Inotropic and chronotropic effects of propranolol in isolated atrium of rats with fructose-induced insulin-resistance

Glacelidys Rodríguez y Neil Mago.

Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias, Escuela de Ciencias de la Salud; Universidad de Oriente, Ciudad Bolívar, Venezuela.

Resumen.

La insulina-resistencia (IR) es una deficiencia metabólica asociada princi palmente con diabetes tipo 2 y comúnmente relacionada a la etiopatogenia de enfermedades cardiovasculares, siendo el factor determinante del síndrome metabólico. La investigación pretende conocer los efectos cronotrópico e inotrópico del propranolol sobre aurículas de ratas IR. Para ello, 16 ejemplares Sprague-Dawley, fueron divididos en Grupo control, alimentado ad libitum con alimento para perros Perrarina® y Grupo experimental, alimentado con Perrarina®-manteca vegetal, y suministro de agua con fructosa (20%)-sacarosa (20%) durante ocho meses. Al finalizar este periodo, se verificó la insulina-resistencia y las aurículas extraídas se mantuvieron en solución Krebs (37ºC, pH 7,4; 95% O2 - 5% CO2), en baño de órganos aislados marca Letica®, conectado a un polígrafo Grass®, registrándose la frecuencia de los latidos y evaluando las diferencias a través de la prueba t de Student (grado de significancia p<0,05). Se establecieron curvas dosis-respuesta acumulativas con isoproterenol y previa incubación de 15 minutos con propranolol (1x10 -6 M), registrándose un efecto cronotrópico negativo en el grupo control mas no así en las ratas IR, estableciéndose diferencias significativas entre el porcentaje de incremento de los latidos/seg en ambos grupos (Control 58,81±4,08; IR 68,84±4,16; p<0,001). La máxima fuerza de contracción auricular alcanzada por el grupo IR con propranolol (278,47±11,22), generó diferencias significativas (p<0,001), en comparación con el grupo control (42,60±3,13), evidenciándose que el propranolol no generó bloqueo sobre los receptores beta-adrenérgicos auriculares de las ratas insulina-resistentes. 

Palabras clave: propranolol; receptoresβ-adrenérgicos; insulina-resistencia; aurículas aisladas.

Autor de Correspondencia: Glacelidys Rodríguez. Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente. Ciudad Bolívar, Venezuela. Telf: 0412- 9457342. Correo electrónico: glacelidys@gmail.com

Abstract. Insulin resistance (IR) is a metabolic deficiency associated with type 2 diabe tes and commonly related to the pathogenesis of cardiovascular diseases, being the determining factor of the metabolic syndrome. This research aims to understand the chronotropic and inotropic effects of Propranolol in isolated atrium of rats with fructose-induced insulin-resistance. For this reason, 16 male Sprague-Dawley rats were assigned to two groups and given ad libitum access to one of the following diets: Perrarina® dog chow or Perrarina® dog chow supplemen ted with vegetable shortening and with fructose (20%) and sucrose (20%) added to the water supply. Both groups were maintained on their respective dietary regimens for eight months. At the end of this period insulin resistance was verified by routine blood test. The rat hearts were rapidly removed, and the atria were dissected and kept in Krebs solutions (37ºC, pH 7.4; 95% O2 - 5% CO2) in an isolated organ bath Letica®, connected to a polygraph Grass®, registering atria frequency. The Student ́s t-test was used to evaluate statistical differences between the two groups (p<0.05). Cumulative dose-response curves with isoproterenol were established in basal condition, and after fifteen minutes of pre-incubation with propranolol (1x10 -6 M). A significant positive chronotropic effect was observed in IR rats (8.84±4.16 vs 58.81±4.08 beats/sec of control; p<0.001). The maximum force of atrial contraction after pre-incubation with propranolol was significantly higher in the IR group (278.47±11.22 atrial contraction percentage; p<0.001). These findings suggest that a blunted response of atrial β-adrenoceptor to propranolol exists in rats with fructose-induced insulin-resistance.

Keywords: propranolol; β-adrenoceptor; insulin resistance; isolated atria

INTRODUCCIÓN

La resistencia a la insulina es una de las principales deficiencias metabólicas asociadas al desarrollo de “doble diabetes”, además de la clásica diabetes mellitus tipo 1 y 2, y más recientemente a enfermedades cardiovasculares ^(1,2), siendo el factor determinante del síndrome metabólico. Al respecto, estudios epidemiológicos señalan una estrecha relación entre hiperinsulinemia, hipertensión arterial e insuficiencias cardíacas ^(3-5).

Bajo condiciones normales, la insulina promueve vasodilatación e incrementa el flujo sanguíneo en el músculo esquelético ^(6,7), mientras que en estados de resistencia a la insulina así como en diabetes mellitus tipo 2 y obesidad, la vasodilatación endotelio-dependiente mediada por la insulina está seriamente alterada, lo que agrava aún más la reducción en la asimilación de glucosa por parte del tejido periférico ⁽⁸⁾.

El modelo de resistencia a la insulina por inducción dietaria ha sido bien establecido experimentalmente a lo largo de los años. En general, consiste en la administración de fructosa en el agua de beber de los animales de experimentación, lográndose establecer en pocos meses, la condición de hiperinsulinemia, hiperglicemia, dislipidemia e incremento de la presión arterial sanguínea ^(9-13), condiciones englobadas en el síndrome metabólico del ser humano ⁽¹⁴⁾.

Diversas investigaciones señalan que bajo esta condición, se presentan alteraciones a nivel de los receptores α- y β-adrenérgicos en corazón y vasculatura (15-18). Específicamente, los receptores β-adrenérgicos son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G y, como parte del sistema nervioso simpático, tienen un papel importante en las funciones cardiovasculares, respiratorias, metabólicas, del sistema nervioso central y las funciones reproductivas ^(19,20).

De hecho, el 40% de todas las drogas comercializadas ponen de manifiesto su actividad vía los receptores acoplados a la proteína G (19). Específicamente, el propranolol es un antagonista β-adrenérgico no selectivo, altamente lipofílico y de rápida absorción, características que le permiten resaltar como uno de los componentes farmacológicos en el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cronotropismo e inotropismo cardíaco ^(21-23) y, más reciente mente, en el tratamiento en pacientes con problemas de comportamiento y dentro del espectro autista ^(24,25).

Este último uso, ha despertado ciertas inquietudes en el área de investigación, puesto que muchos niños diagnosticados dentro del espectro autista presentan una mayor predisposición a desarrollar IR, no solo por la dieta y/o ritmo de actividad física (26-28), sino además por el suministro de ansiolíticos como respiridona, aparentemente asociado con la aparición de este factor de riesgo cardiometabólico (2931), adicional al uso del propranolol para tratar ciertas conductas en estos pacientes, incluyendo la ansiedad en sí misma ^(25,32,33).

Dada la importancia clínica del uso del antagonista β-adrenérgico propranolol y el aumento gradual de pacientes con IR en la última década, la presente investigación tiene por objetivo conocer los efectos cronotrópico e inotrópico de este fármaco sobre aurículas extraídas de ratas con resistencia a la insulina.

MATERIALES Y MÉTODOS

Al finalizar tal periodo, se realizaron determinaciones de glicemia por medio del método glucosa-oxidasa (Kit CHEMROY® Proced. No CR165), colesterol total por el método colesterol oxidasa (Kit Colestat enzimático AA, Wiener Lab.), triacilglicéridos a través del método glicerolfosfato deshidrogenasa (Kit CHEMROY® Proced. No CR312, CR313) e insulina plasmática por la utilización del Kit de ELISA 1,3-Ultrasensitive (ALPCO® USA). Para ello se separó el plasma de muestras de sangre de los diferentes ejemplares, extraídos en condiciones de ayuno. Finalmente, se procedió a evidenciar el desarrollo o no de resistencia a la insulina, a través de la ecuación descrita en el método de Homeosthatic Model Assesment (HOMA) ⁽³⁵).

Contracción in vitro de las aurículas

Luego de culminar el periodo dietético, a cada ejemplar anestesiado con pentobarbital sódico (40 mg / kg de peso corporal) vía intra peritoneal (i.p.), se le extrajeron las aurículas y fueron mantenidas en solución de Krebs modificada (NaCl 118 mM; KCl 4,8 mM; KH 2 PO 4 1,2 mM; MgSO 4 .7H 2 O 1,2 mM; NaHCO 3 2,5 mM; CaCl 2 2,5 mM y glucosa 0,2 %) a 37 ºC y pH 7,4; con un suministro de una mezcla de gases conformada por 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono.

Las aurículas fueron colocadas en el baño de órganos aislados marca Letica®, y se registró la tensión ejercida por cada latido de las aurículas, monitoreando la contractibilidad a través de un amplificador marca Grass® unido al transductor.

Se estableció una curva dosis-respuesta acumulativa control empleando concentraciones crecientes de isoproterenol (desde 1x10 -9 M hasta 1x10 -3 M). Seguidamente, se realizaron gradualmente, lavados con solución de Krebs modificada hasta alcanzar los valores inotrópicos y cronotrópicos basales. Una vez alcanzada esta condición se adicionó el propranolol en la copa del baño de órganos aislados hasta alcanzar una concentración final de 1x10 -6 M, seguido de una curva de dosis-respuesta acumulativa de isoproterenol.

Análisis de los Datos

Los datos se expresaron como la media ± error estándar. Las diferencias entre las medias fueron evaluadas por la prueba t-Student, a un nivel de confiabilidad del 95%.

RESULTADOS

La administración de fructosa-sacarosa y materia grasa (manteca vegetal) en el Grupo experimental, permitió establecer la condición de resistencia a la insulina. En la Tabla I se observa la condición de hiperinsulinemia, que arrojó una diferencia altamente significativa (p<0,001). Esto se corresponde con los altos niveles de gli cemia en este grupo de animales (110,4 ± 10,46 mg/dL), así como con la condición de resistencia a la insulina, manifestada por el registro de valores superiores a 2,5 en el índice HOMA.

Por su parte, se logró verificar el efecto cronotrópico positivo del isoproterenol en ambos grupos de estudio, en los cuales no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los valores basales (Grupo control, 3,53±0,29; Grupo experimental 4,48±0,36).

El efecto antagónico con propranolol fue efectivo solo en las ratas controles, puesto que se establecieron diferencias estadísticas alta mente significativas entre la máxima tasa de latidos/seg y el porcentaje de incremento de latidos auriculares por segundo (p<0,001) de ambos grupos de estudio (Tabla II).

Tanto en las aurículas del Grupo control como en las de las ratas del Grupo experimental estimuladas con isoproterenol, se produjo un efecto cronotrópico positivo a partir de concentraciones de 1x10 -8 M, siendo éste más pronunciado en el grupo control, alcanzando una tasa máxima de 7,94 ± 0,33 pulsaciones auriculares por segundo, en contraposición con el Grupo experimental (6,27 ± 0,43 pulsaciones auriculares por segundo) (Fig.1).

El bloqueo con propranolol (1x10 -6 M) de las aurículas del grupo control estimuladas con isoproterenol fue efectivo manteniéndose constante hasta alcanzar una concentración de 1x10 -5 M de esta droga, mientras que en el grupo de ratas insulina-resistentes (Grupo experimental) no se produjo el antagonismo de los β-adre no-receptores generándose un efecto cronotrópico positivo (Fig.2).

Por otro lado, la fuerza de contracción auricular fue determinada a través del porcentaje de incremento de la contracción auricular con respecto al valor basal, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo control bajo la estimulación con isoproterenol, en contraste con la condición de antagonismo con propranolol (1x10 -6 M), en la cual si se encontró una diferencia altamente significativa (p<0,001) entre ambos grupos (Tabla III).

DISCUSIÓN

Es bien conocido que los adreno-receptores β1 y β2 coexisten en el tejido coronario humano y su estimulación produce efectos inotrópicos positivos en preparaciones auriculares ⁽¹⁶⁾ y ventriculares humanas ^(36,37), así como en diversos animales de experimentación incluyendo ratas y ratones ⁽³⁸⁾, hecho confirmado en la presente investigación, usando isoproterenol como agonista.

No obstante, bajo la acción del propranolol sobre las aurículas extraídas de ratas insulina-resistentes (Grupo experimental) no se registró ningún efecto antagónico. Al respecto, varias investigaciones han reportado que bajo condiciones de hipertensión ⁽³⁹⁾, diabetes ^(16,18,40) resistencia a la insulina e insuficiencia cardíaca ^(15,16), el número total de estos receptores está disminuido y hasta desensibilizados^(41,42).

La desensibilización de los receptores podría obedecer, en parte, al desacoplamiento del sistema efector adenilciclasa (19). Adicional mente, en ratas con insuficiencia cardíaca se ha observado un aumento en la actividad de la pro teína G inhibitoria (Gi), así como de la proteína G acoplada al receptor kinasa, lo cual genera una disminución en la producción de AMPc y, por ende, la inhibición de muchas rutas de señalización debido a la regulación negativa de la proteína kinasa A ^(37,43).

Si se asume el enfoque de la alteración post-transduccional de los adreno-receptores, entonces se plantea una interrogante: si el propranolol no genera antagonismo, ¿Cómo es posible que el isoproterenol genere su efecto agonista? Existen estudios biofísicos que demuestran que tanto los agonistas como los antagonistas de los β-receptores pueden, de hecho, promover distintos estados conformacionales en el receptor ^(47,48) con la finalidad de aumentar la estabilidad y, por ende, la eficacia de la respuesta. Partiendo de este hecho, es posible pensar que a nivel conformacional el isoproterenol sea más a fin al receptor, y por ello genere un efecto inotrópico positivo, mientras que el propranolol no alcanza una unión ligando-receptor eficiente o que esta no es lo suficientemente estable como para desencadenar la subsecuente cascada de re acciones.

Vale destacar que investigaciones lleva das a cabo por Mansier y col. ⁽³⁸⁾ en animales transgénicos, que sobre-expresan los receptores β1-adrenérgicos a nivel auricular, no se produjo un bloqueo efectivo con propranolol, además de presentar una disminución en la producción de adenilciclasa, indicio de alteraciones en la transducción de señal y quizás de la desensibiliza ción de los receptores. Por tanto, es posible que incrementos y disminuciones de los adreno-receptores generen una respuesta de adaptación negativa.

Adicional a estas observaciones, la evidencia registrada a partir de estudios actuales sugieren que la activación del SNS juega un rol definitorio en el establecimiento del síndrome metabólico (42,46). De hecho, los cambios en el estilo de vida comúnmente recomendados junto al tratamiento (ejercicio, modificación dietaria, pérdida de peso) están asociados con una disminución en esta hiperactividad (42,49) y podría ser ésta, el agente causal del mayor porcentaje de incremento de latidos/seg de las aurículas estimuladas con isoproterenol en comparación con el incremento alcanzado previo efecto antagónico del propranolol, en el grupo con inducción dietaria.

Por su parte, es necesario mencionar que el propranolol no constituye el tratamiento de primera elección como hipotensor o anti-arrítmico en pacientes con IR o SM establecido, y las observaciones realizadas en el presente estudio bien podrían avalarlo, en estos casos puede hasta contribuir con el agravamiento de las mismas, recomendándose el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas para los receptores de angiotensina ⁽⁵⁰⁾.

Sin embargo, es sumamente importante destacar que el propranolol está siendo usado actualmente como ansiolítico en niños con trastornos dentro del espectro autista para mejorar sus habilidades en el desenvolvimiento e interacción social ^(25,32,33). Estos pacientes, debido a sus patrones de actividad física y alimentación, están propensos al sobrepeso, obesidad y IR (26-29), que además forman parte de los efectos secundarios sufridos ante el suministro de antipsicóticos como la risperidona ^(29-31), tratamiento farmacológico comúnmente suministrado en casos de autismo, por lo que se requiere evaluar si las ventajas de su uso superan a los riesgos del mismo, abriendo ventanas hacia nuevos estudios en el área.

Los β-adreno-receptores juegan un importante rol en la regulación de la función cardíaca. En la presente investigación, se confirmó que la respuesta auricular en ratas insulina-resistentes ante el antagonismo del propranolol fue nula. En este mismo orden de ideas, dado que la insulina provoca cambios en la estructura y funcionalidad de los receptores adrenérgicos cardíacos (15, 16, 51), surge como interrogan te lógica: ¿Son los efectos de esta hormona los responsables de la respuesta insuficiente ante el tratamiento antihipertensivo que presentan algunos pacientes hipertensos no diagnosticados con alguna alteración asociada al metabolismo de carbohidratos?¿Obedecerá esta respuesta insuficiente a la hiperactividad que se ha demostrado tiene el sistema nervioso simpático? No cabe duda que las alteraciones plasmáticas de la insulina modifican una gran cantidad de procesos metabólicos, por lo que sus determinaciones basales y post-prandiales son determinantes en la medicina preventiva y deben seguir consolidándose dentro de los exámenes de química sanguínea rutinarios, así como su control a través de regímenes dietéticos, ya que es un hecho que el efecto de esta hormona va más allá del metabolismo de carbohidratos.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al Consejo de Investigación de la Universidad de Oriente, Núcleo Bolívar, por el financiamiento parcial de la presente investigación a través de la aprobación de los proyectos de investigación, Códigos CI-5010101-1355/07 y CI-5-040602-1346/07.

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