Bronquiolitis Respiratoria COMO CAUSA DE Fibrosis Pulmonar (BR-FP): Estudio HISTOPATOLÓGICO Y Ultraestructural de Tres casos
L Garrido1, T Gledhill2, Z Fuentes1, J Roa3, R Suarez2 y J García Tamayo2.
1 Servicio de Neumonología Complejo Hospitalario "Dr. José Ignacio Baldó", El Algodonal, Caracas.
2 Instituto Anatomopatológico Universidad Central de Venezuela.
3 Servicio de Anatomía Patológica Hospital "Domingo Luciani" IVSS.
RESUMEN: La bronquiolitis respiratoria es una lesión que se desarrolla en los pulmones de pacientes fumadores. Recientemente ha sido señalado que esta enfermedad puede evolucionar hacia la fibrosis pulmonar y se denomina Bronquiolitis Respiratoria- Fibrosis Pulmonar. Histológicamente: La lesión se caracteriza por fibrosis peribronquiolar con macrófagos alveolares con un pigmento citoplasmático, finamente granular PAS positivo y Azul de Prusia débilmente positivo localizados en los espacios bronquiolares y alveolares, enfisema centrolobulillar e hiperplasia de neumocitos tipo II. A la ultraestructura se observa en el citoplasma de los macrófagos alveolares intraluminales, fagolisosomas complejos que contienen un material amorfo electro-denso y partículas electrón lúcidas en forma de agujas conocidas como "inclusiones del fumador".
Estudiamos tres (3) biopsias pulmonares con diagnóstico clínico de Enfermedad Pulmonar Intersticial. A través del estudio morfológico correlacionado con la clínica y la radiología concluímos que se trataba de una BR-FP. Enfatizamos la importancia de los criterios diagnósticos morfológicos y el diagnóstico diferencial de esta entidad, ya que se describe que tiene buena respuesta a la terapia con esteroides y al cese del hábito de fumar, por lo cual se considera de mejor pronóstico que otras enfermedades pulmonares intersticiales.
Palabras Clave: Bronquiolitis, Pulmón, Fibrosis.
ABSTRACT: Respiratory Bronchiolitis is a lesion, that occurs, mainly in the lungs of cigarette smokers. Recently it has been shown that Respiratory Bronchiolitis, may cause pulmonary fibrosis and it is called to as Respiratory Bronchiolitis - Associated Interstitial Lung Diseases (RB-ILD). Histological, it shows peribronchiolar fibrosis and numerous macrophages, within the bronchiolar, and alveolar spaces with a fine granular pigment PAS positive and Prussian blue weakly positive, centriacinar emphysema, and hyperplasic alveolar pneumocytes. Ultra structurally, complex phagolaysosomes are present within the cytoplasm of intraluminal macrophages. The phagolaysosomes contain amorphous electron-dense debris as well as needle – shaped electron lucent particles referred to as "Smokers inclusions".
]]> We study three open lung biopsy corresponding to three patients with clinical diagnostic of interstitial lung disease. Through morphological studies correlated with the clinical and x rays, we concluded that the diagnosis result was RB-ILD. We emphasize the importance of the morphological criteria and differential diagnostic of this pathology because, it responds to the treatment with steroids and with smoking cessation for which is considered the best prognosis than other interstitial lung diseases.Key Words: Bronchiolitis, Lung, Fibrosis.
INTRODUCCIÓN
El cigarrillo no solamente se relaciona con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el enfisema, sino que también se encuentra relacionado con otros tipos de patologías como son: la neumonía intersticial descamativa, el granuloma eosinofílico, y la bronquiolitis respiratoria, la cual produce cambios estructurales y funcionales de naturaleza inflamatoria en la pequeña vía aérea de los grandes fumadores(1).
Esta entidad fue descrita por Niewochner y colaboradores en 1974(2) y la caracterizaron por la presencia de macrófagos dentro de los bronquiolos respiratorios, con pigmento amarillo dorado intracitoplasmático. Brody y colaboradores(3), hicieron la descripción ultraestructural de dichos macrófagos, enfatizando como esta entidad puede ser causa de enfisema centrolobulillar y de limitación funcional para el paciente.
Posteriormente Myers (1987), Yousen (1989), Katzenstein (1990) y Talmadge King Jr. (1993) demostraron que esta entidad puede estar asociada a fibrosis pulmonar y la denominaron Bronquiolitis Respiratoria-Fibrosis Pulmonar (BR-FP)(4,5,6). En el presente estudio, presentamos tres casos de BR-FP, diagnosticados por estudio histopatológico y ultraestructural, enfatizamos la importancia de los diagnósticos morfológicos y el diagnóstico diferencial de esta entidad.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó biopsia pulmonar a cielo abierto a tres pacientes con diagnóstico clínico presuntivo de Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID).
Caso N° 1
Paciente femenino de 35 años, fumadora de veinte paquetes de cigarrillos por año, consulta por disnea y dolor en hemitórax derecho. Rx. Tórax PA: Neumotórax derecho con patrón reticular. Función pulmonar patrón mixto a predominio obstructivo.
]]> Caso N° 2Paciente masculino de 60 años, fumador de veinticuatro paquetes de cigarrillos por año, consulta por tos productiva y disnea. Rx Tórax PA: Enfisema con patrón reticular. Función pulmonar: Patrón mixto a predominio obstructivo.
Caso N° 3
Paciente masculino de 37 años, fumador de veintiocho paquetes de cigarrillos por año, consulta por tos seca y disnea progresiva de esfuerzo. Rx. de Tórax PA: Patrón retículo nodular difuso con fibrosis del parénquima. Función pulmonar: Patrón mixto a predominio restrictivo, severo.
Estudio con microscopio óptico
La biopsia pulmonar se fijó con formol al 10%, y el material se procesó de la manera tradicional, se hicieron bloques de parafina y las secciones fueron coloreadas con hematoxilina eosina (H-E), ácido peryodico de Schiff, (PAS) y azul de prusia.
Estudio con microscopio electrónico de transmisión (MET)
Se tomaron muestras representativas del tejido, de 1mm de grosor, y se fijaron en formol buffer tamponado al 10% (ph 7.2), postfijación en tetraoxido de osmio, deshidratación en alcoholes de concentración creciente y óxido de propileno, inclusión, cortes gruesos y posteriormente finos que fueron examinados en un microscopio electrónico Hitachi 500 (H-500).
RESULTADOS
En el estudio histológico de las biopsias, se evidenció en todos los casos, una lesión bronquiolocéntrica en parches; congestión y edema en toda la extensión de los bronquiolos; macrófagos alveolares con fino pigmento amarillo dorado intracitoplasmático, PAS positivo y azul de prusia débilmente positivo; en las luces de los bronquiolos respiratorios, (Figura 1). Fibrosis peribronquiolar, con máculas antracóticas, infiltrado linfo plasmocitario y de polimorfonucleares neutrófilos; en los alvéolos: hiperplasia de neumocitos tipo II, y enfisema centrolobulillar.
]]> Con el MET, se evidenció aumento en el número de fagosomas y fagolisosomas, conteniendo estos últimos un material amorfo electrón denso con partículas electrón lucidas, en forma de aguja (inclusiones del fumador), (Figuras 2, 3 y 4).El diagnóstico anatomopatológico en los tres casos fue: Bronquiolitis Respiratoria asociada a Fibrosis Pulmonar (BR-FP).
Los pacientes 1 y 2 mejoraron al dejar de fumar y con el tratamiento con esteroides. El paciente N° 3 falleció por insuficiencia respiratoria.
DISCUSIÓN
Existen pocos reportes de BR-FP, Katzenstein describe: Que si se observan los cambios histológicos del fumador como son: lesión peribronquiolar en parches, con macrófagos intralveolares con fino pigmento amarillo ocre, PAS Positivo, Azul de Prusia débilmente positivo, enfisema centrolobulillar e hiperplasia de neumocitos tipo II, sin ningún otro cambio de otra Neumonía Intersticial Idiopática (NII), se puede concluir, con certeza que se trata de esta entidad(5).
• En los diagnósticos diferenciales(4,5,8,9,10) estarían la Neumonía Intersticial Usual (NIU), la cual presenta un patrón en parche, alveolitis macrófago neutrofílica predominante, cicatrización no uniforme, cambios en panal de abeja, y focos fibroblásticos, hiperplásia de neumofitos tipo II, incluso se pueden observar focos de pulmón sano.
• La Neumonía Intesticial Descamativa (NID), el patrón es uniforme y difuso, inflamación escasa, fibrosis escasa, abundantes macrófagos intraveolares, no existen cambios en panal de abeja.
• El Granuloma Eosinofílico: El patrón es en parche con infliltrado peribronquiolar de linfocitos, histiocitos y células de Langerhans, que son S-100 positivas. Curiosamente como lo ha señalado Myers(4) la NID y el Granuloma Eosinofílico están también relacionados con el humo del cigarrillo, por lo tanto, el diagnóstico definitivo se basa en el estudio histológico.
Figura 1
Micrografía electrónica donde se observan: Máculas Antracóticas Peribronquiolares (flecha) y en la luz alveolar (la); Macrófagos alveolares con pigmento finamente granular pas positivo (asterisco). 400x.
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Micrografía electrónica donde se observa en la luz alveolar (la), Macrófagos alveolar (m) con aumento en el número de Lisosomas (flechas). 6000x – barra: 2µ.
Micrografía electrónica donde se observan en los lisosomas (l) inclusiones semejantes a finas agujas (flechas). 20.000x – barra 4µ.
El estudio ultraestructural es un excelente soporte para el diagnóstico, tal como lo enfatizaron Brody y Craighead(3) y nosotros lo pudimos corroborar con nuestro trabajo, en el cual los cambios histológicos fueron característicos y los cambios ultraestructurales apoyaron el diagnóstico.
En el humo del cigarrillo existen partículas volátiles y no volátiles, que son las que inducen en el organismo la respuesta inflamatoria, con la presencia de los macrófagos alveolares que liberan monocinas tipo interleuquina 1 e interleuquina 8 (IL1 e IL8) capaces de activar y atraer otros macrófagos, linfocitos y polimorfonucleares neutrófilos con liberación de lisosimas, radicales libres derivados del oxígeno y del óxido nítrico que actúan lesionando el tejido(3,4,5,6,7,8). La modulación del proceso es compleja, y desde el comienzo mismo del proceso se activan células epiteliales, endoteliales y fibroblastos, liberando factores de crecimiento, que actúan sobre la matríz extracelular remodelándola y si no se detiene a tiempo el proceso, se puede llegar a la fibrosis(11,12). La BR-FP, tiene la particularidad, de tener buena respuesta al tratamiento con esteroides, y mejora al dejar el hábito de fumar(4,10), lo cual lo pudimos evidenciar en los casos 1 y 2 y no así en el 3, el cual falleció por severa insuficiencia respiratoria debida a fibrosis pulmonar severa, este paciente acudió al hospital en etapa terminal.
Entre las partículas no volátiles, la caolinita y el silicato de aluminio son altamente fibrogénicas in vitro y Brody demostró que las inclusiones del fumador, son fragmentos cristalizados de dichas partículas, y que son encontradas exclusivamente en los lisosomas de los macrófagos alveolares de los grandes fumadores(3). Nosotros a la ultraestructura, evidenciamos aumento en el número de fagolisosomas con material amorfo electrón denso y finas inclusioines electrón lúcidas semejantes a finas agujas.
El enfisema centrolobulillar, forma parte de esta entidad, pudiéndose explicar el atrapamiento de aire, por la obstrucción de la pequeña vía aérea, debida a la bronquiolitis y por el desequilibrio del sistema elastasa-antielastasa, debido a la presencia de los polimorfonucleares neutrófilos(7), todos nuestros pacientes presentaron enfisema centrolobulillar y desde el punto de vista funcional tuvieron un patrón mixto, obstructivo-restrictivo.
En resumen: Nuestro estudio corrobora lo descrito en la literatura sobre la Bronquiolitis Respiratoria. La cual puede evolucionar hacia la fibrosis pulmonar y aunque en general tiene buen pronóstico puede terminar en fibrosis y ser letal para el paciente ocasionándole limitación funcional y muerte. Señalamos la importancia de tener claros los criterios diagnósticos morfológicos para poder diferenciar esta entidad de otras NII y como con el auxilio de la histoquímica y de la ultraestructura se puede corroborar el diagnóstico, siempre haciendo la correlación clínico patológica.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer al señor Wilmer Rumbos por su trabajo fotográfico.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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