Carlos D Ramírez M*

* Programa Nacional de Formación en Medicina Integral Comunitaria. Centro de Estudios de Salud Colectiva y Derecho a la Vida (CESACODEVI). Universidad Bolivariana de Venezuela (UBV).  Venezuela. E-mail: carlosdarioramirez@yahoo.es

De acuerdo con el modelo sobre el origen de los humanos modernos fuera de África (OOA, Out of Africa, por sus siglas en inglés), los humanos anatómicamente modernos se originaron en África y se dispersaron al resto del globo terráqueo alrededor de los últimos 100.000 años. La transición a humanos modernos en África no fue súbita; en lugar de ello, el registro paleo biológico indica un mosaico irregular de rasgos modernos, arcaicos, regionales y de comportamiento que ocurrieron en un sustancial período de tiempo y a través de una amplia gama geográfica dentro de África.

El primer o más temprano grupo de rasgos morfológicos asociados con los humanos modernos aparece en restos fósiles de Etiopía, los cuales han sido datados entre 150 y 190 mil años. Sin embargo, estos hallazgos no excluyen la existencia de rasgos morfológicos modernos en otras regiones de África antes de 100 mil años, particularmente en donde los especimenes pudieran estar menos preservados y/o donde las investigaciones arqueológicas y paleo biológicas no han sido llevadas a cabo. Sin duda, un modelo de origen multirregional para humanos modernos dentro de África no es tan improbable como lo sería para poblaciones globales, teniendo en cuenta el potencial mayor para la migración y la mezcla dentro de una sola región continental. Un grupo de rasgos más completamente modernos aparece en África Oriental y el sudoeste de Asia alrededor de 90 mil años, seguido por una extensión rápida de humanos modernos a través del resto de África y Eurasia dentro de los pasados 40.000–80.000 años.

Dos rutas de migración de humanos modernos fuera de África han sido propuestas. La presencia de humanos modernos en Oceanía tan temprano como 50 mil años, que es anterior a su presencia en 40 mil años a la de Europa, ha sugerido una ruta costera en el sur, alrededor del Océano Indico, en la cual los humanos modernos dejaron primero África (posiblemente a través de Etiopía), cruzando el estrecho de Bab-el-Mandeb en la boca del Mar Rojo y entonces rápidamente emigraron hacia el sudeste de Asia y Oceanía.

Lo que habitualmente llamamos “raza” es una construcción social que refleja aspectos de la biología de los grupos humanos, pero también la imbricación de condiciones históricas particulares con factores económicos, políticos, legales, sociales y culturales. Por tanto, siempre estamos ante conglomerados que se caracterizan por la delicada interrelación de esos elementos.

DIVERSIDAD GENÉTICA A NIVEL DEL ADN O VARIACIóN BIOLóGICA HUMANA

El conocimiento adquirido a través del Proyecto del Genoma Humano (PGH) y las investigaciones sobre la variación del genoma, está forzando a un cambio de paradigmas en el pensamiento del concepto de “raza”, muy similar al proceso referido por Kuhn en su libro La estructura de las revoluciones científicas (University of Chicago Press, 1962), en el que describe que los cambios de paradigmas en la ciencia ocurren cuando los resultados anómalos no pueden ser explicados por unos métodos inadecuados. Cuando hay acumulación de dichas anomalías, los científicos deben comenzar a considerar que el paradigma o modelo de la realidad bajo el cual las hipótesis son probadas, ha cambiado y no es suficientemente válido. Actualmente la ciencia se ha en contrado con esta situación en la genómica, donde los modelos biológicos existentes, o paradigmas de las categorizaciones “étnicas” o “raciales”, no pueden acomodar la individualidad de las personas y la universalidad de la humanidad, que se hace evidente en el conocimiento nuevo que emerge de la variación de las secuencias del genoma humano y la investigación antropológica a nivel molecular. Los paradigmas de la identidad humana basdos en “razas”, como construcciones biológicas, están siendo cuestionados bajo la luz de la preponderancia de los datos sobre la variación de las secuencias del genoma humano, y reflejan la necesidad de una nueva estructura explicativa, y una visión de la humanidad, con diferentes suposiciones fundamentales acerca de los grupos biológicos que puedan ser ajustada al nuevo conocimiento adquirido en esta generación de investigación genómica.

La discusión sobre la validez de la categorización “racial” en los humanos no es nueva y probablemente continúe en las próximas generaciones, cuando nuevo conocimiento, científico o no, emerja. Diversos cambios han ocurrido a través del tiempo, desde un debate netamente biológico o antropológico hasta nuevas implicaciones con ramificaciones en lo psicológico, social, ético y legal, que es indicativo de la innegable aplicabilidad del tema de la “raza” a virtualmente cada aspecto de la existencia humana.

En la actualidad, los estudios filogenéticos del ADN mitocondrial y del cromosoma Y son bastante interesantes, porque demuestran la pérdida de concordancia entre los linajes y la morfología, y facilitan el análisis filogenético. Los individuos con la misma morfología no necesariamente se agrupan dentro del mismo linaje, y un linaje dado no incluye únicamente individuos con el mismo rasgo complejo o “tipo racial”. El ejemplo del ADN mitocondrial de origen africano es un buen ejemplo para marcar este punto. África está integrada por poblaciones cuyos miembros tienen una amplia gama de características fenotípicas externas. Esta variación usualmente se describe en términos de “raza” (Caucasoideos, Pigmoideos, Congoloideos y Khoisanoides). No obstante, los clados definidos por los haplotipos del cromosoma Y quebrantan los límites de las “razas” fenotípicamente definidas, al igual que aquellas de poblaciones verdaderas de castas a través de una gran extensión geográfica.

El primer estudio a nivel global de la diversidad del ADN se publicó en 1997 (Barbujani G, Magagni A, Minch E, Cavalli-Sforza L-L. “An apportionment of human DNA diversity”. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 94: 4516-4519, 1997), en el que se analizaron 109 locigenéticos (30 microsatélites y 79 RFLPs) de 16 poblaciones que formaban grupos bien separados en el mapa mundial, y no se consideraron poblaciones geográficamente intermedias. Particionando la variación genética en los tres niveles jerárquicos de subdivisión de población (dentro de las poblaciones, entre poblaciones y entre “razas” o continentes), se encontró que las diferencias entre los miembros de la misma población cuentan para el 84,4% del total, lo que está en completa concordancia con las estimaciones basadas en las frecuencias de los alelos clásicos (polimorfismos de proteína). La variación genética es alta aun dentro de los grupos pequeños de población. En promedio, los polimorfismos de los microsatélites y los RFLPs dan estimaciones idénticas. Las diferencias entre continentes representan aproximadamente 1/10 de la diversidad molecular humana, lo cual no sugiere que la subdivisión racial de nuestra especie refleje una discontinuidad mayor en el genoma. Estudios posteriores han proporcionados datos adicionales acerca de los genes heredados de un solo progenitor. Cada pareja posee cuatro copias potencialmente transmisibles de la mayoría de los cromosomas, dos de origen materno y dos paternos. Pero hay sólo una copia (paterna) del cromosoma Y; y hay varias copias, presumiblemente idénticas, del ADN mitocondrial que sólo es transmitido por la madre. La teoría de la genética de poblaciones predice que los genes en estos cromosomas deberían divergir cuatro veces más rápido que los genes autosómicos considerados en estudios anteriores; todos los demás factores demográficos y evolutivos son iguales. No existe un modelo simple que cuantifique el efecto de una divergencia tan rápida de los componentes de varianza, pero las diferencias entre poblaciones y continentes (estimada colectivamente alrededor del 15 por ciento para genes autosómicos) se espera representen una fracción sustancialmente mayor de la variación genética estimada de los datos mitocondriales y del cromosoma Y.

En síntesis, parece que el componente de la diversidad genética general dentro de las poblaciones es cercano al 85%, a pesar de los marcadores genéticos y de las poblaciones estudiadas, mientras que la variación entre poblaciones es del 15%. Estos datos no hacen otra cosa que confirmar los trabajos de Lewontin con las proteínas, a pesar de los polimorfismos limitados de las mismas, y de más de 300 genes analizados a nivel de ADN. Las diferencias más grandes hasta ahora determinadas entre continentes, como lo predice la teoría, son los genes de transmisión uniparental, y las variantes alélicas del cromosoma Y son geográficamente más restringidas que los alelos localizados en los autosomas y el genoma mitocondrial. Entre las explicaciones más plausibles de la diversidad alta para el cromosoma Y son, de nuevo, las diferencias en la selección de los machos y las tasas de mi gración entre las hembras en tiempos prehistóricos, al igual que la variabilidad alta en el éxito o adecuación reproductiva (fitness) de los machos.

ESTRUCTURA POBLACIONAL EN LOS HUMANOS Y SU SIGNIFICADO

La estructura actual de las poblaciones humanas se caracteriza por algunas reglas generales y pautas establecidas, que nos dicen algo acerca de los procesos principales que moldearon la variación genética, pero también porque existen varias excepciones. El objetivo para el futuro es el de aumentar nuestro conocimiento y comprensión de la estructura fina que estudia los grupos aislados y genes seleccionados. Debido a que los patrones geográficos en los marcadores genéticos neutrales, afectados por procesos históricos y demográficos, son parcialmente conocidos y entendidos, y pueden ser fácilmente investigados más profundamente tipificando más marcadores y poblaciones, las preguntas que se deben hacer están relacionadas con la estructura genética de las poblaciones, los alelos anormales, y si tienen sentido las clasificaciones basadas en el concepto de “raza” para los estudios biomédicos.

IMPLICACIONES BIOMÉDICAS DE LA ESTRUCTURA POBLACIONAL

Las mutaciones deletéreas son raras en los humanos, puesto que la expresión en todos los individuos con al menos un cromosoma afectado rápidamente tendería a la extinción. Las enfermedades monogénicas con este tipo de herencia son por lo tanto raras, con una incidencia más o menos similar en las poblaciones, regulada por el equilibrio entre mutación y selección. Igualmente infrecuentes son las enfermedades genéticas simples cuyos portadores heterocigotos gozan de alguna ven taja selectiva sobre los homocigotos saludables (por ejemplo, en la anemia de células falciformes). En las pocas situaciones claras de este tipo, la estructura de población en estos genes puede ser desacoplada de la estructura observada en los marcadores neutrales. Las diferencias ambientales en la presión selectiva (por ejemplo, la distribución geográfica de malaria para la anemia de células falciformes) son de hecho responsables de la estructura observada en la población. Por otro lado, cuando los efectos de la adecuación (fitness) de mutaciones son expresados sólo en los homocigotos, o después de la edad reproductiva, o son en general muy limitados como en las enfermedades multigénicas complejas, los factores clave que actúan sobre sus frecuencias son los mismos que afectan a los marcadores neutrales: procesos demográficos e históricos. Por ejemplo, la alta frecuencia de varias enfermedades genéticas en los judíos es una consecuencia de su aislamiento y del tamaño efectivo pequeño. En otras palabras, los patrones principales de estructura de población se espera sean muy semejantes también en desórdenes genéticos más sencillos y en los numerosos alelos de susceptibilidad implicados en enfermedades genéticas complejas.

Es obvio por tanto que se debe tener en cuenta la estructura poblacional en los estudios biomédicos, o al menos no ignorarla. Podemos señalar algunos de los casos en los cuales estas diferencias cuentan.

1. En el caso de enfermedades genéticas establecidas y que requieran de pruebas diagnósticas o de su tratamiento, debe considerarse las diferencias entre poblaciones. Dados ciertos síntomas, la enfermedad más probable depende también de la población de origen del individuo afectado. Si los datos de la incidencia de la enfermedad son desconocidos, poblaciones similares genéticamente y sus marcadores neutrales pueden ser empleados como una primera aproximación. Si se trata de una población aislada (aislado genético), se debe esperar la presencia de alelos raros específicos.

3. Es más razonable realizar estudios de localización por LD con muestras tomadas en poblaciones individuales, que en muestras de individuos agrupados con diferentes orígenes, puesto que de esta manera seríamos capaces de identificar mejor los diferentes loci con alto grado de poder discriminante, ya que es más probable conseguir un solo gen causal de la enfermedad con diferentes alelos en cada población.

4. Las asociaciones espurias pueden ocurrir si el muestreo no está estratificado por las poblaciones. Un ejemplo sería el de utilizar un rasgo (enfermedad) con una manifestación clara de ser monogénica (Ej.: b- talasemia causante de la fiebre mediterránea), en una población de niños afectados de los Estados Unidos, con padres de origen europeo, los cuales pueden diferir en varias regiones genómicas de los grupos control o testigo que representan la población general de los Estados Unidos. Esto puede ser debido a que la frecuencia del rasgo es alta en la población, la cual es genéticamente distinta en algunos marcadores neutrales, y la población se analiza con otras (ya sea porque las muestras son limitadas o las dos poblaciones coexisten en la misma área). En estos casos podremos conseguir asociaciones estadísticas, mas no genéticas, entre el rasgo y los marcadores, y la conclusión errónea de que existen muchos genes causales de la enfermedad.

5. La presencia de grupos diferentes genéticamente en las poblaciones implica que si la mezcla ocurre, las consecuencias pueden ser varias. Durante la historia y la prehistoria de nuestra especie, estos eventos no ocurrieron frecuentemente, pero sí es más posible en el pasado reciente entre los nativos americanos y los europeos en las Américas. Desde el punto de vista de las poblaciones mezcladas y los individuos, la mezcla genética es un efecto inicial beneficioso de heterosis (los alelos deletéreos recesivos específicos de la población no se expresan en los individuos heterocigotos), y en general una disminución de la fracción de los individuos afectados en los alelos recesivos de las enfermedades (ya que las diferentes frecuencias alélicas resultan menores que las frecuencias promedio de los homocigotos).

6. La genómica poblacional que ha venido colectando datos en los últimos veinte años, ha puesto de manifiesto que las diferencias genómicas entre los diferentes grupos humanos no es superior al 0,1%, lo cual demuestra claramente la unidad de las poblaciones humanas. Lo que sí es cierto es que ese pequeño porcentaje, producto de los polimorfismos genéticos, es responsable de, entre otras cosas, la eficiencia diferencial del metabolismo de medicamentos, tanto en la absorción como en el transporte. Varias proteínas han sido involucradas durante estas fases. Uno de los ejemplos más conocidos es el gen CYP2D6, el cual codifica una enzima que metaboliza cerca del 20% de los medicamentos que están disponibles en los mercados. Las diferentes variantes genéticas, incluyendo la variación del número de copias, tienen diferente eficiencia, donde las altas o bajas eficiencias dan como resultado efectos tóxicos o reducidos de la droga, respectivamente. El desarrollo de formas individuales de tratamiento basado en el genotipo individual (farmaco-genética) es claramente el objetivo a largo plazo de los estudios genómicos aplicados a los medicamentos (farmacogenómica). No obstante, existen evidencias de que en un futuro inmediato no pueda ser posible emplear estas estrategias, debido a la discordancia entre los diferentes estudios poblacionales, que en el fondo es una respuesta al grado de estructuración geográfica entre las poblaciones para los genes metabolizadores de medicamentos.

CONCLUSIONES

Las poblaciones humanas actuales pertenecen al mismo grupo humano que emergió de África y se dispersaron al resto del globo terráqueo alrededor de los últimos 100.000 años. Los diferentes patrones depoblamiento humano del Homo sapiens han conducido a la evolución de grupos humanos con características fenotípicas diversas, pero en el fondo y en los genes, todos compartimos los mismos ancestros biológicos. Las pequeñas diferencias en el genoma humano entre los diferentes grupos poblacionales no son suficientes para establecer una categoría taxonómica diferente a la especie, la cual se caracteriza por el aislamiento reproductivo (como en la mayoría de especies). En el caso de los humanos, la existencia de una variación continua a nivel genético, demostrada por los estudios genómicos poblacionales, es la característica esencial.

Actualmente, el concepto de “raza” y los fenómenos “racistas” asociados a los humanos afectan a la construcción social. La categorización racial o racialización tiene una larga historia, la misma que ha sido asociada a la superioridad, con un claro componente sicológico para identificar potenciales enemigos y aliados. Obviamente esto fue y ha sido empleado para efectos de discriminación y dominación, tanto en el pasado como en el presente. Sin embargo, la realidad biológica es diferente a esta construcción social; existe claramente la variación continua, las clinas (cambio gradual de rasgos fenotípicos de una misma especie por influjos y condiciones medio-ambientales), y los límites genéticos que cruzan el espacio geográfico sin rodearlo, y de esta manera definir grupos aislados de población.

Si en realidad queremos entender la diversidad humana, y explotamos debidamente los datos de las ciencias genómicas para la localización y aislamiento (clonación) de los genes causales de enfermedades, el concepto de raza no es útil ni seguro, como sí lo puede ser el concepto de población. Pero si de verdad queremos entender la evolución humana, y si lo que deseamos es poder tratar las patologías multifactoriales, no existe otra alternativa que la de lidiar con la fabulosa naturaleza de la diversidad genética humana.

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