1. Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas "Dr Félix Gómez" Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Maracaibo.

Las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) se aíslan a partir de la heparina no fraccionada, siendo su mecanismo de acción el efecto inhibitorio que ejerce sobre el factor Xa por la antitrombina. Las HBPM más utilizadas a nivel mundial son la enoxaparina (Clexane), nadroparina (Fraxiparina) y la dalteparina sódica (Fragmin). Un considerable número de ensayos clínicos ha comparado el efecto de las HBPM con la NHF en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar donde se confirma la eficacia de las HBPM sobre las NHF. Con base a estudios anteriores, utilizamos la dalteparina sódica a dosis de 5000 UI/día durante 10 días; indofubeno a dosis de 400 mg/día y trimetazidina a dosis 60 mg/día durante 3 meses en pacientes con cardiopatía isquémico - metabólica. Nuestros resultados muestran una mejoría significativa en la mayoría de los pacientes observándose estabilización en la frecuencia cardíaca , desaparición del dolor precordial y desaparición de los signos de isquemia, lesión y necrosis en el electrocardiograma, por lo que sugerimos la utilización de esta terapéutica no invasiva y ambulatoria en pacientes con cardiopatía Isquémico - metabólica.

Palabras Claves: Heparinas de Bajo peso molecular, Heparina no fraccionada, Antitrombina, Cardiopatía Isquémico metabólica, Dalteparina sódica.

Low molecular weight heparin (LMHW) is isolated from unfractionated heparin (UFH). LMWH mechanism of action is exerted on Factor Xa through antithrombin. The most used LMWH are enoxaparin (Clexane), nadroparin (Fraxiparin) and deltaparin (Fragmin). A significant number of clinical assays have compared the effects of LMWH and UFH on deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism, showing LMWH better results than UFH. Based on these studies, dalteparin was used at a dose of 5000 IU/ day during 10 days; indobuphen 400 mg/day and trimetazidine 60 mg/day during 3 months in patients with ischemic cardiopathy. Our result show a significant improvement in these patients, through heart rate stabilization and absence of chest pain as well as tissue damage and necrosis in EKG. According to these results we suggest the use of this non invasive and ambulatory therapy in patients with ischemic cardiopathy.

Key Words: Low Molecular Weight heparin, Unfractionated heparin, Antithrombin, Ischemic-metabolic cardiopathy, Dalteparin.

La oclusión trombótica de arterias y venas da cuenta de aproximadamente del 60% de todas las causas de mayor morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados y es responsable de la mayoría de los síndromes agudos, subagudos y crónicos coronarios ^(1,2). Existen tres eventos importantes en la patogénesis de la trombosis arterial: 1. La placa aterosclerótica ocluye progresivamente el vaso creando flujo turbulento, aunque generalmente no llega a la oclusión por sí sólo; 2. La placa inestable (pequeña, con una cubierta fina y un gran corazón lipídico) se rompe, exponiendo el tejido subendotelial a la circulación y en consecuencia a las substancias protrombóticas; 3. En respuesta a la ruptura de la placa, las plaquetas se adhieren y se agregan, generando trombina y finalmente fibrina lo que conduce la aparición de un trombo en muchas ocasiones de tipo oclusivo ⁽¹⁾.

Hace mas de 15 años la atención de los clínicos fue puesta en el manejo de la isquemia miocárdica con drogas antiplaquetarias, que aún se mantiene, aunque la evidencia actual está muy a favor de que la inhibición de la actividad de la trombina es de particular importancia a este nivel ^(3,4). La función principal de la trombina es la de catalizar la conversión del fibrinógeno a fibrina. Una vez que la trombina se ha formado es capaz de unirse a la fibrina, y aún así permanece activa, pudiendo inclusive amplificar su propia generación de 300 a 400 veces más que mediante los factores V y VII. Además de todo esto, la trombina es un potente activador de plaquetas. Al hacer un análisis detallado de los procesos mencionados, no es raro pensar porqué la inhibición de la actividad trombínica es una de las tantas formas de manejar adecuadamente la cardiopatía isquémica metabólica.

La trombina puede inhibirse por numerosas y diversas maniobras: 1. Mediante la administración de inhibidores directos de su actividad (hirudina, hirulog e hirugen). 2. Mediante la administración de inhibidores dependientes de la actividad de la antitrombina III (heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular). 3. Por la acción de inhibidores indirectos (Warfarina).

Inhibidores directos de la actividad trombínica (hirudina, hirulog, hirugen)

Existen dos tipos de inhibidores directos de la trombina, los naturales, como la hirudina (extraída de la saliva de la sanguijuela) y los sintéticos, obtenidos de la manipulación molecular del anterior ^(5,6). Ambos grupos inhiben la unión de la trombina con la fibrina, la cual en realidad es inaccesible a los inhibidores dependientes del efecto de la antitrombina III. Esta propiedad constituye un hito farmacológico en el sentido que el trombo residual actúa como un potente estímulo trombogénico. Esta diferencia entre los inhibidores directos y los inhibidores dependientes de la AT-III se relaciona con la forma de unión a la trombina. La trombina tiene tres sitios de unión: 1. Un sitio de unión a la fibrina. 2. Un sitio catalítico. 3. Un sitio de reconocimiento del substrato. Además de éstos, hay un sitio de unión a la heparina que se encuentra muy cerca al sitio de unión a la fibrina. Una vez que la trombina se une a la fibrina ocurre un cambio conformacional que hace inaccesible al complejo ATIII-heparina ⁽¹⁾.

Señalando un marcado contraste, los inhibidores directos de la trombina no requieren el acceso al sitio de unión de la heparina por lo que es un potente inhibidor de la actividad trombínica tanto de la que se encuentra unida a la trombina como la que se encuentra en fase fluida. El uso de los inhibidores directos de la trombina ha sido evaluado en forma extensa en diversas situaciones clínicas como en la angina inestable⁽⁷⁾, infarto agudo del miocardio, angioplastia⁽⁸⁾ y tromboembolismo venoso. Sin embargo, en 1994, tres estudios clínicos en fase III con hirudina tuvieron que ser descontinuados debido a sangrado excesivo. Es de particular interés el incremento del riesgo de sangrado intracraneano, particularmente cuando este fármaco se usa en combinación con aspirina como adyuvante de la trombolisis⁽⁹⁾. Sobre la base de los resultados de todos estos estudios se puede concluir que el margen entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico es muy bajo.

La heparina es un glucosaminoglicano que se encuentra en los gránulos secretores de las células cebadas mucosas y epiteliales ⁽¹⁰⁾. Se sintetiza a partir de carbohidratos activados con el UDP (uridin-difosfato), como un polímero de residuos alterados de ácido-D-glucurónido y N-acetil-glucosamina. En su forma natural forma parte de una gran proteína llamado proteoglicano, formado por una base proteica a la cual se unen 10 a 15 cadenas de glucosaminoglicanos (heparina) con una extensión de 200-300 unidades monosacáridas⁽¹¹⁾. Posteriormente los glucosaminoglicanos pueden sufrir modificaciones que incluyen la N-desacetilación y N-sulfatación de residuos de glucosamina, epimerización del ácido glucurónico a ácido L-idurónico, la O-sulfatación de residuos de ácido de residuos de ácido idurónico y glucurónico en posición C2 y la O-sulfatación de residuos de glucosamina en posición C3 y C6. Cada una de esas reacciones de modificación es incompleta y da origen a estructuras de oligosacárdios después que el proteoglicano heparina se ha transportado hacia el gránulo de secreción de la célula cebada. Entonces una enzima llamada endo-beta-D-glucuronidasa desintegra las cadenas de glucosaminoglicanos hacia fragmentos de 5.000-30.000 daltones durante un período de horas⁽¹¹⁾.

Figura 1: Parte Activa de la Heparina: Secuencia Pentasacárida de la Unión Antitrombínica de la Heparina

En 1939, Brinkhous y cols. describieron que el efecto anticoagulante de la heparina estaba mediado por un componente endógeno del plasma denominado "cofactor de heparina". Luego de 30 años se purificó la antitrombina III (ATIII) demostrándose que tenía la famosa actividad de cofactor de heparina ⁽¹¹⁾. La ATIII es un polipéptido de una sola cadena con un PM de 58kDa que inhibe con rapidez a la trombina en especial en presencia de heparina. Esta proteína pertenece a la familia de los inhibidores de la alfa-1 antitripsina y es producida en el hígado y exportada a la circulación donde circula a una concentración de 2 _M, inhibiendo a los factores de coagulación activados IIa (trombina), Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína (vía común e intrínseca) ⁽¹⁰⁾. La ATIII es un substrato suicida para estos factores, ya que en realidad todos son proteasas. La inhibición ocurre cuando el factor de coagulación activado ataca el enlace Arginina-serina dentro de la ATIII, quedando atrapada en un complejo inhibidor 1:1 estable. La heparina aumenta alrededor de 1.000 veces la tasa de reacción entre la trombina y la ATIII al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa. La unión de la heparina también produce un cambio conformacional en la ATIII que hace que el sitio reactivo esté más accesible al factor de coagulación. Una vez que la trombina se une a la ATIII se libera la molécula de heparina del complejo. El sitio de unión de la heparina para la ATIII es una secuencia pentasacárida que se encuentra sólo en el 33% de la molécula de heparina⁽¹²⁾.

La heparina no fraccionada (HNF), extraída de fuentes porcinas o bovinas ha estado disponible para el uso clínico durante varios decenios. Aún cuando la HNF se ha estudiado de manera extensa, persisten muchas dudas sobre su mecanismo de acción, en especial, las propiedades no anticoagulantes⁽⁴⁾. No obstante, cada día se comprenden mejor algunas de las complicaciones asociadas al tratamiento heparínico⁽¹³⁾.

La heparina también cataliza la inhibición de la trombina por otro cofactor plasmático (cofactor II) que actúa de modo independiente de la ATIII⁽¹¹⁾. La heparina tiene otros efectos sobre la hemostasia entre los que se incluye la inhibición de la liberación de factor tisular, la supresión de la función plaquetaria, la unión a proteínas plasmáticas y el aumento de la permeabilidad vascular⁽⁴⁾.

A manera de resumen se puede concluir que la HNF tiene cinco efectos sobre la hemostasia: 1. Se combina con la AT-III para inhibir la coagulación. 2. A dosis altas se puede unir al cofactor de heparina II para inhibir directamente a la trombina. 3. Interfiere con la interacción de los factores de la coagulación entre sí en la superficie de la plaqueta. 4. Inhibe de manera directa la agregación plaquetaria y 5. Incrementa la permeabilidad vascular. Estos cinco efectos aumentan la posibilidad de fenómenos hemorrágicos, mientras que la inhibición de la cascada de la coagulación es la responsable principal de su efecto antitrombótico.

La HNF se usa ampliamente en la prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso y en el manejo de la cardiopatía isquémica metabólica. La mayor parte del conocimiento clínico actual sobre el uso de la heparina en la angina inestable proviene de los estudios de Théroux y cols, en Montreal⁽¹⁴⁾. En pacientes con angina inestable estos autores compararon la acción de la aspirina sola y la heparina IV. Se encontró que los pacientes que recibieron heparina resultaron con una reducción del 78% en el riesgo de infarto agudo del miocardio en comparación con el grupo que recibió aspirina⁽¹⁴⁾. En un estudio posterior del Instituto del Corazón de Montreal se descubrió un efecto aditivo cuando se usaba la combinación de aspirina con heparina. Lamentablemente, la administración de heparina ⁽¹²⁾ se relaciona con un aumento en el riesgo de sangrado no deseado, trombocitopenia y la necesidad de monitorizar frecuentemente el tiempo parcial de trombina (TPT) ⁽¹⁵⁾, lo cual muchas veces requiere de hospitalización.

La HNF es una mezcla de moléculas de glucosaminoglicanos con pesos moleculares de 2.000 a 30.000 daltones (promedio: 15.000 d). Desde un punto de vista químico, esta heparina puede fraccionarse mediante métodos químicos o físicos. Las moléculas de heparina con pesos moleculares entre 4.000 y 6500 d reciben el nombre de heparinas de bajo peso molecular (HBPM)⁽¹³⁾. Esta fracción tiene efecto inhibitorio sobre los factores de coagulación activados, aunque con menor efecto potencial de sangrado cuando se compara con la HNF⁽¹³⁾.

Tal vez la diferencia mas evidente entre la HNF y las HBPM es que éstas últimas tienen muy poco efecto sobre los resultados que arrojan las pruebas de coagulación. La HNF a baja concentración puede volver incoagulable la sangre, mientras que con las HBPM se requiere una dosis hasta 15 veces más de la usual para producir solo modestos cambios en el tiempo de protrombina (TP)⁽¹⁶⁾ y TPT. Este hecho significa que bajo el tratamiento estándar con HBPM no se van a observar cambios en las pruebas de coagulación mientras que se mantiene su capacidad antitrombótica⁽¹⁷⁾.

La corta extensión polisacárida de las HBPM hace que su interacción con el complejo Trombina-ATIII sea de menor afinidad y cuantía. Sin embargo, las HBPM mantienen la capacidad de catalizar la inhibición del factor Xa por la antitrombina III. De esta forma, a diferencia de la heparina no fraccionada, que tiene una relación anti-Xa/anti-IIa de 1:1, las HBPM poseen relaciones de 2:1 hasta 4:1⁽¹³⁾.

Otras propiedades que distinguen a las HBPM incluyen:

2. Inhibición de la actividad del factor Xa incluso cuando se encuentra en la superficie de las plaquetas formando el complejo protrombinasa. A este efecto se le atribuye la cualidad de evitar la activación de la protrombina en la superficie de la plaqueta y el bloqueo de la agregación plaquetaria mediada por trombina.

3. Incapacidad de unirse a proteínas ricas en histidina, fibronectina, vibronectina y al factor de von Willebrand a diferencia de la heparina, hecho que parcialmente neutraliza el efecto de esta última (heparina) sobre la inhibición del factor Xa.

Otra gran ventaja de las HBPM respecto a la HNF se deriva de sus diferencias en la depuración plasmática^(18,19). La heparina no fraccionada es eliminada de la circulación mediante un mecanismo saturable relacionado con su unión a proteínas plasmáticas y al endotelio, recalcando, por supuesto, que la heparina unida a estos elementos carece de actividad biológica⁽²⁰⁾. En contrate con lo anterior, las HBPM no se unen al endotelio ni a proteínas plasmáticas, por lo que tiene una muy buena biodisponibilidad cuando se inyecta por vía subcutánea ⁽²¹⁾. Como resultado de esto las HBPM tienen una dosis/respuesta estable que mejora su utilidad clínica en comparación con la HNF^(22,23).

Un considerable número de ensayos clínicos ha comparado el efecto de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) con la heparina no fraccionada (HNF) en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar consecutivo, en algunas personas que sufrieron estas dos enfermedades o una de ellas como consecuencia de un reposo prolongado en cama por enfermedad médica o después de un acto quirúrgico con alto riesgo, frecuentemente en el área abdominal, pelviana, de miembros inferiores o cardíaca. Se confirmó en ellos que la eficacia de las HBPM es similar o mejor que la HNF, conclusión a la cual llegaron por la disminución de la mortalidad (50 por ciento) y por el menor número de sangrados. Por otra parte, gracias a que no amerita monitoreo de laboratorio ni hospitalización, su índice costo/beneficio se reduce substancialmente.⁽²⁴⁾ Aunque los primeros estudios clínicos son relativamente recientes en cuanto al tópico venoso y pulmonar, últimamente se ha avanzado mucho en el área de la cardiopatía isquémica metabólica ^{(33,34,35,36,37)}. En la tabla 2 se comparan los efectos de la HNF y la HBPM.

Como la HNF, la HBPM actúa contra el factor Xa, antifactor que se ha relacionado con la liberación, por parte del hígado, de la lipasa trigliceridasa (HTGL) o lipoproteín lipasa⁽⁴⁰⁾, a la cual se debe principalmente su acción anticoagulante, hecho que motivó su empleo como profiláctico del tromboembolismo pulmonar. El efecto molecular de la heparina se debe a una competición de ella en la unión entre el heparán sulfato con la lipoproteín lipasa. Al hacerlo queda libre la lipoproteín lipasa, que entonces degrada en el plasma las moléculas de VLDL, aclarándolo. Por eso se le conoce como "aclarador del plasma turbio". Sin embargo, al escindir las moléculas de VLDL quedan libres los ácidos grasos unidos a la albúmina y el glicerol. Los primeros, es decir, los ácidos grasos son perjudiciales por aumentar la resistencia a la insulina. Pero además, las HBPM tiene otros efectos conocidos, entre los cuales se encuentran los ya mencionados en la revisión molecular. En la práctica clínica se ha observado por estudios diversos que las HBPM tienen acción anticoagulante, especialmente sobre el trombo rojo, similar a la HNF mediante su efecto sobre el factor Xa, y otro antitrombótico, más potente que la HNF, al actuar sobre el factor IIa (efecto antitrombínico, especialmente sobre la antitrombina III), que determina su acción inhibidora de la agregación plaquetaria e inhibición y disgregación del trombo blanco plaquetario. Además, al bloquear el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno, impide parcialmente la formación de fibrina, que constituye la malla que atrapa y consolida ambos tipos de trombos. No se conocen aún todos sus posibles mecanismos de acción, entre las cuales pudiera estar la activación del plasminógeno tisular (tPA), según observación que se valoró experimentalmente en 1987⁽³⁴⁾ o la inhibición del PAI-I, además de otras menos conocidas. De cualquier manera, no todas las HBPM son iguales en su mecanismo de acción, por lo que se justifican nuevas experiencias que nos permitan deducir el mecanismo de cada una de ellas.

Por las razones expuestas, iniciamos su uso en la cardiopatía isquémica descompensada o subaguda (1995), según nuestra clasificación propuesta (tabla 6) ⁽⁴¹⁾. En Marzo de 1995 coincidimos con investigaciones europeas que habían iniciado su efecto en la cardiopatía isquémica metabólica, en estudio multicéntrico (Frics), cuyos resultados fueron publicados en 1996⁽²⁵⁾. Con base a estudios anteriores en cuanto a la terapéutica dietético farmacológica causal^(42,43), nuestra investigación al respecto de la HBPM fue publicada en 1998⁽⁴⁴⁾. En este estudio (clínico y electrocardiográfico, abierto, en 42 pacientes), se utilizó la dalteparina sódica a dosis de 5.000 UI diariamente durante 10 días, conjuntamente con indobufeno, a dosis de 400 mg diarios, que actúa como antiagregante plaquetario de acción exclusiva sobre los receptores plaquetarios de TXA2, y trimetazidina, a dosis de 60 mg diarios, cuya mecanismo de acción es ser cardioprotector del miocito isquémico, al cambiar la ruta metabólica intracelular de ácidos grasos a carbohidratos, con ahorro de energía y que además amortigua el efecto destructor de los RLO. Después de la aplicación de la HBPM se continuó con estos dos últimos productos por tres meses, cuando se valoró el resultado. El diagnóstico establecido en todos los casos fue el de cardiopatía isquémica metabólica subaguda, bien por presentar angina inestable (4 casos) o por tener este síntoma, asociado a alteraciones electrocardiográficas isquémicas, en 38 casos. Algunos de ellos presentaron también disnea, angustia y debilidad. La edad promedio fue de 64.2 años (38 - 82 años), con ligero predominio de hombres (28 casos) sobre mujeres (23 casos). El control fue ambulatorio en 41 de ellos y fue necesaria la hospitalización solamente en el paciente que además presentó desde su inicio taquicardia paroxística supraventricular. Ello significa que no obstante el cuadro subagudo, que para la mayoría amerita hospitalización, con el tratamiento propuesto se puede efectuar sin riesgo para el paciente de manera ambulatoria. Los resultados clínicos (dolor precordial) se exponen en la tabla 7 y los electrocardiográficos en las tablas 8,9,10,11. En las tablas 12,13 se comparan los resultados de nuestro estudio con el estudio Frics.

Al agregar la HBPM al tratamiento dietético farmacológico causal que ya habíamos iniciado varios años antes, notamos la mejoría clínica y electrocardiográfica en menor tiempo que el que se había logrado con las otras medidas (indobufeno, trimetazidina y potasio). Fisiológicamente, la cascada de la agregación plaquetaria, se inicia cuando se despule el endotelio y se descubre el colágeno IV de la íntima o capa subendotelial de la arteria. El ADP y el factor VIII o de von Willebrand actúan como activadores de los receptores Ia-Ib y IIb-IIIa plaquetarios, iniciando la adhesividad de la primera capa de plaquetas. Una vez adheridas las plaquetas ellas se activan, mediante la liberación de calcio, activación de la proteinkinasa C y del sistema actino-miosina intraplaquetario, liberando el contenido de los gránulos densos y de los gránulos alfa, sustancias que a su vez se fijarán en los receptores respectivos (IIb/ IIIa, TXA2, serotonina, trombina, adrenalina, factor de agregación plaquetaria o factor VIII, ADP, factor VIIa y factor de crecimiento de células musculares lisas derivado de plaquetas o PDGF) de las otras plaquetas para que se continúe la agregación plaquetaria. El PDGF no actúa directamente agregando plaquetas sino que lo hace como factor quimiotáctico, proliferativo e hipertrófico de CML de la capa media arterial, y en consecuencia como vasoconstrictor y aterogénico directo, razones por las cuales lo consideramos como el elemento de enlace entre la trombosis actual y la mayor aterosclerosis futura. Dentro de los antiagregantes plaquetarios, esta sustancia solamente es inhibida por el indobufeno y posiblemente también por las HBPM.

El manejo simple de los pacientes, mediante clínica y electrocardiografía (sin hospitalización, aun cuando se encuentren inestables), pero aplicando los medicamentos de acuerdo a su mecanismo de acción con criterio fisiológico y bioquímico molecular, ha proporcionado los resultados extraordinarios de este método de tratamiento exclusivamente no invasivo y únicamente basado en lo que hemos denominado, por sus resultados, "trombectomía química". Ello nos permite plantearlo como una magnífica propuesta, más que como una alternativa en el tratamiento de la CIM (Fig. 3). Una vez restaurado el flujo en mayor o menor cantidad, resta defender la célula miocárdica de la acción de los RLO, lo cual logramos con la trimetazidina, con lo cual se evitan nuevas agresiones a las membranas celular y mitocondrial, y las arritmias de reperfusión, por el así denominado "efecto paradójico del oxígeno". De cualquier manera, se observó en la mayoría de los pacientes estabilización de la frecuencia cardiaca (FC) en cifras cercanas a las normales (70 a 90 LPM), es decir, permanencia en cifras normales, cuando así era antes de instalar el tratamiento, disminución en la taquicardia sinusal y aumento en la bradicardia sinusal con el efecto único del tratamiento antiisquémico propuesto. Este hallazgo es de gran valor, desde que se sabe por el estudio de Framingham el aumento significativo de la mortalidad tanto en hombres como en mujeres hipertensas cuando la FC se acelera, llegando a duplicarla cuando alcanza más de 85 latidos por minuto si se compara con la de 65 por minuto.

Quedan aun por discutir los mecanismos bajo los cuales este tratamiento logra llegar hasta la desaparición de los signos de necrosis en un número significativo de casos (9 de 42), es decir, en el 22 por ciento de ellos, lo cual es posible mediante la hipótesis que muchas de estas células se encuentran en estado de hibernación (en etapa de cronicidad) o en estado de atontamiento (en etapa aguda) y no de fibrosis. O sea, que la célula hibernada se encuentra como si estuviera en estado fetal, lo cual significa que están inactivas funcionalmente, pero aún viables. La célula muere cuando el ATP llega y se mantiene en cero. En ese caso, el Ca++ intracelular activa la fosfolipasa A2, que degrada los lípidos de la membrana y permite el escape del ácido glutámico, el cual se une con los receptores n-metil d-aspartato (cascada del gluconato). Al suceder ello se abren sin control y definitivamente los canales de calcio, electrólito que entonces inunda la célula, activa las enzimas lisosómicas (proteolíticas) y destruye y provoca la muerte celular. Sin embargo, en el sector anatómico correspondiente al segmento electrocardiográfico inactivable, aparente e irreversiblemente muerto, es posible que haya algunas moléculas de ATP y algo de oxígeno, en cuyo caso la cascada del glutanato y la muerte celular no es definitiva en forma total, quedando algunas células hibernadas (en período postisquémico) y otras atontadas, ambas funcionalmente disminuidas, aunque viables en caso de restablecimiento del flujo arterial coronario⁽⁴¹⁾.

Los últimos estudios con HBPM con mayor número de casos reportados han sido el estudio ESSENCE⁽²⁷⁾, en el cual se evaluó la eficacia de la enoxaparina (Clexane) en la angina inestable y el infarto miocárdico No-Q, a doble ciego, randomizado, controlado con placebo y en grupo paralelo con HNF, multicéntrico. El número de pacientes fue 3180, edad igual o mayor de 18 años (media de 64 años), 33% mujeres, 46% con infarto premio. El seguimiento fue de 30 días. El tratamiento se hizo con Enoxaparina 1 mg/kg sc cada 12 horas, o HNF 5000 UI intravenoso seguido de infusión continua de para mantener el PTT al doble del control, o placebo. Terapia concomitante: aspirina 100-325 mg diarios. El resultado preliminar en 3019 pacientes indicó: El porcentaje total de eventos a los 14 días arrojó las cifras siguientes: mortalidad de 1.7%, reinfarto subsecuente de 5.9% y angina recurrente de 17%, con una rata total de eventos del 23.6%.

El estudio FRICS II ⁽²⁶⁾: fue un estudio de 1506 pacientes con edad media de 71 años (963 hombres), hospitalizados 72 horas antes de iniciar el tratamiento, randomizado, doble ciego, controlado con placebo y en grupo paralelo, con seguimiento entre 5 y 7 meses. Se empleó la dalteparina (HBPM) durante las crisis de inestabilidad en la enfermedad arterial coronaria, a dosis de 120 U/kg (máximo 10.000) cada 12 horas los primeros 6 días, seguido de 7500 U diarias por los siguientes 35 a 45 días, o placebo. Se agregó aspirina 300 mg inicialmente, seguido de 75 mg diarios, y otros medicamentos como antagonistas del calcio, betabloqueantes, nitratos orgánicos y nitroglicerina cuando fue necesario. La mortalidad por infarto en los primeros 6 días fue 1.8% contra 4.8 por ciento; necesidad de HNF 3.8% contra 7.7%, y de revascularización 0.4% contra 1.2 %. La diferencia total, incluyendo muertes, IM, revascularización y HNF, en conjunto fue de 5.4% contra 10.3% (0.52: 0.37-0-75). La diferencia en muertes y reinfarto se mantuvo a los 40 días. El efecto sobre la reactivación del proceso y el reinfarto se produjo con la disminución de las dosis y fue más pronunciado en los fumadores. 4 a 5 meses después de finalizar el tratamiento no hubo diferencias significativas en la mortalidad, reinfarto o revascularización. El régimen fue seguro y las quejas fueron adecuadas.

Una comparación de los resultados de los dos estudios anteriores con el nuestro se expone en la tabla 9.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS