Quimioprevención del cáncer de mama: fronteras y horizontes

V Bermúdez-Pirela¹, F Bermúdez-Arias¹, E Leal-Gonzalez¹, E Mengual-Moreno¹, M Lemus-Antepaz¹, AG Acosta¹, CV Andara¹, VC Angulo¹, N Arraiz¹ e I Ramírez¹.

¹ Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas «Dr. Félix Gómez» Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Maracaibo.

E-mail: fago@medscape.com

La modulación de la estimulación estrogénica en el tejido mamario constituyó por mucho tiempo la única estrategia terapéutica en la quimioprevención del cáncer de mama, siendo los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o SERMS los fármacos que han recibido más atención en este campo. Sin embargo, el aumento del conocimiento de blancos moleculares y de las vías intracelulares relacionadas con el proceso carcinogénico ha dado paso a la posibilidad de la utilización con fines quimiopreventivos de una gran cantidad de compuestos activos, que bien, forman parte de la dieta o se incluyen en el grupo de los fitoquímicos como los carotenoides, los fitoestrógenos y ciertas vitaminas. Igualmente, los receptores nucleares de la familia PPAR se han implicado como posibles agentes anticancerígenos, razón por la cual su modulación por fármacos como las tiazolidinedionas constituye una de las estrategias más recientes y prometedoras en el campo de la quimioprevención.

Palabras Clave: Quimioprevención, Cáncer de mama, SERMS, Fitoquímicos, PPARs.

Estrogenic action modulation to the mammary tissue has constituted the only therapeutic strategy in the chemoprevention of the breast cancer. Selective estrogen receptor modulators or SERMs are the most widely used drugs with this function, receiving great attention in this field. Nevertheless, the recent increase in the knowledge of molecular targets and intracellular routes related to the carcinogenic process have opened the possibility to the use of several active compounds with a chemopreventive function, these compounds comprise natural product found in normal diet named "phytochemicals", like carotenoid, phytoestrogens and certain vitamins. PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) agonists have been postulated as possible anti-cancer drugs. Thus, drugs like thiazolidinediones constitute one of the recent and promising strategies in the field of the chemoprevention.

El cáncer de mama ocupa actualmente un importante lugar entre las principales causas de morbi-mortalidad en todos los países del mundo. América del Sur no escapa a esta situación, lo que se refleja en el incremento de su incidencia desde el año 2000 (45,1 por cada cien mil mujeres) al año 2002 (46 por cada cien mil mujeres)(1).

El cáncer constituye una entidad clínica con una fisiopatología compleja y heterogénea en la cual existe un vacío significativo en el conociqSento científico, lo que representa el principal obstáculo para el desarrollo de un tratamiento efectivo. Debido a esto, la quimioprevención representa actualmente una nueva área de experimentación que brinda esperanza en este campo de la medicina.

El término quimioprevención fue acuñado hace 28 años por Michael Sporn para definir la inhibición o inversión de la carcinogénesis por el uso de nutrientes no citotóxicos o de fármacos que protegen contra el desarrollo y progresión de clones mutantes de células malignas(2). La quimioprevención involucra la utilización de agentes químicos naturales o sintéticos para corregir, suprimir o impedir el proceso carcinogénico, evitando así el desarrollo de una neoplasia maligna invasora(3).

La quimioprevención del cáncer de mama constituye una de las áreas pioneras en este campo de la medicina. Debido a esto, ya se han introducido fármacos aprobados por la FDA(4), y otros, que aunque no han sido aprobados, son ampliamente utilizados de forma rutinaria debido a los resultados positivos que han demostrado.

La importancia del papel que juegan los estrógenos en el cáncer de mama se encuentra fundamentada en abundante evidencia molecular, clínica y epidemiológica. La posibilidad de la existencia de una relación entre éstos fue esbozada hace más de 100 años, cuando George Beatson demostró que la oofarectomía bilateral resultaba en la remisión del cáncer de mama en mujeres post-menopaúsicas(5). Aunque los mecanismos moleculares por medio de los cuales estas hormonas influyen en el desarrollo del cáncer de mama no están del todo dilucidados, existen varias proposiciones apoyadas en experimentación que intentan explicarlo(6). Actualmente es conocida la extensa gama de efectos fisiológicos que ejercen los estrógenos sobre el tejido mamario, y varios autores han propuesto que la implicación de estas hormonas en el cáncer de mama está relacionada en gran parte con dichos efectos(7). En general, los estrógenos ejercen sus acciones mediante la interacción con su receptor (RE), el cual puede encontrarse bajo dos isoformas: Receptores estrogénicos tipo alfa y tipo beta (Rea y Reb)(8). La unión de los estrógenos a su receptor provoca una serie de modificaciones e interacciones moleculares que culminan con la transcripción de proteínas, entre las cuales se encuentran algunas esenciales para estimular la multiplicación celular (ciclina D1, c-fos, c-jun, c-myc y c-myb), además de que puede inhibir la transcripción de otras que modulan de forma negativa la progresión del ciclo celular y la división mitótica (p21^cipl/wafl p27^kipl y TGF-b). Estas funciones parecen estar relacionadas con la proliferación descontrolada en el tejido mamario (Figura 1)(9). Asimismo, se ha implicado la capacidad de los estrógenos y de sus metabolitos de promover la generación de radicales libres que pueden atacar el ADN (genotoxicidad estrogénica) como procesos relacionados con el cáncer de mama (Figura 2)(10). Otros posibles efectos que pueden intervenir en la génesis del cáncer ocurren mediante la inducción de proteínas involucradas en la síntesis del ADN y mediante la activación de oncogenes (Figura 2), mientras que efectos indirectos podrían mediarse a través de la estimulación de la secreción de prolactina y la síntesis y potenciación de los efectos de ciertos factores de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento insulinoide-1)(11).

Figura 1

Los estrógenos son hormonas de naturaleza lipídica que actúan gracias a la unión con receptores citoplasmáticos. El complejo hormona-receptor dimerizado viaja al núcleo donde se une a los elementos de respuesta a hormonas regulando la expresión de genes específicos, en particular, factores de transcripción.

Figura 2

Estrógenos en el cáncer de mama

Posibles mecanismos que involucran a los estrógenos en la transformación y multiplicación de células del epitelio mamario.

Así, resulta lógico pensar que fármacos que disminuyan el efecto estrogénico en el tejido mamario pueden ser efectivos en la prevención del cáncer de mama, aunque es necesario señalar que este tipo de abordaje entra en conflicto con el énfasis en el uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) como método de manejo de los síntomas y/o de las complicaciones derivadas de la menopausia. Es por esto que compuestos como los SERMs, que presentan propiedades moleculares que le permiten exhibir efectos agonistas y antagonistas del receptor estrogénico en distintos tejidos, han recibido significativa atención en la quimioprevención del cáncer de mama(12).

El tamoxifeno es un SERM administrado por vía oral cuyo uso en quimioprevención comenzó de forma posterior a la publicación de una serie de meta-análisis sobre estudios de terapia adyuvante previos (Figura 3), en los que se evidenció una reducción significativa de la incidencia de cáncer de mama contralateral de alrededor de 40%-50%(4,13,14). Desde entonces, el tamoxifeno ha sido evaluado en varios proyectos a gran escala (Tabla 1), en los cuales su eficacia como agente quimiopreventivo ha sido comprobada en pacientes con alto riesgo de padecer cáncer de mama. Sin embargo, la efectividad de esta droga solo ha sido comprobada en tumores positivos para receptor de estrógenos (reducción de la incidencia en un 69% aproximadamente)(15,16,17). Lamentablemente, el tamoxifeno no está libre de ocasionar efectos adversos severos como los accidentes tromboembólicos, incremento de la incidencia de cáncer de endometrio; y otros como: leucorrea, bochornos, ganancia de peso, depresión, etc(18) por lo cual es necesario evaluar minuciosamente el estado de salud y los antecedentes patológicos de cualquier paciente candidata a ser sometida a tratamiento con este fármaco.

Estructuras de los moduladores selectivos de los receptores estrógenicos (SERMs)

                                                Tamoxifeno y Raloxifeno (de izquierda a derecha).

El raloxifeno es otro SERM aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis (Figura 3), pero que se convirtió en un candidato a agente quimiopreventivo luego de observarse una reducción notable en el riesgo de padecer cáncer de mama en un estudio donde se evaluaba su eficacia como anti-resortivo en mujeres con osteoporosis (Reducción de 65%)(19). Este hallazgo fue confirmado por un estudio a gran escala, el estudio MORE (multiple outcomes of raloxifen evaluation)(20), así como por los resultados de varios estudios en osteoporosis(21) (Tabla 1). Esta droga no presenta muchos de los efectos adversos suele ocasionar el tamoxifeno, y de hecho no aumenta el riesgo de padecer cáncer endometrial debido a que no presenta actividad agonista estrogénica en este tejido(22). Sin embargo, aún no ha sido aprobado como agente quimiopreventivo por la FDA. En la actualidad se está comparando su eficacia en contra de tamoxifeno en un estudio a largo plazo llevado a cabo por el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, donde las pacientes son tratadas con 20 mg por vía oral de Tamoxifeno Vs. 60 mg por vía oral de Raloxifeno por 5 años(19). Existen expectativas con respecto a esta droga en el campo de la quimioprevención, perfilándose como un agente con elevada eficacia asociado con un perfil de efectos adversos mucho más favorable que el de tamoxifeno.

Es uno de los SERMs más recientemente desarrollados. Este presenta una potente actividad anti-estrogénica en el tejido mamario y carece de actividad agonista a nivel uterino. Actualmente está siendo estudiado para demostrar si exhibe efectividad farmacológica como agente quimiopreventivo del cáncer de mama. En un estudio fase I desarrollado por Fabian C y cols(23), 50 mujeres pre o post-menopáusicas fueron divididas en tres grupos los cuales recibieron la droga en dosis incrementales (10, 20 ó 50 mg), y otras 76 pacientes fueron divididas en dos grupos, uno que recibió 20 mg de arzoxifeno y otro que recibió placebo. Todas las pacientes tenían diagnóstico de carcinoma ductal in situ o cáncer invasivo T1/T2. Al comparar las muestras por biopsia durante la extirpación postratamiento, se observó una diferencia estadísticamente significativa en los grupos tratados con arzoxifeno en los niveles de IGF-I y la proteína transportadora 3 del IGF-I con relación a los grupos control (p<0,007). Así mismo, se observó un descenso en los índices de proliferación celular en el grupo tratado con arzoxifeno en relación con los grupos control y placebo; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Lo anterior pudo deberse al probable impacto de la detención de la terapia de reemplazo hormonal previa al inicio del estudio(23). Se necesitan más pruebas clínicas y moleculares para determinar la efectividad real de este fármaco en el campo de la quimioprevención.

Inhibidores de la Aromatasa

                           Anastrazole, Letrozole y Exemestane

Por mucho tiempo se ha relacionado la ingesta de ciertos elementos en la dieta con una disminución del riesgo de padecer algunos tipos de cáncer. Así, una dieta rica en Licopeno reduce el riesgo de cáncer de próstata(28,29), las ricas en fibra reducen el riesgo de cáncer de colon(30,31) y aquellas bajas en grasas ayudan a prevenir el cáncer de mama(32,33,34). Entre los elementos naturales que se han asociado con más fuerza a la disminución del riesgo de padecer cáncer de mama se encuentran los antioxidantes(35).

Estudios epidemiológicos han demostrado los efectos protectores ante el cáncer que brinda un alto consumo de Vitaminas A, C, E(36, 37,38).

Entre los mecanismos implicados en la protección frente al cáncer se encuentra: el bloqueo de la acción carcinógena de ciertos compuestos (reduciendo la activación metabólica e incrementando la detoxificación de carcinógenos), la reducción de la producción de los radicales libres de oxígeno debido a su poder antioxidante, el aumento de la reparación del ADN, la mejoría en el control oncogénico y la regulación de la diferenciación celular e incremento de la vigilancia inmunológica(39,40).

Son pigmentos naturales sintetizados por organismos vegetales y microorganismos que le conceden a algunas frutas y vegetales su color amarillo-naranja característico (Figura 5). En la naturaleza se encuentran más de 600 carotenoides, de los cuales 40 suelen estar presentes en la dieta humana, mientras que solo 14, junto con algunos de sus metabolitos han sido identificados en la sangre y algunos tejidos(40), considerándose los más importantes el b caroteno, el Licopeno y la Luteína. El mecanismo de acción de los carotenoides se relaciona con: a) su conversión a retinoides(41) b) modulación de la actividad de las diferentes isoformas de la enzima lipo-oxigenasa(42) c) activación de la expresión de genes que codifican la producción de conexina-43, componente de las uniones GAP requeridas para la comunicación intercelular(43,44) d) propiedades antioxidantes(45). Este último mecanismo les permite proteger a las células del estrés oxidativo, un proceso ampliamente relacionado con la génesis del cáncer(46,47).

Figura 5

Carotenoides

                                                 Licopeno, b-caroteno y Luteína

Numerosos estudios han investigado la asociación de estos compuestos y el riesgo de padecer cáncer de mama. La literatura al respecto es bastante discordante, en algunos casos se ha demostrado un efecto beneficioso y en otros no. Investigadores de la universidad de Nueva York demostraron un claro beneficio en el uso de los carotenoides en la dieta. Su estudio involucró 270 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama y 270 controles (125 pre y 145 post-menopáusicas en cada grupo). A todas las participantes se les tomó una muestra de sangre al inicio del estudio en 1985 (al menos 6 meses con una media de 4 años antes del diagnóstico de cáncer). Las muestras fueron congeladas y analizadas en 1995. Se encontró que las mujeres con los niveles más bajos de carotenoides en sangre tuvieron el doble de incidencia de cáncer de mama comparadas con las que tuvieron los niveles más altos(48).

En una investigación conducida por Spiegelman y cols(49), la ingesta diaria de vitamina A y otros compuestos (carotenoides y otras vitaminas) fue estudiada en 90.655 mujeres pre-menopáusicas en 1991 en el Estudio de Salud de Enfermeras II. Se concluyó después de un seguimiento de 8 años (1991-1999) que la ingesta de vitamina A, incluyendo la preformada y los carotenoides, estuvo asociada a una reducción del riesgo de padecer cáncer de mama entre las mujeres fumadoras. Por otro lado, un estudio de seguimiento de 14 años conducido por Zhang y cols evidenció sólo esta relación con la vitamina A total y en el grupo de mujeres post-menopáusicas(50,51). Estos estudios no son del todo concluyentes pero evidencian un papel probable de las vitaminas antioxidantes y la vitamina A en sus distintas formas como agentes quimiopreventivos. El aporte diario de estas vitaminas se hace mediante el consumo de alimentos ricos en ellas o por medio de diversos suplementos vitamínicos disponibles en el mercado.

El Licopeno es probablemente el carotenoide más asociado a la prevención del cáncer, principalmente de próstata y mama. La hipótesis de que el riesgo de desarrollar cáncer de mama es menor con el consumo de suplementos de Licopeno o con productos que lo contengan está soportado en varios estudios retrospectivos(52,53,54,55). Por ejemplo, en un estudio que comparó 289 mujeres con cáncer de mama con 442 mujeres sin cáncer, una ingesta de Licopeno mayor de 5 mg/día se asoció a una reducción significativa del riesgo de desarrollar cáncer de mama, comparado con el riesgo asociado a una ingesta de Licopeno menor a 2 mg/día. El efecto quimopreventivo del Licopeno no se observó entre las mujeres pre-menopáusicas.

Son compuestos polifenólicos de plantas tales como soya, cereales, e incluso más de 300 vegetales y legumbres, que exhiben una estructura similar a la de la hormona esteroide 17-b estradiol (Figura 6)(57). Existen muchos tipos de fitoestrógenos entre los cuales destacan los isoflavonoides quienes actúan como un estrógeno débil cuando los niveles de esta hormona están bajos (post-menopausia), e inhiben los efectos estrogénicos cuando éstos están elevados (pre-menopausia)(58,59).

Figura 6

Comparación entre la estructura del estrógeno natural y compuestos sintéticos

                           17-b estradiol, Enterolactona y Equol (de arriba abajo).

La exposición a niveles bajos de estrógeno durante la vida se ha asociado a una disminución del riesgo a padecer cáncer de mama. Los fitoestrógenos actúan directamente en la vía de la síntesis y metabolismo del 17-b estradiol y suprimen la actividad de la aromatasa que convierte los andrógenos a estradiol, disminuyendo el aporte estrogénico al tejido mamario(57).

Investigadores australianos reportan que las mujeres con una alta ingesta del isoflavonoide equol tienen 4 veces menos riesgo de padecer cáncer de mama que aquellas con una baja ingesta(60,61). En el mismo estudio se observó que las mujeres con una alta ingesta de lignan enterolactona tenían 3 veces menos riesgo de padecer cáncer de mama.

Sin embargo, otros investigadores sugieren que la relación entre los fitoestrógenos y la disminución del riesgo de cáncer de mama se debe a una exposición a los mismos desde etapas tempranas de la niñez, planteando de esta forma cierta incertidumbre acerca del beneficio que se obtendría con la ingesta de estos compuestos en etapas como la adolescencia y adultez temprana(57).

El té verde proviene de la planta Camellia sinensis, y contiene muchos compuestos que lo hacen candidato para la lucha contra el cáncer como los flavonoides y polifenoles comúnmente llamados catequinas: epicatequinas, epicatequina gallate, epigallocatequinas y epigallocatequin gallate (EGCG), alcaloides como la cafeína y teobromina, carbohidratos, taninos además de minerales como flúor y aluminio(63).

De todos los polifenoles, el EGCG es el antioxidante más poderoso y se cree es clave de las propiedades terapéuticas del té verde(64). Se ha sugerido que el EGCG y otras catequinas, suprimen el crecimiento tumoral al inhibir la liberación de TNF-a, el cual estimula la progresión del mismo. Además, el EGCG reduce la unión específica de los promotores de tumor como el 12-Otedradecanoylforbol-13-acetato y el ácido okadaico a sus receptores. Se ha comprobado que el EGCG provoca la muerte de células cancerosas cultivadas sin ocasionar la muerte de las células sanas que las rodean, por lo tanto, su efecto beneficioso no sólo es para la prevención del cáncer sino también en la terapia y prevención de otras enfermedades(64).

El receptor activador de la proliferación de los peroxisomas isoforma g o PPARg es miembro de la superfamilia de los receptores para hormonas nucleares o NHR(65,66). El PPARg tiene 2 sub-tipos: el PPARg¹ que se expresa en la mayoría de los tejidos y el PPARg² que es específico de los adipocitos (tejido que tiene uno de los más altos niveles del PPARg)(67). El PPARg tiene funciones como factor de transcripción y al ser activado por su ligando se dimeriza con el receptor x retinoide o RXR (el cual simultáneamente puede ser activado por su ligando) uniéndose a los elementos de respuesta de la proliferación peroxisomal en los genes blanco(68,69,70).

Dentro de los ligandos conocidos del PPARg se encuentran la 15-deoxi-D(12,14) prostaglandina J₂(71), las tiazolidinedionas (TZDs)(72) y algunos compuestos recientemente sintetizados como el triterpinoide el cual puede inducir la diferenciación e inhibir la proliferación de una gran variedad de células neoplásicas, además de presentar también actividad antiinflamatoria(67,73,74,75). Los genes blanco que median la actividad anti-cancerígena de estos compuestos no se conocen aún, sin embargo, cuando se administran ligandos de los PPARg se expresan una serie de proteínas con propiedades anti-carcinogénicas en las células tumorales, que se cree son reguladas por estos genes (p21^Wafl, p27^Kip1, BCL-2, BCL-X_L)(76,77,78). Los ligandos de los PPARg pueden formar interacciones débiles con los co-represores NCOR y SMRT(79). Sin embargo, se ha visto que la represión puede ser independiente de su acción como ligando de los PPARg(67).

Las células del cáncer de mama muestran a menudo altos niveles de PPARg(80). Varios estudios han mostrado que TZDs a una concentración de 1x10^-6 – 1x10^-5 M pueden inhibir la proliferación e inducir la diferenciación en líneas celulares de cáncer de mama tanto in vitro como en ratones(81). Otros han mostrado que la combinación de retinoides con ligandos de los PPARg inhiben de forma sinérgica el crecimiento e inducen la apoptosis en una serie de líneas celulares de cáncer de mama, tanto in vitro como en ratones en crecimiento con injertos heterólogos(81). Sin embargo, otros estudios arrojaron que la sobre-expresión del PPARg en ratones transgénicos acelera el desarrollo del tumor mamari (82). Será necesario incrementar la investigación en esta área para aclarar el papel de estos compuestos en el manejo del cáncer de mama.

La quimioprevención del cáncer de mama es una estrategia terapéutica relativamente reciente pero ampliamente estudiada dentro de la experimentación biomédica. El tamoxifeno es el único fármaco aprobado por la FDA para la quimioprevención debido a su comprobada eficacia farmacológica. Sin embargo, se ha determinado que es solo efectivo en tumores con receptor estrogénico positivo, y que está asociado a un perfil de efectos indeseables elevado. Debido a lo anterior se encuentran en experimentación otros SERMs como raloxifeno y arzoxifeno, cuya eficacia terapéutica parece ser similar a la de tamoxifeno, pero sin actividad estrogénica en el endometrio, por lo que no se asocian con el incremento de la incidencia del cáncer en este tejido. Los inhibidores de la aromatasa por otro lado, han remplazado al tamoxifeno en varios esquemas terapéuticos relacionados con el cáncer de mama y se postulan como fármacos quimiopreventivos en la actualidad, sin embargo, es necesario determinar los efectos de la supresión estrogénica profunda a largo plazo en mujeres post-menopáusicas para definir su futuro en esta área. En la actualidad se evalúan estrategias novedosas como la utilización de ciertos compuestos naturales de la dieta o fitoquímicos con la finalidad de prevenir el cáncer de mama, debido a que estos exhiben propiedades anti-cancerígenas. Así mismo, la modulación de la actividad de los PPARs cobra actualmente mucha fuerza en el campo quimiopreventivo debido a su capacidad de inducir la diferenciación e inhibir la proliferación de líneas celulares de cáncer, sin embargo, la experimentación en humanos es necesaria para demostrar la efectividad quimiopreventiva.

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