acicalamientos, pero no alteró las roídas y las lamidas. De acuerdo con estos resultados farmacológicos preliminares, los compuestos 14e y 14f se estarían comportando como antipsicóticos atípicos ya que, en ambos casos el aumento de los acicalamientos es una respuesta mediada por las neuronas del sistema límbico y nuevamente se aprecia un comportamiento similar a los mostrados por la clozapina y la ziprazidona, estando en concordancia con lo reportado en la literatura (44-46). Por otro lado la respuesta del compuesto 14g corresponde únicamente al bloqueo dopaminérgico y no se aprecia ninguna respuesta atípica que involucre la función límbica.
Sorprendentemente el compuesto 14h, mostró actividad agonística al aumentar significativamente las lamidas, olfateos y los acicalamientos; no así las roídas. El pretratamiento con haloperidol bloqueó estas conductas estereotipadas. La desnervación química con 6-OHDA bloqueó la respuesta de la conducta estereotipada lamida, acicalamiento, y olfateo, lo que sugiere la posibilidad que 14h actúe como un antagonista presináptico (Fig. 7).
El compuesto 10 aumentó las lamidas y las roídas, mientras que el compuesto 11 aumentó los acicalamientos las lamidas y los olfateos (Figs. 6 y 8). La desnervación presináptica mediante el pretratamiento con la 6-OHDA redujo más, pero no bloqueó las lamidas ni las roídas inducidas por el compuesto 10. Esto sugiere que los compuestos 10 y 11, actúan sobre las neuronas postsinápticas activando mecanismos dopaminérgicos del tipo agonístico.
Desde el punto de vista químico medicinal, la aproximación realizada en el diseño de estos compuestos ha sido acertada, ya que se había previsto que 10, 11, 13a-h y 14a mostraran respuestas como agonistas, mientras que, los compuestos fenólicos, 14b-g, tuvieran respuestas antagónicas. Cabe destacar que el compuesto 10, ya reportado, presentó una débil actividad como agonista (27-29). Estos resultados están en concordancia con los trabajos reportados por Angel y col. (22-26) quienes demuestran que la sola presencia de un grupo –OH sobre el anillo aromático del sistema aralquil, conduce a una respuesta antagónica, mientras que, la no incorporación de éste grupo funcional genera una respuesta agonística. En base a esto, se explica la actividad presentada por los compuestos 13a-g y 14a. Es importante reseñar que el compuesto 13g mostró una débil actividad en los estudios del comportamiento estereotipado conductual y ninguna respuesta significativa en los ensayos de diuresis y natriuresis. Al parecer la sustitución de los grupos metoxi en las posiciones 1,2 no favorece la respuesta agonística, en cambio las sustituciones 2,5 y 3,5 favorecen esta respuesta. Contrario a esta respuesta agonística se observa la misma relación con las formas fenólicas de estos compuestos donde se guarda una relación similar, pero en respuesta antagónica. El compuesto 14g bloqueó todas las conductas estereotipadas inducidas por apomorfina, mostrando una respuesta como antagonista dopaminérgicos típico, mientras que los compuestos 14e y 14f se comportaron como bloqueantes atípicos dopaminérgicos. Es decir que la sustitución de los grupos hidroxi en las posiciones 1,2 favorece la respuesta como un antagonista dopaminérgico típico, mientras que, las sustituciones 2,5 y 3,5 se comportan como atípicos. En cuanto a los compuestos mono sustituidos con el grupo metoxi 13a-c y sin sustituyente 14a, se comportaron con respuestas agonísticas y la sustitución no afecta la respuesta. Caso similar se observó pero en respuesta farmacológica contraria con los compuestos 14b-d, los cuales mostraron respuestas antagónicas atípicas sobre el sistema dopaminérgicos central. Sorprendentemente el compuesto 14h, mostró actividad agonística al aumentar significativamente las lamidas y los acicalamientos. El pretratamiento con haloperidol bloqueó estas conductas estereotipadas. Así mismo, con el propósito de conocer si esta actividad es producto de la activación de las neuronas postsinápticas (acción directa del compuesto sobre sus receptores) o es debido a la liberación de la dopamina endógena desde los terminales presinápticos (acción indirecta del compuesto), se procedió a evaluarlo en ratas pretratadas con 6-OHDA y se observó la disminución significativa de la conducta estereotipadas lamidas, acicalamientos, roídas y olfateos; lo que nos confirma su acción a nivel presináptico, como un antagonista.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue subvencionado por los proyectos: CONDES-LUZ N° VAC-CONDES-CC-0124-13 y CONDES-LUZ N° VAC-CONDES-CC-0613-13.
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