Carlos Darío Ramírez M*
*Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias, Caracas E-mail: carlosdarioramrez@yahoo.es; cramirez@hramirez.net
Resumen
Los diferentes componentes genéticos juegan un papel importante en la determinación diferencial de la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas de los humanos, tales como la malaria, la lepra, VIH/SIDA, tuberculosis y enfermedades por micobacterias, entre otras. La genética epidemiológica, incluyendo los estudios de gemelos, proporciona evidencia fuerte de que la variación genética en las poblaciones humanas contribuye a la susceptibilidad a dichas enfermedades. La genética humana de las enfermedades infecciosas ha postulado que un raro grupo de inmunodeficiencias primarias confiere vulnerabilidad a múltiples enfermedades infecciosas (un gen, múltiples infecciones), mientras que las enfermedades infecciosas comunes están asociadas con la herencia poligénica de múltiples genes de susceptibilidad (una infección, múltiples genes). Simultáneamente, se ha determinado, en varias infecciones comunes, la herencia de un gen principal de susceptibilidad, al menos en algunas poblaciones. Este nuevo paradigma (un gen, una infección) desdibuja la distinción entre la genética mendeliana basada en pacientes, y la genética de enfermedades complejas basadas en estudios de población, lo cual nos da una nueva forma de abordaje conceptual para explorar las bases moleculares de la genética de enfermedades infecciosas en los humanos.
Palabras clave: susceptibilidad genética, enfermedades infecciosas, lepra, micobacterias, VIH/SIDA, dengue, inmunodeficiencias primarias, Paludismo
Genetic Basis of Susceptibility to Human Infectious Diseases
Abstract
Several genetic factors play an important role in determining differential susceptibility to major infectious diseases in human populations, such as malaria, leprosy, HIV/AIDS, tuberculosis and mycobacterial infections. Genetic epidemiology, including twin studies, provides robust evidence that genetic variation in human populations contributes to susceptibility to infectious disease. The dominant paradigm in the human genetics of infectious diseases postulates that rare monogenic immunodeficiencies confer vulnerability to multiple infectious diseases (one gene, multiple infections), whereas common infections are associated with the polygenic inheritance of multiple susceptibility genes (one infection, multiple genes). In parallel, several common infections have been shown to reflect the inheritance of one major susceptibility gene, at least in some populations. This new point of view (one gene, one infection), distort the distinction between patient-based Mendelian genetics and population-based complex genetics, and provides a unified conceptual frame for exploring the molecular genetic basis of infectious diseases in humans.
Key words: genetic susceptibility, infectious diseases, lepra, tuberculosis, HIV/AIDS, dengue, paludism, primary immunodeficiencies
]]> INTRODUCCIÓNEl análisis de las bases genéticas de la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas es potencialmente el área más difícil en la genética de las enfermedades complejas. No solamente porque son enfermedades altamente poligénicas, con componentes genéticos importantes, sino porque existe una alta heterogeneidad interpoblacional, y en todos los casos, se requiere de factores ambientales esenciales en permanente interacción con el propio genoma. No obstante, un progreso importante se ha realizado para desenmarañar la compleja interrelación entre los genes del huésped y de los microorganismos, que dan como resultado la sorprendente variación interindividual de la susceptibilidad. Esta es una de las áreas más antiguas de la genética de las enfermedades complejas en los humanos, que se inició hace más de 50 años con el estudio de un gen principal de susceptibilidad a la malaria (1). Desde 1930, varios estudios de gemelos han apoyado el papel fundamental de la genética del huésped en la susceptibilidad variable a la tuberculosis (2, 3), lepra (4), infección por Helicobacter pylori (5), y persistencia del virus de la hepatitis B (6). Los primeros reportes en los que los parásitos de malaria (7) y tuberculosis (8) fueron administrados delibera o accidentalmente a un grupo importante de individuos no inmunes, documentaron la clara variación en la susceptibilidad a estos patógenos. Un estudio muy grande sobre individuos adoptados también apoya la importancia de los factores genéticos del huésped en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas fatales en el Norte de Europa (9). No obstante, es difícil realizar un buen estimado del riesgo entre hermanos de individuos afectados comparados con la población general en las enfermedades infecciosas; y en donde ha sido posible, es muy difícil discernir entre la contribución genética y la ambiental en el riesgo.
A partir de 1980, los análisis del HLA fueron incluidos en los estudios de genes candidatos para la malaria; y desde 1990, más genes candidatos diferentes a los estudiados en el MHC han sido evaluados. En años recientes, se comenzaron a realizar estudios de ligamiento en todo el genoma humano, como una aproximación a la genética del ligamiento de las enfermedades infecciosas, y su utilidad ha sido reconocida. Todos estos estudios apoyaron el concepto que las enfermedades infecciosas comunes estaban asociadas con la herencia poligénica de múltiples genes de susceptibilidad (una infección, múltiples genes). Pero estudios recientes, en particular desde 1996, han cambiado este punto de vista. Hoy en día se reconoce un novedoso grupo de inmunodeficiencias primarias que predispone al individuo a un tipo de infección principal o única. Simultáneamente, se ha determinado, en varias infecciones comunes, la herencia de un gen principal de susceptibilidad en algunas poblaciones. Este nuevo paradigma (un gen, una infección) desdibuja la distinción entre la genética mendeliana basada en pacientes, y la genética de enfermedades complejas basadas en estudios de población, lo cual nos da una nueva forma de abordaje conceptual para explorar las bases moleculares de la genética de enfermedades infecciosas en los humanos.
El Concepto De Genes Principales En Genética Humana
Los fundadores de la genética de poblaciones, entre los que se destacan Fisher, Haldane y Wright, con sus pioneros trabajos entre 1910 y 1930, desarrollaron una estructura matemática basada en modelos para estudiar los genes en las poblaciones (10). Haciendo un puente entre las aproximaciones Mendeliana y Galtoniana, Fisher desarrolló un modelo poligénico en el que las correlaciones familiares para los rasgos cuantitativos, resultaban de la acción combinada e independiente de un gran número de genes, cada uno ejerciendo un efecto pequeño (11). Con el desarrollo de la genética estadística en los 1960s, se desarrollaron modelos que podían especificar el efecto de un único gen en la expresión de las enfermedades comunes (12, 13). Esto dio como resultado en concepto de gen/loci principal, cuya expresión fenotípica está influenciada por otros genes y el ambiente, el cual fue primero formalizado en el contexto del análisis complejo de segregación (10). Varios genes principales fueron identificados por análisis de segregación desde 1970, para un número de fenotipos relacionados con las enfermedades infecciosas (14-20). Con el desarrollo de marcadores genéticos altamente polimórficos a partir de 1990, el concepto de genes principales fue aplicado a loci en los estudios de ligamiento de todo el genoma (21). Dichos loci, incluyendo aquellos detectados en estudios de pares de hermanos afectados, se predice tengan una influencia considerable sobre los fenotipos estudiados (22, 23).
Genes Principales En Las Enfermedades Parasitarias
Schistosomiasis
Los análisis complejos de segregación en familias de Brasil infectadas con Schistosoma mansoni condujeron a determinar la presencia de un gen principal para la enfermedad, siendo este el primer locus principal de susceptibilidad a enfermedades infecciosas asignado (24). La cuidadosa estimación de factores de riesgo (ambientales, contacto con el agua) para la infección, permitieron la inclusión de estas variables en el análisis genético. Una búsqueda a gran escala del genoma con 246 marcadores tipo microsatélites determinó una sola región de ligamiento en el cromosoma 5q31-q33. Esta localización fue igualmente comprobada en una población de Senegal (25). En otro estudio que combinó análisis de segregación con ligamiento, un segundo locus que predisponía a los infectados a fibrosis hepática severa fue asignado al cromosoma 6q23 en una población de Sudan (26). Posteriormente estos resultados fueron reproducidos en la población egipcia (27). Hasta el momento no han sido descubiertas variantes génicas en estos dos loci. Estos resultados proporcionan una prueba de que los loci principales pueden controlar los fenotipos infecciosos comunes. También demuestran que los niveles de infección y de enfermedad hepática propios de S. mansoni están bajo control genético diferente (28). Otro gen principal asociado con leishmaniasis visceral (kala azar), causada por el protozoario Leishmania donovani, ha sido identificado recientemente (29). Un estudio a gran escala llevado a cabo en un poblado de Sudan condujo a la localización de un gen principal de susceptibilidad en el cromosoma 22q12 (30). De manera imprevista, el efecto de este locus fue más fuerte en individuos afectados al inicio de la epidemia, lo cual sugiere que, para una enfermedad particular, los genes principales se expresan más comúnmente en pacientes con una enfermedad de aparición temprana.
Malaria
El éxito de los estudios de casos y controles en la identificación de numerosos loci asociados con la resistencia a la malaria sugiere que esta enfermedad es altamente poligénica, y que los estudios a gran escala del genoma para nuevos loci de susceptibilidad deberían ser promisorios. Jepson y col. (31) encontraron evidencia de ligamiento a la malaria clínica con el MHC en un estudio con niños de Gambia. Estos autores también demostraron un papel importante de loci no MHC en la determinación de algún tipo de respuesta celular al parasito (32). Estudios en África Occidental (Burkina Faso), han mostrado importantes diferencias fisiológicas, clínicas e inmunológicas entre grupos étnicos, con relación a las tasas de infección por Plasmodium falciparum, morbilidad por malaria, prevalencia y niveles de anticuerpos a varios antígenos de P. falciparum, cuyos efectos no pueden atribuirse a loci de susceptibilidad conocidos (33, 34). Hasta el presente no se han reportado estudios a gran escala genómica en el análisis de la infección por el parásito. Diversos estudios han puesto de manifiesto la regulación genética de los niveles de densidad parasitaria en muestreos frecuentes de poblaciones en áreas endémicas, mediante análisis de segregación familiar y ligamiento. Un primer análisis complejo de segregación en 42 familias de Camerún sugería un locus de susceptibilidad (35), pero el mismo no pudo ser comprobado en un estudio grande con familias de Burkina Faso, donde se encontró un efecto por la edad (36). Análisis de ligamiento de cuatro regiones candidatas en nueve familias de Camerún mostraron una evidencia leve de ligamiento a la región 5q31-33 (37). El análisis de los 154 hermanos de las 34 familias de Burkina Faso con los marcadores en la región 5q31-34 empleando análisis no paramétrico, demostró evidencia de ligamiento (P < 0.001), lo cual apoya la idea que un gen o genes en esta región pueden influenciar la densidad parasitaria. En conjunto con la evidencia de ligamiento en este intervalo para el asma y la atopia (38), los estudios de ligamiento analizados anteriormente apoyan la búsqueda de genes asociados o potencialmente causales de la susceptibilidad.
]]> LepraLa lepra es una enfermedad infecciosa crónica que aún hoy afecta a más de 300.000 personas al año (39). En un esfuerzo por combatir el estigma social, la convicción de que la lepra era heredada fue desacreditada cuando Hansen demostró que la lepra era causada por el Mycobacterium leprae (40). Irónicamente, hoy sabemos que tanto el desarrollo de la enfermedad por exposición al M. leprae y el patrón de las manifestaciones clínicas de los pacientes leprosos (paucibacilar Vs. multibacilar) son altamente dependientes de los genes humanos (41, 42). Los pioneros estudios con gemelos que se desarrollaron en Brasil por Beiguelman (43) demostraron un fuerte componente genético, y los análisis de segregación posteriores proporcionaron una fuerte evidencia de un gen principal, especialmente en el estudio llevado e cabo en la isla Desirade (44). Dos zonas principales han sido recientemente localizadas por análisis de ligamiento de todo el genoma. Un primer locus para la susceptibilidad se encontró sobre el cromosoma 10p13 en pacientes de la India con lepra paucibacilar (45). Y otro locus principal para la susceptibilidad a la lepra, independientemente del subtipo clínico, fue asignado al cromosoma 6q25 en pacientes de Vietnam (46). Los estudios de desequilibrio alélico en esta región identificaron variantes de susceptibilidad a la lepra en la región regulatoria compartida por PARK2, el cual codifica para una la ligasa de ubiquitina E3 denominada parkina, y PACRG (Parkin coregulated gene) (47). Dichos estudios han sido los primeros en lograr, por medio de clonación por posición, la localización de un gen principal en una enfermedad infecciosa común, a la vez que identificaron una nueva ruta para la inmunidad al M. leprae (48).
Tuberculosis
La tuberculosis, es uno de los principales problemas de salud pública a nivel mundial (49). No fue sino hasta después de 1930 que rigurosos estudios de gemelos proporcionaron fuerte evidencia de la contribución de la genética humana al estudio de la tuberculosis. No se han realizado estudios complejos de segregación, y hasta finalizado el siglo 20, todas las investigaciones de los genes del huésped estaban basadas en los estudios de asociación de genes candidatos (41, 42). Los primeros resultados fueron obtenidos con los antígenos del HLA clase II y la proteína de macrófagos asociada a la resistencia natural, NRAMP1 (SLC11A1). En un estudio de aborígenes de Canadá, en los que se presentó una epidemia entre 1987 y 1989, se demostró evidencia de ligamiento en una región distal a este último gen, localizando un gen de susceptibilidad en 2q35, el cual ahora se conoce como el gen de susceptibilidad a la tuberculosis o TBS1 (50). El primer locus principal identificado por estudios del genoma a gran escala ha sido identificado recientemente en el cromosoma 8q12-q23 (TBS2), en pacientes adultos con tuberculosis pulmonar en Marruecos (51). Este alelo de predisposición es dominante, y muy probablemente fue la causa del rápido declive en las tasas de mortalidad por tuberculosis en Europa durante el siglo 19, antes de que se establecieran las primeras medidas específicas contra la enfermedad. Otro importante descubrimiento de años recientes ha sido la demostración de que la tuberculosis en niños, una enfermedad diferente, puede reflejar una predisposición Mendeliana (42, 52, 53).
Genética Mendeliana y Predisposición a Infecciones Específicas
Susceptibilidad a las Enfermedades por Micobaterias
La susceptibilidad Mendeliana a las enfermedades por micobacterias (SMEM) fue descrita por primera vez en 1951 por Mimouni (54), y caracterizada desde 1996 (55). Los pacientes con SMEM son altamente susceptibles a micobacterias poco virulentas, pero son aparentemente resistentes a muchos otros agentes infecciosos, con excepción de Salmonela (55, 56). Desde 1996, han sido identificadas mutaciones causantes de enfermedad en cinco genes autosómicos (IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B y IL12RB1) y uno ligado al cromosoma X (NEMO). Estos genes están fisiológicamente relacionados puesto que sus productos génicos están involucrados en la inmunidad dependiente de IL-12/IL23, y la inmunidad mediada por IFN-g (41, 54, 57). Una heterogeneidad alélica ha sido demostrada para los cinco loci autosómicos, lo cual está demostrado por las 12 enfermedades genéticas distintas (58-73). La SMEM ligada al X está causada por mutaciones en el gen NEMO que dañan la inducción de la producción IL-12 activada por las células CD40 (57). Incidentalmente, el estudio del gen IFNGR2 reveló que la ganancia de glicosilación por las mutaciones, representa casi el 1,4% de las mutaciones de aminoácidos causales de enfermedad en los humanos (72). En conjunto, los estudios de SMEM han demostrado que el circuito IL-12/23-IFN-g es crucial para la defensa del huésped contra micobacteria y salmonela, pero es redundante contra muchos otros microorganismos.
Infecciones idiopáticas e inmunodeficiencias primarias
Hasta el presente, unas pocas infecciones idiopáticas que se presentan en pacientes que eran saludables, han demostrado ser de origen familiar, lo que sugiere un modo de herencia Mendeliana (74-76). Los defectos en el complemento y en la properdina resultaron factores decisivos en la predisposición selectiva a la enfermedad por Neissseria, y posteriormente fueron identificadas mutaciones germinales (77). La enfermedad linfoproliferativa ligada al X (XLP), descrita inicialmente en 1975, y la predisposición para la enfermedad producida por el virus Epstein-Barr (VEB), demostraron ser heterogéneas a nivel molecular, con un primer gen patogénico identificado en 1998 y un segundo en el 2006 (78). La Neisseria y el VEB también pueden afectar a niños con inmunodeficiencias primarias convencionales, a diferencia del virus del papiloma humano (VPH), el cual casi exclusivamente afecta a los pacientes con epidermodisplasia verruciformis (79). Un modo recesivo para esta enfermedad fue propuesto en 1933 (80), y el papel del VPH fue establecido en 1946 (81). Mutaciones causales en los genes EVER1 y EVER2 fueron descritas en 2002 (82). Los genes EVER pertenecen a la familia TMC (transmembrane channel-like) y pueden ejercer su función anti-VPH dentro de los queratinocitos.
Predisposición Mendeliana a Streptococcus pneumoniae
]]> Los pacientes con inmunodeficiencias primarias que afectan la fagocitosis esplénica de bacterias opsonizadas sufren de múltiples infecciones piogénicas, incluyendo la enfermedad por neumococos. Los pacientes con deficiencia heredada de IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase-4) son especialmente más vulnerables a las infecciones por neumococos (83, 84). El primer paciente diagnosticado con deficiencia en IRAK4 fue descrito clínicamente en 1997 y el diagnóstico de la deficiencia fue realizado en el 2003 (85). Clínicamente, los pacientes con deficiencia de IRAK4 presentan infecciones recurrentes causadas por bacterias piogénicas, tales como S. pneumoniae y S. aureus. De los casi 30 pacientes identificados hasta el presente, solo 3 presentan una enfermedad invasiva causada por bacterias Gram negativas. La deficiencia de IRAK4 es una enfermedad que puede ser mortal en la infancia, pero las tendencias globales muestran un mejoramiento clínico con la edad. Las células rojas de los pacientes no producen citocinas cuando son estimuladas por agonistas TLR (Toll-like receptor), como IL-1b e IL-18. Hasta el momento la única excepción conocida es la inducción de IFN-a/b y IFN-L en respuesta a la estimulación por TLR3 y TLR4 (86). En conjunto, las vías de señalización TLR y IL-1R que dependen de IRAK4 son críticas para la inmunidad protectora a un reducido grupo de patógenos, incluyendo los neumococos, pero son a la vez redundantes para la inmunidad protectora a muchos otros patógenos.Resistencia a Plasmodium vivax
La resistencia al P.vivax, uno de los agentes causales de la malaria, está asociada con una pérdida en la expresión eritrocítica del receptor del antígeno Duffy para la quimiocinas (DARC) (87), el cual es necesario para la invasión del parásito. Una mutación en el promotor (GATA-1 binding site) en el gen DARC se expresa de modo recesivo, y específicamente evita la transcripción del gen en las células de la línea eritroide (88), por tanto, dando protección contra la invasión de P.vivax. Esta mutación puede alcanzar hasta 80% en poblaciones africanas, donde el P.vivax es endémico, lo cual sugiere que el P.vivax ejerce una fuerte presión selectiva sobre el genoma humano. Tanto el P.vivax como su homólogo simiano Plasmodium knowlesi, se unen a DARC por medio del dominio DBL (Duffy binding-like domine) (89). Varios aspectos de las interacciones estructurales y funcionales entre el gen humano DARC y el dominio DBL del parásito han sido investigados (90, 91). Un componente clave de la interacción con P. vivax-DBL o P. knowlesi-DBL es el residuo sulfatado de tirosina en el gen DARC (92). Del lado del parásito, la localización de residuos de DBL implicados en la unión a DARC y la estructura cristalina de P. knowlesi-DBL, resaltan la presencia de un sitio plano pero opuesto al sitio de reconocimiento de DARC (93-95). La obligatoria naturaleza de la interacción entre DBL y DARC para la invasión por P. vivax de los eritrocitos humanos, contrasta con las vías redundantes de la invasión de los eritrocitos por Plasmodium falciparum (96). Esto resalta la importancia de esta interacción como un blanco potencial para nuevas aproximaciones terapéuticas, cuyo propósito sea el bloqueo de la interacción entre el parásito y los eritrocitos de una manera específica (95).
Resistencia al virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1)
La resistencia al VIH-1 está asociada con mutaciones recesivas en el dominio extracelular de otro receptor de quimiocinas, CCR5, el cual actúa en conjunto con CD4 como un coreceptor para el VIH-1 en células T CD4+ (97). Los estudios de genética de poblaciones han demostrado que el principal alelo de resistencia, D 32, se originó de un ancestro único de origen europeo que vivió hace aproximadamente 700 años (98), lo cual sugiere que este alelo ha estado bajo fuerte presión selectiva buena parte de su historia evolutiva (99). Sin embargo, un análisis reciente de ADN antiguo sugiere que este alelo tiene al menos 2900 años (100), y un análisis de ligamiento más detallado apoya un origen más antiguo del alelo (~ 5000 años), lo que sugiere que la selección ha tenido un impacto más bajo (101). Por otra parte, la presencia de un gran número de copias del gen que codifica para MIP-1aP (también conocido como CCL3L1), el ligando más potente hasta ahora conocido de CCR5, está asociada con resistencia a la infección por el VIH-1 y a una progresión más lenta de la enfermedad (102). El nivel de resistencia es aún más alto en individuos que tienen genotipos protectores de CCR5. Los estudios de CCR5-VIH han dirigido el desarrollo de varios inhibidores de la entrada viral, los cuales tienen valor potencial para propósitos de tratamiento. En este contexto, un estudio reciente de población reportó que la homocigosis para CCR5-D32 estaba asociada fuertemente con la infección sintomática por el virus del oeste del Nilo (WNV) (103), lo cual está de acuerdo con un estudio previo donde se encontró que CCR5 era un factor crucial antiviral y de supervivencia a la infección por WNV en ratones (104). Este primer reporte de un fenotipo deletéreo asociado con una función deficiente de CCR5 puede tener importantes implicaciones con respecto a la seguridad potencial de agentes bloqueadores de CCR5.
Otras Enfermedades Parasitarias
El agrupamiento familiar de casos de leishmaniasis cutánea sugiere la participación de un componente hereditario en la enfermedad. En una población infectada por L. peruviana, un modelo de dos loci con un gene recesivo y un gen modificador era el que mejor explicaba la distribución de casos severos (contra resistentes) en 636 familias nucleares (105). La evidencia para un gen principal de características recesivas fue encontrado en inmigrantes que recientemente se mudaron a un área endémica de Bolivia (18), pero no existe evidencia de asociación en la población nativa que vive en la región por varias generaciones. Diversos estudios han dado como resultado una asociación positiva entre el HLA y la leishmaniasis cutánea localizada (LCL): HLA-Cw7 en la Guyana Francesa (106), HLA-DQw3 y HLA-Bw22 en Venezuela (107) y DRB1*0407, DPA1*0401 y DPB1*0101 en México (108). Casos con lesiones de la mucosa en Brasil han sido asociados con una disminución de la frecuencia del alelo HLA-DR2 y un incremento en la frecuencia de HLA-DQw3 (109). El TNF se produce en las lesiones de la leishmaniasis mucocutánea (LMC) y esto podría contribuir a la inflamación, que se piensa causa la LMC. Esta hipótesis es apoyada por la asociación del alelo TNF-308A y un riesgo incrementado de LMC en una población venezolana infectada con L. braziliensis. Un riesgo aumentado para LMC fue asociado con el alelo de alta producción del gen para la linfotoxina (LT), un vecino de TNF (110). Los efectos de LT y TNF fueron independientes uno del otro y de los polimorfismos en el MHC clase II. Los efectos funcionales de estos polimorfismos continúan en debate y otros polimorfismos en el mismo gen podrían ser los responsables de los efectos observados. Un progreso menos significativo se ha logrado en la identificación de factores hereditarios involucrados en otras enfermedades parasitarias. Existe evidencia de la asociación entre HLA-B y HLA-DR en casos de filariosis linfática, cuando el grupo de testigos se comparó con individuos con elefantiasis, la forma más severa de la enfermedad (111). En el caso de la oncocerciasis, se ha reportado una asociación con el haplotipo DQA1*0501–DQB1*0301, donde el mismo fue más común en individuos inmunes que en individuos con la forma generalizada o localizada de la enfermedad, en pacientes de Liberia, Camerún y Nigeria (112-114). Polimorfismos en el HLA clase II también han sido asociados con la infección con Trypanosoma cruzi, el parásito responsable de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica. En una muestra de pacientes y controles del Perú, se encontró que un haplotipo de DRB1 se correlacionaba con no tener la infección por T. cruzi (115). Otros estudios en poblaciones latinoamericanas han asociado los haplotipos HLA-DRB1 y HLA-DQB1 con cardiomiopatía chagásica, la forma más grave de la infección por T. cruzi (116, 117). Estos resultados apoyan la idea que el HLA está involucrado en la interacción diferencial huésped-parásito.
Recientemente, se han llevado a cabo estudios de casos y controles para la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), la cual presenta dos formas que dependen del parásito involucrado: (1) Trypanosoma brucei gambiense, que se encuentra en el África occidental y central, que causa una infección crónica a menudo asintomática por meses o incluso años; (2) Trypanosoma brucei rhodesiense, que se encuentra en el sur y este de África, y causa infección aguda. Estudios realizados en Costa de Marfil, en el foco de la enfermedad localizado en Sifra, han revelado una asociación entre el alelo IL10-592A y un riesgo bajo de desarrollar la enfermedad después de la infección, y un riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad en individuos homocigotos TNF-308 AA (118).
Los análisis de ligamiento han demostrado un considerable componente genético de susceptibilidad a la infección por Ascaris lumbricoides, una de las infecciones por helmintos más comunes en los países en vía de desarrollo. Dos loci fueron identificados en pacientes de Nepal; uno localizado en el cromosoma 1 y otro en el 13, con efectos significativos sobre la infección del parásito (119). Una asociación importante también fue reportada entre una variante genética del gen STAT6 (signal transducer and transactivating factor) y el conteo de huevos de ascaris (120). Estos estudios han sido confirmados recientemente (121).
En cuanto a las enfermedades virales emergentes y re-emergentes, cabe destacar los estudios llevados a cabo sobre la susceptibilidad genética a la infección por el virus del dengue (VD), un flavivirus que produce dos tipos de enfermedad: (1) la primera con episodios febriles intermedios (fiebre por dengue), y (2) una enfermedad severa que pone en riesgo la vida, denominada dengue hemorrágico. Se ha estimado en 50-100 millones los de casos de fiebre por dengue que ocurren anualmente, y cerca de 250.000 a 500.000 los casos de dengue hemorrágico, afectando principalmente a la población infantil. Diversos estudios han demostrado una expresión aumentada de antígenos clase I y clase II en la infección causa por el VD, y es posible que el nivel de la respuesta inmune generada contra los péptidos del virus por las moléculas del HLA sea responsable de la inmunopatología de la infección por VD (122). Diversos alelos clase I y II han sido asociados con la protección contra la fiebre hemorrágica producida por el VD (HLA-A*0203, HLA-B44, -B62, -B76, -B77, A29 y DRB1*04), en poblaciones de Tailandia, Vietnam, Cuba y México (123-126). Mientras que otros antígenos han sido asociados con susceptibilidad al dengue hemorrágico en estas poblaciones y en Brasil: A1, A2, A*0207, A24, B46, B51, DQ1, DR1 (123-127). En los genes clase III, Fernández-Mestre y col (128) estudiaron un polimorfismo mononucleotídico (SNP) y reportaron un incremento significativo en el alelo TNF-308A en pacientes venezolanos con dengue.
]]> Unos pocos estudios han sido realizados para investigar la asociación entre la susceptibilidad al dengue hemorrágico y alelos polimórficos no HLA. Por ejemplo, el receptor de la vitamina D (VDR), el receptor Fcg tipo II (FcgRII), los alelos repetidos de IL-1 (IL-1RA), y la lectina de unión a manosa (MBL). Se ha demostrado que el alelo t en la posición 352 del gen VDR está asociado con resistencia al dengue hemorrágico, aunque el mecanismo exacto aún está por ser explorado (129). Estos mismos autores han encontrado una menor susceptibilidad al dengue hemorrágico entre homocigotos para la variante arginina en la posición 131 del gen FcgRIIA, y no consiguieron asociación con el gen MBL, ni con polimorfismos en el promotor de IL-4 y el alelo repetido de IL-1. Por el contrario, Fernández-Mestre y col. (128) estudiando SNPs de TNF-a, IFN-g, IL-6, TGF-b1 e IL-10 en pacientes infectados con VD, encontraron un aumento significativo del alelo -308A del gen TNF.Consideraciones finales
Uno de los objetivos principales de la genética humana de las enfermedades infecciosas es el definir la contribución relativa de las inmunodeficiencias primarias, los rasgos monogénicos específicos de los patógenos, los genes principales, y la herencia multigénica, tanto a nivel individual como de las poblaciones. Los datos de genética epidemiológica indican la existencia de genes principales de susceptibilidad, que son la causa de una proporción importante de la contribución genética a la susceptibilidad a los agentes infecciosos. Varios genes individuales han sido implicados en la susceptibilidad alterada a muchas enfermedades infecciosas diferentes. Hoy en día sabemos que los loci del sistema HLA han evolucionado rápidamente, probablemente como resultado de la presión selectiva de los patógenos, y que los polimorfismos en esos loci han sido asociados con la susceptibilidad alterada a las enfermedades infecciosas. De igual manera, varios genes no HLA han sido asociados con esa susceptibilidad. Por otra parte, un factor importante a ser considerado es la virulencia del patógeno. Una proporción importante de defectos Mendelianos que confieren predisposición/susceptibilidad a las enfermedades infecciosas se espera afecten a una pequeña porción de los individuos infectados. Por el contrario, una predisposición del tipo poligénica probablemente esté involucrada en patógenos más virulentos. La edad de la infección puede ser un factor crucial que debe tomarse en cuenta, con más factores mendelianos expresándose en la pubertad, cuando muchas infecciones primarias ocurren y cuando el impacto de las muertes por la infección se espera sean mayores. Es de esperar que estudios futuros den respuesta a estos interrogantes.
Agradecimientos
El autor expresa sus agradecimientos a todo el personal de la Biblioteca Científica Marcel Roche en el IVIC, por su amplia colaboración en las búsquedas bibliográficas, especialmente a: Giovanni Meléndez, Baudilio Quiróz, Carlos Díaz, Alexis Villegas, Grisha Rivas y Hernán Bellera.
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