Rossana C Jaspe1, Joseph Ortega1, José L Zambrano2 y Flor H Pujol1
1 Laboratorio de Virología Molecular y 2 Laboratorio de Biología de Virus, Centro de Microbiología y Biología Celular, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, Caracas, Venezuela.
Autor de correspondencia: Flor H Pujol. Laboratorio de Virología Molecular, Centro de Microbiología y Biología Celular, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, Apdo 20632, Caracas 1020-A, Venezuela. Telf/Fax: +58-212-5041623. Correo electrónico: fhpujol@gmail.com
Resumen. Un 3% de la población mundial está infectado por el virus de la hepatitis C (VHC). Un 70-80% de los individuos infectados desarrollan una infección crónica. No se dispone de una vacuna contra la hepatitis C y aproximadamente 50% de los pacientes infectados no responden a la terapia estándar basada en la combinación de interferón-alfa (IFN-α) y ribavirina. Recientemente se han hecho disponibles drogas antivirales de acción directa contra el VHC, que representan una mejora significativa en el éxito terapéutico. En el 2014, la agencia reguladora de drogas y alimentos de Estados Unidos (de sus siglas en inglés FDA), aprobó el uso de ledipasvir más sofosbuvir para el tratamiento crónico de la infección, siendo el primer régimen aprobado que no requiere la administración de IFN-α ó ribavirina. Estos avances hacen esperar la erradicación de esta enfermedad, si no fuera por los altos costos asociados al tratamiento. Una alternativa emergente es la terapia enfocada a la inhibición de blancos celulares que intervienen en la infección por el VHC. Esta terapia podría aumentar tanto el número de opciones para la terapia como la barrera genética para la selección de variantes virales resistentes. El tratamiento de la hepatitis C podría llevar al uso de la terapia enfocada en blancos celulares en combinación con la terapia tradicional, esperando un posible efecto sinérgico.
Palabras clave: hepatitis C; terapia; antivirales de acción directa; blancos celulares.
Present and future of therapy against hepatitis C.
Abstract. Around 3% of the human population is infected with hepatitis C virus (HCV) and 70-80% of these individuals develop a chronic infection. There is no vaccine available against HCV and up to 50% of the infected patients do not respond to standard therapy, based on the combination of interferon-alpha (IFN-α) and ribavirin. Recently, direct acting antiviral drugs against HCV have been made available for treatment, leading to a significant improvement in therapeutic success. In 2014, the U.S. Food and Drug Administration approved ledipasvir plus sofosbuvir to treat the chronic infection, the first IFN- and ribavirin-free approved treatment. With such treatment, the eradication of the disease would be feasible, although drug costs are high. Host target therapy represents an emerging alternative, based on the understanding of host factors involved in the HCV infection. This therapy might show at least two theoretical benefits, increasing the number of options for therapy and raising the genetic barrier for selection of resistant variants. New treatment regimens may consist of classical therapy combined with host target-based therapy, hopefully in a synergistic manner.
Key words: hepatitis C; therapy; direct acting antivirals; cellular targets.
Recibido: 24-04-2015 Aceptado: 17-07-2015
]]> INTRODUCCIÓNLa hepatitis C afecta alrededor de 170 millones de personas en el mundo. Un 80% de las personas infectadas por el virus de hepatitis C (VHC) se convierten en portadores crónicos de la infección, con secuelas graves como cirrosis y carcinoma hepatocelular (1). No se dispone de vacuna contra este virus y el tratamiento actual es sólo parcialmente efectivo. Recientemente se han incorporado drogas antivirales de acción directa con el VHC, lo cual ha sido un avance significativo en el éxito terapéutico. Varios blancos de acción antiviral están siendo actualmente explorados y éstos podrían conllevar a la erradicación de esta enfermedad, si no fuera por el alto costo asociado a estos tratamientos emergentes (2). Esta revisión pretende describir el estado del arte del tratamiento contra la hepatitis C y explorar los nuevos potenciales tratamientos antivirales, incluyendo la terapia enfocada a blancos celulares.
Epidemiología de la hepatitis C
Aproximadamente 170 millones de personas (3% de la población mundial) se encuentran infectadas con el VHC. Cada año más de 350.000 personas mueren por enfermedades del hígado relacionadas a la infección por VHC, inclusive el carcinoma hepatocelular (3). En países de África y Asia se ha reportado una alta prevalencia de anticuerpos anti-VHC, mientras que en Norte América, Europa occidental y Australia la prevalencia es baja (4). En Latinoamérica cerca de 7 millones de personas están infectadas con este virus y la prevalencia promedio de anticuerpos anti-VHC es aproximadamente del 1% (5).
Las poblaciones en riesgo de adquirir la infección por el VHC son los usuarios de drogas por vía endovenosa, las personas expuestas a transfusiones sanguíneas, los pacientes en hemodiálisis y las poblaciones bajo condiciones especiales como los inmunosuprimidos, entre otros (6). La principal medida de prevención ha sido enfocada en evitar el contagio de las poblaciones de alto riesgo, dado que hasta la fecha no existe vacuna contra el VHC (4).
Ciclo de replicación del VHC
La replicación del VHC ocurre principalmente en el citoplasma de los hepatocitos (Fig. 1). Los viriones se unen a las células hospedadoras a través de una interacción específica entre las glicoproteínas de la envoltura del VHC y glicosaminoglicanos presentes en la membrana celular, al permitir concentrar el virus en una primera etapa de adhesión (7). La interacción del VHC con los receptores celulares es un proceso complejo y se han propuesto diversos receptores que intervienen en el mismo. Uno de ellos es el receptor de lipoproteínas de baja densidad que se ha descrito como un correceptor en la entrada del virus (8). Posteriormente, el VHC interacciona con el receptor “scanvenger” B1 (SR-B1), la tetraspanina CD81 y las proteínas de las uniones estrechas: claudina-1 y ocludina (9). El receptor del factor de crecimiento epidermal y el receptor “ephrin” A2, regulan la asociación co-receptora CD81- claudina-1 y la fusión a la membrana dependiente de la glicoproteína del virus (10). Luego del proceso de unión-adhesión, los viriones son internalizados vía endocitosis dependiente de clatrina, donde ocurren cambios conformacionales en la membrana viral que permiten la liberación del genoma al citoplasma (11).
El ARN viral liberado se traduce directamente, dando lugar a una poliproteína que es procesada por proteasas celulares y virales, para generar 10 proteínas virales maduras. Las proteínas virales junto a factores celulares forman un complejo de replicación, asociado a una red de membranas intracelulares, localizado cerca del retículo endoplasmático (RE). Dentro de este complejo, el ARN de polaridad positiva es copiado a un ARN complementario de polaridad negativa, que sirve de molde para la síntesis de la progenie de ARN genómico. Este ARN genómico es utilizado para la traducción de poliproteínas, para la síntesis de nuevos intermediarios de replicación o para ser encapsidado dentro de las nucleocápsides formadas en el citoplasma. Posteriormente adquiere las glicoproteínas de la envoltura a través del proceso de migración por el RE, siendo liberadas a través de la vía de secreción celular (11).
Terapia antiviral estándar y antivirales de acción directa
]]> La agencia reguladora de drogas y alimentos de Estados Unidos (de sus siglas en ingles FDA), ha aprobado aproximadamente 50 compuestos y sus combinaciones para su uso en la terapia antiviral. Sin embargo, en años recientes la demanda por nuevas estrategias antivirales ha aumentado, impulsado por el incremento en la prevalencia de enfermedades crónicas y a la aparición de nuevas patologías asociadas a agentes virales, en especial el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).En el caso de la hepatitis C, el tratamiento ha ido evolucionando desde la monoterapía con IFN a la biterapia utilizada en los últimos años, de IFN alfa pegilado (IFN-PEG) y ribavirina (RBV) (Fig. 2, Tabla I), obteniendo el control de la infección (basados en la no detección del ARN viral en el suero) en el 50% de los pacientes (18). En la actualidad el tratamiento varía dependiendo del genotipo (G) viral que infecte al paciente. Para los pacientes infectados con los G2, G3 y G4 consiste en la combinación de IFN-PEG más RBV, mientras que desde el 2011 a los pacientes infectados con el G1 se les incluye los inhibidores de la proteasa viral NS3/4A, telaprevir y boceprevir (Fig. 2, Tabla I). Con esta triple terapia (IFN-PEG y RBV, más telaprevir ó boceprevir) se ha obtenido una mayor respuesta antiviral y una disminución en la duración de la terapia en comparación con la administración de la terapia estándar, con tasas de respuesta virológica sostenida (RVS), de 67-75% (en pacientes sin tratamiento previo) y de 59-64% (en pacientes tratados previamente) (19). Aunque el telaprevir ha mostrado actividad clínicamente significativa contra el G2 (20) y G4 (21), y el boceprevir parece tener cierta eficacia contra el G3, hasta la fecha su uso está prescrito solamente para pacientes infectados con el G1.
Desde la aprobación de los inhibidores de proteasa de primera generación en el 2011, se ha impulsado la investigación para el desarrollo de nuevos fármacos de acción antiviral directa, enfocados en lograr una terapia libre de IFN. Actualmente se encuentran en estudios de fase clínica aproximadamente 25 fármacos, inhibidores de la NS5A, de la NS5B (inhibidores nucleósidos y no nucleósidos) y de la NS3/4A. En la Fig. 2 se muestran los fármacos de acción directa aprobados por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos, FDA, por sus siglas en inglés) hasta la fecha y algunos de los que se encuentran actualmente en fase clínica.
Para noviembre del 2013, la FDA aceptó el uso de simeprevir en combinación con IFN-PEG y RBV (16). Este es el tercer inhibidor de proteasa aprobado hasta la fecha y es administrado únicamente en pacientes infectados con el G1 sin tratamiento previo o que hayan fallado a la terapia con IFN. Ha remplazado al telaprevir y boceprevir por ser una terapia más corta y presentar menos efectos secundarios.
Ese mismo año la FDA aprobó el sofosbuvir, un análogo nucleótido de la polimerasa NS5B, un fármaco potente con una excelente tolerabilidad por vía oral, actividad pan-genotípica y una alta barrera a la resistencia, el cual es administrado en regímenes combinados (17). Su eficacia ha sido comprobada en pacientes infectados con todos los genotipos del VHC, inclusive los que presentan carcinoma hepatocelular. Se utiliza en pacientes infectados con G1 y G4 en combinación con IFN-PEG más RBV y en aquellos infectados con el G2 ó G3 es el primer tratamiento libre de IFN (Tabla I). Recientemente se ha aprobado su uso con inhibidores de proteasa (Noviembre 2014, simeprevir) ó con inhibidores de la NS5A (daclatasvir ó ledipasvir en Octubre 2014) (17). Al administrar sofosbuvir con daclastavir, un inhibidor específico de la proteína NS5A, con y sin RBV en 211 pacientes, de los cuales 167 estaban infectados con el G1, se obtuvo un 98% de RVS, y 92% y 89% para los pacientes infectados con el G2 y G3 respectivamente (22). Por otro lado, en fase III sofosbuvir en conjunto con ledipasvir (inhibidor de la NS5A) generaron una tasa de cura del 98% en pacientes infectados con el VHC que no había recibido tratamiento alguno. En el estudio “ION- 1”, se demostró que la combinación de ambos (sofosbuvir/ledipasvir) con o sin RBV, genera una tasa de RVS de 98% en pacientes infectados con VHC G1, en tan sólo 12 semanas, con una toma única oral, sin uso de IFN-α (23). Estos resultados clínicos fueron los que impulsaron su aprobación en octubre 2014, siendo el primer régimen terapéutico para el tratamiento crónico de la infección que no requiere la administración de IFN-α ó RBV (Tabla I).
A principios del año 2014, fueron publicados los resultados del estudio “SHAPPIRE-I”, donde se evaluó la combinación de 4 drogas: un inhibidor de proteasa NS3/4A del VHC (ABT-450 ó paritaprevir), con el de la proteasa de VIH (ABT-450/r ó ritonavir), con un inhibidor de la NS5A (ABT-267 ó ombitasvir) y un inhibidor no nucleósido de la polimerasa (ABT- 333 ó dasabuvir), con RBV, obteniéndose una tasa de RVS de 96%, en un grupo de 631 pacientes infectados con el G1 (24). Este tratamiento no es efectivo contra el G3 del VHC. A finales del 2014, la FDA aprobó esta combinación, denominada comercialmente ViekiraPak, con ó sin RBV, para pacientes infectados con G1 y la duración va de 12 a 24 semanas, dependiendo de la presencia o no de cirrosis (Fig. 2).
En contraste con enfermedades crónicas como la causada por el VIH y el virus de la hepatitis B, la causada por el VHC puede ser erradicada de los pacientes con infección crónica mediante el tratamiento con antivirales. Sin embargo, la terapia estándar tiene la desventaja de generar resultados variables en respuesta al tratamiento por factores relacionados al hospedador como la edad, el grado de fibrosis hepática, el índice de masa corporal, la esteatosis, la resistencia a la insulina, polimorfismos puntuales en el cromosoma 19 (IL-28B) y factores relacionados al virus como la carga viral y el genotipo (25), que junto a los efectos secundarios asociados pueden conducir al abandono de la misma. Por su parte, los nuevos regímenes terapéuticos son más seguros, tienen una alta eficacia y una baja tasa de aparición de efectos adversos (26), que podrían permitir la erradicación de esta enfermedad, si no fuera por los altos costos asociados al tratamiento y la eventual presencia de resistencia a los fármacos empleados.
Variabilidad genética y fallas en el tratamiento de la hepatitis C
]]> El VHC posee una ARN polimerasa dependiente de ARN que carece de un mecanismo de corrección, que junto a la alta capacidad replicativa de este virus se traduce en una gran variabilidad genética. Dicha diversidad viral ha conllevado a lo largo de la historia evolutiva, a la diversificación del virus en genotipos y subtipos y durante la historia natural de la infección en un individuo a la generación de cuasiespecies, es decir variantes virales estrechamente relacionadas pero que pueden tener características fenotípicas distintas.Hasta la fecha se han confirmado siete genotipos y 67 subgenotipos del VHC (27), cada uno con una distribución geográfica distinta. Los G1, G2 y G3 tienen distribución mundial y su prevalencia varía entre las regiones del mundo. El G1 predomina en Europa, las Américas y Japón, el G2 en los países del Mediterráneo y el Lejano Oriente, y el G3 es común en el subcontinente Indio y recientemente ha incrementado en Europa (28). Se ha encontrado que los genotipos del VHC poseen relevancia clínica y son un parámetro predictivo de la RVS al tratamiento. Los G1 y G4 responden en menor grado a la terapia basada en IFN al compararlos con los G2 y G3 mientras que los pacientes infectados con el G3 tienen más probabilidades de desarrollar esteatosis hepática y eventualmente carcinoma hepatocelular (29).
Se han descrito mutaciones en algunas de las regiones del genoma del VHC, como en la región de la cápside, NS3, NS5A y NS5B (Fig. 3), que han producido una disminución en la susceptibilidad o resistencia a los tratamientos actuales. En este sentido, es interesante tomar en cuenta nuevos blancos de acción, específicamente los de tipo celular, que podrían ser incorporados en los regímenes de tratamiento, bajo la premisa de aumentar la barrera genética de resistencia viral.
Terapia antiviral enfocada a blancos celulares
Los virus dependen de la célula blanco para replicarse de manera efectiva y comparten diversas vías metabólicas con su hospedador. Se han identificado diversos factores del hospedador que ejercen una función importante en el ciclo de replicación del VHC, como son: receptores celulares para la entrada del virus, vías de señalización moduladas para favorecer la replicación viral, procesamiento y maduración proteica para el ensamblaje y la secreción viral, entre otros. Plantear la inhibición de blancos celulares en la terapia antiviral es hacer una especulación rápida que cuestiona el paradigma tradicional de la misma, que ha sido enfocado en la premisa de la toxicidad selectiva “los fármacos deben estar dirigidos al blanco viral”. Aunque el enfoque de inhibir blancos celulares puede representar un avance interesante, no todos los blancos celulares relacionados con el proceso de replicación viral serían candidatos para su inhibición, ya que podría interferir con funciones vitales del hospedador o son blancos para los cuales no se ha descrito un fármaco inhibitorio. A continuación se describen algunos blancos celulares que han sido considerados como potenciales dianas para la inhibición de la replicación del VHC y sus respectivos compuestos inhibidores (Fig. 4) (34-39).
Inhibidores de la entrada y etapas tempranas
Como fue discutido anteriormente, la entrada del VHC a los hepatocitos es un proceso de múltiples etapas donde las glicoproteínas virales interactúan con diversos receptores. Existen evidencias de que el VHC induce la activación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) mediado por la unión con CD81, siendo un paso clave para la entrada viral. El bloqueo por fármacos como el erlotinib, utilizado actualmente en la terapéutica del cáncer, es capaz de inhibir la activación del EGFR y genera un efecto inhibitorio sobre la entrada del VHC en modelos in vitro (10).
En el año 2012 Zhu y col. (40), describieron la actividad antiviral de pequeñas moléculas antagonistas del receptor SR-BI, capaces de inhibir in vitro la replicación del VHC. El mecanismo de acción planteado involucra el bloqueo de la entrada del virus a la célula blanco, encontrándose actualmente el compuesto ITX-5061 en estudios de fase clínica I. Se ha encontrado que péptidos humanos derivados de la apolipoproteína E (apoE) también son capaces de bloquear la entrada del VHC en modelos in vitro en concentraciones submicromolares (41).
]]> Se ha evaluado bloquear las etapas tardías de la entrada del virus, principalmente las relacionadas con endosomas-lisosomas. Compuestos como la sibilina generan una inhibición de la entrada viral a través del bloqueo de la vía endocítica asociada a clatrina (42). Chamoun-Emanuelli y col. en el año 2013 (43) identificaron compuestos derivados de fenotiazina que inhiben la entrada del VHC, a través de una disrupción de los dominios ricos en colesterol presentes en la membrana de la célula blanco. Asimismo, compuestos como la cloroquina y el cloruro de amonio generan una inhibición en el cambio conformacional y procesamiento enzimático de las proteínas virales dentro de los lisosomas (44).El uso de inhibidores de la entrada del VHC dirigidos contra los receptores de la célula hospedera representa una opción terapéutica prometedora. El bloqueo farmacológico de varios receptores podría generar un efecto sinérgico en la inhibición y un menor desarrollo de resistencia. El desafío farmacológico consiste en que ese bloqueo simultáneo genere el menor efecto negativo sobre la homeostasis celular.
Inhibidores de la replicación
La inhibición de la síntesis del ARN viral es otro blanco, que de hecho probablemente ya es abordado con el uso RBV, la cual genera una disminución de la concentración intracelular de guanosina trifosfato (GTP), como se ha descrito anteriormente (Tabla I). Se encuentra actualmente en evaluación el compuesto denominado A3, de bajo peso molecular, que ha demostrado inhibir la deshidrogenasa dihidroorotato (DHODH), enzima clave en la síntesis de uridín monofosfato, observándose in vitro, un efecto sobre el VHC (45).
Los avances en la farmacología genética han impulsado el desarrollo de compuestos que protegen a los oligonucleótidos de la acción de nucleasas y facilitan su transporte a las células blanco. Los microARN (miARN) están constituidos por ARN de cadena simple con una extensión de entre 19 a 25 nucleótidos y tienen la capacidad de regular la expresión de genes. El bloqueo de miARN asociados a la expresión génica viral a través de oligonucleótidos antisentido ha generado resultados promisorios. El miravirsen, prototipo de fármaco dirigido contra miARN, actualmente se encuentra en estudios de fase clínica 2. Este fármaco fue diseñado para el tratamiento de la infección por el VHC y su mecanismo de acción se basa en el bloqueo del miARN miR122, el cual está presente en las células hepáticas y es un factor clave para que se lleve a cabo la replicación del VHC (46).
Inhibidores de las modificaciones post-traduccionales de proteínas virales
Las ciclofilinas son enzimas celulares, específicamente peptidil-prolil isomerasas, que catalizan la isomerización de los enlaces peptídicos de los residuos de prolina de la configuración trans a las cis, facilitando el plegado de la proteína (47). La acción peptidil-propil isomerasa es esencial para que se desarrolle completamente la replicación del VHC, lo cual está asociado a la interacción con la proteína NS5B y su incorporación al complejo de replicación viral (48). Este blanco celular ha sido ampliamente estudiado como posible estrategia terapéutica en el tratamiento de la infección por el VHC debido a los resultados promisorios obtenidos. La ciclosporina A y sus análogos inhiben la actividad de las ciclofilinas y han sido evaluados como inhibidores de la replicación del VHC, describiéndose que compuestos inhibidores de la ciclofilinas generan una alteración en el tráfico celular de lípidos y en la secreción del virus (49). Qing y col. en el año 2009 (50) evaluaron en modelos in vitro, el efecto inhibitorio producido por la ciclosporina en virus del género flavivirus, observando que el efecto antiviral estaba asociado al bloqueo de la replicación ya que interfiere con la interacción de la proteína NS5 de los flavivirus con la ciclofilina A. Actualmente se encuentran en estudios de fase clínica por lo menos tres inhibidores de ciclofilina (alisporivir, NIM811 y SCY-635), los cuales han demostrado seguridad y eficacia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C (51). Alisporivir se encuentra en estudios de fase III, observándose una disminución marcada de la viremia en los pacientes tras su administración (52). Además de ello, se ha evaluado in vitro el desarrollo de resistencia, observándose que es necesaria la aparición de múltiples mutaciones en el dominio II de NS5A en lugar de una sola mutación para hacer el VHC significativamente resistente a los inhibidores de ciclofilinas (53). Recientemente, se demostró que una mutación única en NS5A (D2292E ó D2303H) confiere resistencia a ciclosporina A y está mutación en combinación con otras tres confiere resistencia a NIM811. Sin embargo, es necesaria una mutación adicional en NS3 para restablecer la capacidad replicativa del virus (54).
Modificaciones postraduccionales
La glicosilación de proteínas está relacionada directamente con su migración dentro de los distintos organelos celulares y su maduración. El bloqueo de la maduración de las proteínas virales, asociado a los procesos de modificación post-traduccional, en específico la glicosilación, ha sido considerado como blanco para la inhibición viral (55). Las proteínas E1 y E2 de la envoltura del VHC, son altamente modificadas por N-glicosilación; dicha modificación es crucial para la maduración de la progenie y la posterior entrada viral. Diverso grupos de investigación han estudiado en modelos in vitro del VHC el efecto de derivados de iminoazúcares como la 1-deoxinojirimicina, inhibidores de las glicosidasas tipo I y II presentes en el RE, observando que poseen actividad inhibitoria sobre la glicosilación de las proteínas virales, lo cual ejerce un efecto negativo sobre la replicación viral (56, 57).
La producción de mevalonato por la coenzima A 3-hidroximetilglutaril reductasa (de sus siglas en ingles HMG-CoA reductasa) es el paso limitante en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas son potentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa y son beneficiosas en la prevención de la enfermedad cardiocoronaria. Las estatinas también inhiben la prenilación de las proteínas. Diversos autores han descrito que el VHC requiere elementos de las vías de biosíntesis del colesterol y de los ácidos grasos para desarrollar una replicación eficiente (58,59). Por esta razón, la inhibición de dichas vías a distintos niveles ha sido evaluada como blanco potencial antiviral contra el VHC. En modelos in vitro e in vivo del VHC se ha observado que las estatinas tienen un efecto negativo sobre la prenilación de proteínas virales, produciendo un efecto inhibitorio sobre el ciclo viral (60,61). En modelos in vitro del VHC se ha observado que la combinación de estatinas y la terapia estándar genera un efecto sinérgico en la actividad antiviral de dichos compuestos (62). Atsukawa y col. (63) en el año 2013 publicaron el efecto de la administración de la terapia estándar con 20 mg de fluvastatina a pacientes infectados con VHC genotipo 1b, observando que la adición de fluvastatina aumenta la respuesta virológica sostenida. Esta premisa fue confirmada por Zhu y col. en el año 2013 (64), al concluir que la adición de estatinas a la terapia estándar mejora la RVS sin generar un aumento significativo en la aparición de efectos adversos. Por lo que dichos autores sugieren que pueden ser considerados como un adyuvante de la terapia con IFN-α y RBV.
]]> CONCLUSIONES Y PERSPECTIVASLa hepatitis C es una enfermedad de gran importancia en salud pública. El hecho de que no exista una vacuna contra esta enfermedad y que un alto número de los pacientes infectados no responden a la terapia estándar, ha fomentado la búsqueda de nuevos compuestos antivirales que puedan ser utilizados en la terapéutica del VHC. La introducción de los antivirales de acción directa ha contribuido significativamente en la mejora clínica de los pacientes infectados por el VHC. El éxito y el corto tiempo de tratamiento de las terapias combinadas recientes, parece sugerir que la aparición de resistencia no será un problema de gran impacto para la mayoría de los pacientes que mantengan adherencia al tratamiento (65). La baja toxicidad de estas nuevas terapias las hace igualmente prometedoras. Sin embargo, ciertos grupos podrían no beneficiarse de estos adelantos, como pacientes con insuficiencias renales o hepáticas o con resistencia previa a los antivirales (66). El costo actual de estas terapias es muy elevado, aunque es de esperar que estos costos disminuyan, en particular para los países en desarrollo, tal como ha estado ocurriendo con las drogas antirretrovirales (67). Por todas las razones anteriores, los blancos celulares podrían jugar un papel significativo como complemento de la terapia antiviral emergente, ya que aumentan el número de opciones para la terapia de combinación de fármacos y la barrera genética de la resistencia puede ser mayor que para las terapias dirigidas contra el virus. Existen al menos diez blancos celulares donde se ha evidenciado actividad antiviral a través de su inhibición farmacológica, siendo la inhibición de ciclofilinas uno de los blancos más prometedores, encontrándose actualmente el fármaco alisporivir bajo estudios de fase clínica III. Sin embargo, el desarrollo de terapias antivirales enfocadas en blancos celulares, debe estar sometido a un proceso de investigación exhaustivo en el que se evalúen los diferentes efectos tóxicos que le pudiesen producir al hospedador. Otro punto que no debe ser descartado, dado el enorme potencial de variación de los virus, es la aparición de variantes virales resistentes que usen mecanismos metabólicos alternativos en su replicación y así evadan la terapia basada en el blanco celular afectado.
AGRADECIMIENTO
A la Dra. Tamara Zoltan por el diseño de las estructuras químicas.
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