Assessment of serum prolactin levels in patients with systemic lupus erythematosus.

Ana Eglys Gómez-Hernández¹, Ernesto José García-Mac Gregor ² y David Alfonso García-Montiel ³.

¹ Hospital Universitario de Maracaibo, Maracaibo, Venezuela. anaeglysgomez@gmail.com

² Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo, Venezuela.

³ Hospital Dr. Adolfo Pons, Maracaibo, Venezuela.

Resumen.

El propósito del presente estudio fue determinar la relación entre los valores de prolactina sérica y las características clínicas de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) asistentes a la consulta de Reumatología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, en Maracaibo, Venezuela. Se realizó un estudio descriptivo, correlacional y transversal en pacientes femeninas, mayores de 18 años, con diagnóstico de LES, quienes asistieron al Hospital Universitario de Maracaibo, durante los meses de noviembre 2012 a junio del 2013; se les realizó una historia clínica integral, basada en anamnesis y examen físico, con énfasis en la búsqueda de manifestaciones clínicas de actividad lúpica y se tomaron muestras sanguíneas para la determinación de las concentraciones séricas de prolactina, en el momento de la evaluación de la paciente. Se utilizaron como rangos normales, valores entre 2,1 y 25 ng/mL. La población consistió en un total de 50 pacientes y se clasificó en dos grupos: el primer grupo conformado por 28 mujeres con crisis lúpica y el segundo por 22 sin crisis al momento del estudio. La concentración promedio de prolactina sérica fue de 39,0 ± 59,5 ng/dL para el primer grupo y de 14,2 ± 7,2 ng/dL para el segundo grupo, con diferencias estadísticamente significativas (p=0,044). Las pacientes con crisis lúpica presentaron valores de prolactina más elevados que las pacientes en remisión, no obstante que solo la séptima parte de ellas tenían cifras de prolactina fuera del rango normal. Todas las pacientes asintomáticas presentaron niveles normales de prolactina, por el contrario, todas las pacientes con hiperprolactinemia estaban en crisis lúpica.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico; hiperprolactinemia; lupus en recaída

To determine the relationship between hyperprolactinemia levels and clinical features of patients with systemic lupus erythematosus (SLE), a descriptive, correlational and cross-sectional study, was performed in female patients over 18 years old, who attended the Rheumatology Clinic at the Hospital Universitario, in Maracaibo, Venezuela, from November 2012 to June 2013. They underwent a comprehensive medical history evaluation, based on interviews and physical examination, with emphasis on the search for clinical manifestations of lupus activity. Blood samples were taken in order to determine prolactin levels at the moment of the patient evaluation. Values from 2.1 to 47.6 ng/mL were considered as normal. The population was classified into two groups: a group formed by 28 women with lupus crisis and another group formed by 22 patients without crisis. The average prolactin serum level was 39.0 ± 59.5 ng/dL for the first group and 14.2 ± 7.2 ng/dL for the second group, indicating statistical significance (p = 0.044). Patients with lupus crisis had prolactin values higher than those of asymptomatic patients, although only oneseventh of them had absolute hyperprolactinemia. All asymptomatic patients had normal levels of prolactin. All patients with hyperprolactinemia were in lupus crisis.

Key words: systemic lupus erythematosus; hyperprolactinemia; lupus flares.

Recibido: 21-06-2015 . Aceptado: 07-04-2016

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica (1), en la cual los efectos adversos a largo plazo, están relacionados con diversos factores ambientales, hormonales y genéticos, lo que explica la hete rogeneidad de sus manifestaciones clínicas (2).

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica, de cadena simple de 199 aminoácidos y 23 kDa, con tres enlaces disulfuros intramole culares entre 6 residuos de cisteína (3-7); es sintetizada y secretada por las células lactotropas de la adenohipófisis, aunque en la actualidad se ha demostrado su expresión extrahipofisaria (3 5). Tiene como función regular el crecimiento y la diferenciación de la glándula mamaria y el ovario (8).

La PRL es producida por linfocitos y algunas otras células inmunes, actúa como una citocina y sus efectos en el sistema inmunológico pue den depender de su concentración, lo que resulta en la inmunoestimulación en niveles bajos y la inhibición en los niveles altos (6,7), este hecho en el caso del LES, estaría asociado a un mayor número de exacerbaciones, pudiéndose tomar el valor de PRL como marcador de actividad clí nica y severidad de la enfermedad, lo que nos permitiría contar con una alternativa rápida y de fácil acceso para la detección temprana de la crisis lúpica (5,9,10).

Los niveles de PRL en suero se han conseguido elevados en pacientes con LES aproximadamente en un 15 y 31% de los casos y en el 66% de los casos la causa es desconocida (11). Los valores normales de PRL para el hombre son: 2 a 18 ng/mL y para las mujeres: 2 a 25 ng/mL (8). La hiperprolactinemia (HPRL), (≥25 ng/mL) es el trastorno más común del eje hipotálamo-hipofisario, responsable de 20 a 25% de los casos de amenorrea secundaria (8). La hipoprolactinemia, a su vez, se define como la disminución de los niveles séricos de PRL por debajo de 2 ng/mL tanto en hombres como en mujeres (2).

El objetivo del presente estudio fue deter minar la relación entre los valores de prolactina sérica y las características clínicas de pacientes con LES asistentes a la consulta de Reumatología del Servicio Autónomo Hospital Universita rio de Maracaibo.

Se realizó una investigación de tipo descriptivo, correlacional y transversal. En el grupo estudiado se incluyeron pacientes femeninas, mayores de 18 años, con diagnóstico de LES, según los criterios de 1997 de la American College of Rheumatology (12) para la clasificación de LES y quienes recibían tratamiento con esteroides u otro fármaco inmunosupresor (anti maláricos, metotrexato) a dosis individualizadas y que asistieron a la consulta de Reumatología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, durante los meses de noviembre 2012 a junio del 2013. De esta población se es cogieron de forma no aleatoria e intencionada, 50 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión y que representan la muestra a considerar en este estudio.

Se excluyeron las pacientes con causas conocidas de HPRL secundaria, como el embara zo, la lactancia, el prolactinoma y en tratamiento con medicamentos que inducen la secreción de PRL (estrógenos, antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, fenotiazinas, butirofenonas, reserpina, metildopa y bloqueadores H2). A cada paciente seleccionada se le explicó el estudio y se le solicitó autorización para su inclusión en el mismo. Posteriormente se le realizó una historia clínica integral, basada en anamnesis y examen físico, con énfasis en la búsqueda de manifestaciones clínicas de actividad lúpica, la cual fue determinada con la aplicación en cada una de las pacientes del SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 1992) (13), el cual es un índice climétrico que permite diagnosticar y clasificar las crisis lúpicas, según la presencia de signos y síntomas específicos. Con esta escala se de terminaron los hallazgos clínicos positivos por sistema, incluyendo todos los signos y síntomas que aparecieron hasta diez días antes de la evaluación médica y se obtuvo un puntaje. Posteriormente se sumaron los puntos y se clasificó a la paciente según su puntuación, un SLEDAI ≥ 4 definió la crisis lúpica.

Se extrajo una muestra sanguínea única para la determinación de los valores séricos de PRL tomando en cuenta las siguientes consideraciones: ayuno de 12 horas, abstinencia de ejercicio físico de 24 a 48 horas, descanso adecua do, reposo mínimo de 30 minutos, evitar estrés excesivo por la venopunción (8). La muestra se dividió en dos partes, se colocó una en un tubo con EDTA para realizar hematología completa y otra se centrifugó, para medir prolactina, complemento, ANA y anti DNA. Una vez centrifugada la sangre, el suero obtenido fue almacenado a -20ºC, para la posterior determinación de la PRL. Considerando la variación diurna de los niveles de PRL, todas las muestras fueron tomadas entre las 8:00 y las 11:00 am. Se utilizó un equipo analizador automático de química sanguínea con sistema de quimioluminiscencia y un estuche comercial de ACS: 180 de Ciba Corning; como rangos normales, se utilizaron valores entre: 2,1y 25 ng/mL. Se recolectó además, muestra de orina, en búsqueda de signos de actividad de LES y para aplicar los criterios SLEDAI. El tratamiento de cada paciente (esteroides y/o inmunosupresores) no fue modificado antes de la toma de muestra. Se solicitó la autorización por parte del Comité Ético del Hospital la cual fue aprobada.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos son presentados en valores pro medios más o menos desviaciones estándares y fueron comparados entre los grupos mediante métodos paramétricos (t-Student). En caso de que no respondieran a los criterios de norma lidad y homogeneidad, se emplearon métodos no paramétricos (Kruskal-Wallis KW o Mann Whitney W). Para evaluar la relación entre los parámetros bioquímicos y nutricionales con la VS, se empleó la correlación de Pearson. Para definir el efecto de las variables bioquímicas y nutricionales sobre la VS, tanto en las perso nas con normoviscosidad (con y sin SM) como en las que presentaron hiperviscosidad (con y sin SM), se realizó un análisis de regresión leal múltiple. El nivel de significancia se fijó en P<0,05. Los análisis fueron realizados con el paquete estadístico SPSS para Windows, Versión 20.0 (IBMInc., Armonk, NY, USA).

RESULTADOS

El promedio de edad de las pacientes con crisis lúpica fue 31±10,9 años y el de las pacientes sin crisis 36±10,4 años. La media de duración de la enfermedad fue 4,6±5,4 años para el primer grupo y 6,4±9,9 años para el segundo grupo (p=NS). La concentración promedio de PRL sérica fue de 39,0± 59,5 ng/dL para el primer grupo y de 14,2 ±7,2 ng/dL para el segundo grupo, con diferencias estadísticamente significativas (p=0,044). (Tabla I).

Las pacientes del primer grupo presentaron HPRL en el 14,3 % de los casos y el resto nor moprolactinemia, mientras que las del segundo grupo presentaron normoprolactinemia en el 100%. (Tabla II).

La manifestación clínica más frecuente en las pacientes con crisis fue la proteinuria (46,4%), seguida de las manifestaciones pulmonares (25,0%), lesiones mucocutáneas (21,4%), artralgia (14,3%), síntomas neuropsiquiátricos (7,1%) e intestinales (3,6%); mientras que, en las pacientes sin crisis la manifestación clínica más frecuente fue el compromiso renal (proteuria) (45,5%), seguida de artralgias (31,81%), y lesiones mucocutáneas (9,09%). Un 13,63% de las pacientes estaba asintomática. (Tabla III).

Las cuatro pacientes con HPRL presentaron proteinuria. En el 50% de los casos se limitó al riñón, mientras que el 50% restante se asoció a lesiones de otros órganos: pulmonar, intestinal y musculoesquelético.

DISCUSIÓN

Los hallazgos de este estudio mostraron que aunque solo el 14,3 % de las pacientes con crisis lúpica presentaba HPRL absoluta, el valor pro medio de PRL en estas pacientes se encontraba cercano a los valores considerados como límite superior normal, a diferencia de las pacientes inactivas cuyos valores de PRL fueron muchos menores, con una media aritmética 2,7 veces menor al grupo de pacientes en crisis. La asociación entre HPRL y actividad lúpica es conocida.

La mayoría de los autores con cuerda, en que la prevalencia de la HPRL en pacientes con LES es de 20 a 30% (2,9,11,14-16). En este grupo destaca Vera y col.(17), quienes demostraron que existía HPRL en un 69% de las pacientes en crisis lúpica y que además, estos niveles de PRL disminuían al recibir tratamiento médico y mejoría de la crisis lúpica. Por otro lado, Blanco y col.(9), identificaron cinco artí culos en los que se estableció la relación entre la PRL y la actividad del LES. En cuatro de ellos, la frecuencia de HPRL fue 47,2%, lo cual contrasta con los resultados de este estudio donde se encontró que solo un 14,3% de las pacientes con LES en crisis presentó HPRL. Esta diferen cia pudiera ser explicada por la presencia de anticuerpos antiPRL, los cuales al unirse a la PRL, disminuyen su actividad biológica e interfieren con los valores reales de PRL, otra posible cau sa, es la presencia de grupos heterogéneos de pacientes, la variabilidad de la actividad del LES, el ritmo circadiano de la PRL, el método usado para determinar PRL y para definir actividad del LES (3,15,18,19). En Venezuela, en el año 2003, Gómez-Pérez y col.(3), en la Unidad de Endocrinología Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes, estudiaron 18 mujeres con diagnóstico de LES, en quienes se encontró asociación entre la HPRL y la actividad de la enfermedad en un 67%. Sus resultados sugieren un efecto bifá sico de la PRL, donde tanto la HPRL como la hipoprolactinemia pudieran ocasionar un inmu nocompromiso que se traduce en crisis lúpica.

En contraste con Ugarte y col. (14), en el presente estudio se evidenciaron signos y síntomas sugestivos de daño a órganos, tales como la proteinuria en pacientes con y sin HPRL; por lo tanto podemos decir, que en nuestra experiencia, la HPRL no fue determinante para establecer la presencia de daño a órganos. Sin embargo, es importante destacar que el método clinimétrico utilizado SLEDAI, puede sugerir el daño a órganos en pacientes con LES, pero se ameritan estudios más avanzados para realizar un diagnóstico de finitivo. La importancia de determinar esta asociación entre los niveles de PRL y manifestaciones clínicas de LES, es, no sólo detectar de manera temprana la crisis e iniciar tratamiento adecuado, sino además abrir, las puertas para el estudio de nuevas alternativas terapéuticas que permitan mejorar la calidad de vida de los pacientes con LES (22). En búsqueda de estas nuevas alterna tivas McMurray y col. (23) en un estudio doble ciego demostró que el tratamiento con bromo criptina (BRC), utilizada en pacientes con LES podía disminuir el número de crisis y que era tan efectivo como la cloroquina en la disminución de los índices de actividad; además de ser un medicamento relativamente seguro de adminis trar en pacientes con enfermedades inmunológicas. Jara y col. en el 2011 (24) demostraron que las pacientes con microadenomas hipofisarios y diagnóstico de LES, presentaban crisis lúpica al omitir el tratamiento con BRC, hecho que apoya aún más la relación entre PRL y manifestacio nes clínicas de LES. A pesar de que esta teoría ha sido apoyada por varias autores (24-31), solo se ha utilizado a nivel experimental, por lo que se necesitan muchos más estudios al respecto. Smiti y col. (32) quienes estudiaron 38 ca sos de pacientes con LES y Orbach y col. (15) en su estudio realizado en 256 pacientes con diagnóstico de LES, a diferencia de nosotros, no encontraron correlación entre las puntuacio nes SLEDAI y la HPRL; sin embargo, Orbach y col. (15), pudieron demostrar que aquellas pacientes con HPRL (18%), presentaron más se rositis (40%) y anemia (42%) en comparación con las pacientes con niveles normales de PRL (15,33,34).

Si se toma en cuenta lo anteriormente ex puesto se puede concluir que las pacientes en crisis lúpica presentaron valores de PRL relativamente más elevados que las pacientes asintomáticas, pese a que sólo la séptima parte de ellas tuvieron HPRL absoluta. Todas las pacientes asintomáticas presentaron niveles normales de PRL. Las pacientes con HPRL estaban en crisis lúpicas y las manifestaciones clínicas más frecuentes de las pacientes con HPRL fueron re nales, seguidas por pulmonares y lesiones mucocutáneas.

AGRADECIMIENTOS

A los adjuntos del Servicio de Reumatología y Medicina Interna, compañeros de trabajo, quienes convierten su actividad asistencial en docencia, con el único fin de colaborar en la educación de médicos en formación.

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