Malaria and antimalarian drugs
Chassaigne, J. A.
Profesor Agregado, Cátedra de Farmacología, Area Ciencias de la Salud, Programa de Medicina,Universidad Nacional Experimental "Francisco de Miranda", Coro, Venezuela.
Palabras-clave: Malaria, fármacos antimaláricos, paludismo.
Introducción
La Malaria o Paludismo es una infección protozoaria, caracterizada por la aparición de episodios paroxísticos de fiebre, escalofríos y sudoración y por cursar con anemia, esplenomegalia y una evolución crónica recidivante (1). El hombre puede infectarse por 4 tipos de plasmodios distintos: Plasmodium vivax, P. falciparum, P. malariae y P. ovale.
]]> La infección se produce por picadura del mosquito Anopheles hembra infectado, por transfusión de sangre de un donante infectado, o por inoculación involuntaria de sangre por compartir jeringas en los drogadictos.Se estima que causa aproximadamente tres millones de muertes al año en todo el mundo, principalmente en los trópicos y países en desarrollo, donde además cada vez se presentan más cepas de P. falciparum (el plasmodio más agresivo) resistente a múltiples fármacos. La malaria es hiperendémica en Africa, India, sureste asiático, China, Oceanía, Haití, Sur y Centroamérica, México y República Dominicana (2). Durante los años 1950-1960, la Organización Mundial de la Salud consiguió erradicar el paludismo en las áreas de incidencia, mediante un programa de insecticidas residuales y fármacos antimaláricos, pero a partir del año 1970 el programa fracasó, bien por razones económicas o por factores administrativos, y surgieron nuevas infecciones, alcanzando en el año 1988 el mismo nivel que cuando se inició la erradicación: alrededor de 250 millones de casos. En Europa y EUA únicamente se observan casos esporádicos, principalmente debidos al turismo (1, 2). La infección se ha incrementado en años recientes, y la terapéutica es cada día más difícil, por el incremento de la resistencia del parásito a las drogas antimaláricas.
En este artículo se revisarán en forma breve los mecanismos y patrones de resistencia a la quimioterapia antimalárica y las drogas disponibles para el tratamiento de la malaria.
Principios Generales de la Terapia
El tratamiento de la malaria implica medidas de soporte, además de las drogas antimaláricas específicas. Es importante que en pacientes con malaria por P. falciparum el tratamiento se inicie sin retardo; generalmente deben ser hospitalizados y observados, para evidenciar cualquier complicación. Esto es particularmente cierto para pacientes diagnosticados con malaria falciparum en países no endémicos, como Estados Unidos y Europa. Los pacientes con infección por P. vivax, P. malariae o P. ovale pueden ser tratados en forma ambulatoria.
En países no endémicos, debe confirmarse el diagnóstico de malaria antes de iniciar el tratamiento, ya que los síntomas inespecíficos pueden corresponder a otras enfermedades infecciosas. En áreas endémicas, donde no sea posible hacer un diagnóstico rápido, puede ser necesario realizar terapia empírica. Algunos estudios han demostrado que el retardo en el reconocimiento y tratamiento de la infección esta asociado con incremento en la morbilidad y mortalidad (3). El índice de casos fatales de malaria por P. falciparum importada varía de 0,6 a 3,8% (4).
La progresión de infección asintomática a la muerte puede ocurrir en un lapso de 36 a 48 horas (5).
La malaria severa o grave debe manejarse en una unidad de cuidados intensivos, donde se haga un monitoreo continuo de la hidratación y del balance electrolítico. Puede ser necesaria la administración de acetaminofen para la fiebre, benzodiacepinas para las convulsiones y soluciones glucosadas para la hipoglicemia. Puede requerirse diálisis temprana, para la insuficiencia renal aguda, y ventilación a presión positiva para el edema pulmonar no cardiogénico (3-5).
Fármacos Antimaláricos
Ninguna de las drogas antimaláricas disponibles actúa sobre todos los estadios del ciclo vital del parásito del paludismo para inhibir o matar al mismo. Las drogas disponibles para el tratamiento de la malaria incluyen:
]]> Derivados quinolínicos : Cloroquina, quinina, quinidina, amodiaquina, mefloquina, halofantrina, lumefantrina y primaquina. Estas drogas inhiben la actividad de la hemo-polimerasa en la vacuola alimenticia del parásito malárico, interfiriendo en la conversión del hemo (intermediario tóxico producido durante la degradación de la hemoglobina) en la hemozoína no tóxica o pigmento malárico; además, ejercen una acción secundaria, que involucra la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos y las proteínas en el parásito. La cloroquina, además, inhibe la liberación y acción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (6). Las primeras siete drogas son esquizonticidas sanguíneos eficaces frente a las formas eritrocíticas de las 4 especies de plasmodio, pero sin efectos sobre los esporozoítos o hipnozoítos. La primaquina actúa sobre las formas intrahepáticas (hipnozoítos) y posee acción gametocida. Es el único fármaco que puede provocar una cura radical de aquellas formas de malaria en que los parásitos se encuentran en estado latente en el hígado (P. vivax y P. ovale).Antifolatos: Pirimetamina, sulfonamidas, dapsona , proguanil y la combinación pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar®). Tienen acción sobre formas intrahepáticas del parásito, excluyendo los hipnozoítos. La pirimetamina es además gametocida, con lo cual previene la transmisión por el mosquito y el mantenimiento de la enfermedad en el hombre (profilaxis verdadera).
Derivados de la artemisinina: Artemisinina, artemetero y artesunato. La artemisinina es un derivado del qinghaosu, usado como antipirético en la farmacopea china; artemetero y artesunato son lactonas sesquiterpénicas derivadas de la artemisinina. Estas drogas actúan en la vacuola alimenticia del parásito, interfiriendo en la conversión del hemo en hemozoína no tóxica pero, a diferencia de los derivados quinolínicos que obstaculizan la polimerización, los derivados de la artemisinina producen metabolitos reactivos, como resultado de la interacción de su puente peróxido con el hierro del hemo.
Antibióticos: Clindamicina, atovaquona y tetraciclinas. Tienen efecto sinérgico con los derivados quinolínicos, incrementando la acción esquizonticida sanguínea.
Resistencia a Drogas Antimaláricas
La resistencia a fármacos antimaláricos puede ser parcial, con eliminación de la parasitemia, seguido de un recrudecimiento en 28 días (RI) o una disminución en la parasitemia sin eliminación (RII) o resistencia de alto nivel sin disminución detectable de la parasitemia (RIII).
Resistencia a cloroquina: No se ha observado resistencia de P. ovale y P. malariae a la cloroquina. Se han reportado cepas de P. vivax resistentes a cloroquina en Africa, Centro y Sudamérica, Papúa-Nueva Guinea, Indonesia, India, Myanmar y Vanuatu (7-10). La resistencia a cloroquina clínicamente importante está confinada a Papúa-Nueva Guinea e Iriam Jaya (11). Se desconoce el mecanismo de resistencia de P. vivax a la cloroquina, pero probablemente dependa de una disminución de la captación o excreción rápida de la droga.
La malaria por P. falciparum resistente a cloroquina actualmente está dispersa en todos los países con endemia a P. falciparum, excepto Haití, México, República Dominicana, Argentina, Paraguay, zonas de Centroamérica, al oeste del canal de Panamá, Mauricio y Egipto (11). La mayoría de las infecciones por P. falciparum requieren de otras alternativas terapéuticas. La resistencia de P. falciparum a la cloroquina se debe a un mecanismo de exoflujo incrementado del fármaco en las vesículas del parásito y/o a un mayor metabolismo o detoxicación de la cloroquina por el parásito; aunque las bases genéticas que favorecen la resistencia del protozoario a la droga no han sido definidas (12).
Resistencia a primaquina: Se ha reportado tolerancia o resistencia de cepas de P. vivax a la primaquina en Oceanía y Tailandia (2, 13). El mecanismo es desconocido, pero la erradicación de los hipnozoítos hepáticos puede conseguirse con altas dosis y/o ciclos largos de primaquina.
Resistencia a quinina, mefloquina y halofantrina: Se ha descrito resistencia cruzada para estas tres drogas y cepas resistentes de P. falciparum a la mefloquina y halofantrina en Tailandia (14, 15). En algunas áreas del oeste africano se ha observado resistencia in vitro de P. falciparum a la mefloquina, pero sin importancia clínica, siendo efectiva la droga en esta región (16, 17). El mecanismo de resistencia de P. falciparum a estas drogas está asociado con amplificación de genes mdr-similares.
]]> Algunos estudios muestran la presencia de cepas de P. falciparum resistente a la quinina en Tailandia, Vietnam, Camboya, Myanmar, Camerún y parte de la Amazonía. Un ensayo realizado en Camboya demostró sólo un 60% de cura con monoterapia con quinina, aunque la combinación con tetraciclinas resultó ser altamente eficaz en esta región (11).Resistencia a antifolatos: La resistencia de P. falciparum a la combinación pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar®) prevalece en Sudamérica (Amazonas), sureste asiático, Tailandia, Camboya, Myanmar y áreas del Africa sub-sahariana (10). El mecanismo de resistencia está asociado a mutaciones puntuales en las enzimas dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa del parásito, lo que impide la unión del fármaco al sitio activo.
Resistencia a los antibióticos: En infecciones por P. falciparum la resistencia a la clindamicina y la atovaquona se desarrolla rápidamente si estos agentes se usan como monoterapia. La resistencia a la atovaquona es mediada por mutaciones puntuales únicas en el gen citocromo-b. La mayoría de las cepas de P. falciparum permanecen sensibles a las tetraciclinas.
No se ha descrito resistencia a los derivados de la artemisinina.
Regímenes Terapéuticos Recomendados
P. vivax cloroquina-sensible, P. ovale y P. malariae: Pueden ser tratadas inicialmente con cloroquina 10 mg base/Kg (máximo: 600 mg base) por vía oral, seguido de 5 mg/Kg base (máximo: 300 mg base) a las 6, 24 y 48 horas. El índice de curación supera el 95% (18). La cloroquina usualmente es bien tolerada, aunque puede causar náuseas, prurito y desordenes neuropsiquiátricos transitorios. En caso de sobredosis con cloroquina, debe darse diazepam a la dosis recomendada (19, 20). En pacientes que no toleren la vía oral debe utilizarse cloroquina intravenosa 10 mg base/Kg (máximo: 600 mg) en 8 horas, seguidos de 15 mg base/Kg (máximo: 900 mg) durante 24 horas. Como alternativa terapéutica puede usarse gluconato de quinidina o quinina.
Los pacientes con P. vivax resistente a cloroquina pueden ser tratados con mefloquina, halofantrina o sulfato de quinina mas tetraciclinas o sulfonamidas. Para la prevención de recaídas en la infección por P. vivax o P. ovale debido a los hipnozoítos hepáticos debe administrarse fosfato de primaquina 0,25 mg base/Kg (dosis usual: 15 mg base) diariamente por 14 días en pacientes de áreas no endémicas, después deben completar un ciclo de cloroquina. Antes de iniciar el tratamiento con primaquina los pacientes deben ser estudiados, para determinar deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa y prevenir hemólisis oxidativa severa.
La primaquina puede producir náuseas y dolor abdominal. Es la única droga aceptada para la erradicación de hipnozoítos hepáticos, aunque fármacos como la tafenoquina (WR 328605), estructuralmente relacionados y de vida media larga, están en fase de investigación clínica (21).
Malaria por P. falciparum: Los pacientes con malaria por P. falciparum cloroquina-sensible deben ser tratados con cloroquina, como se mencionó arriba, aunque en la mayoría de los casos se asume que P. falciparum es resistente a la cloroquina.
Régimen con quinina: La terapia recomendada para pacientes con malaria por P. falciparum resistente a cloroquina que toleran la vía oral es sulfato de quinina 10 mg sal/Kg (máximo: 650 mg) cada 8 horas por 3 a 7 días, combinado con 3 tabletas de pirimetamina-sulfadoxina (25/500 mg) por 3 días si la malaria fue adquirida en un área sin resistencia significativa a las sulfonamidas o doxiciclina (100 mg VO BID por 7 días). En embarazadas y niños menores de 8 años la quinina puede combinarse con clindamicina 10 mg/Kg (máximo 900 mg) cada 8 horas por 3-7 días.
]]> La quinina puede causar sabor metálico, tinnitus y pérdida de la audición reversible. La eficacia de los regímenes a base de quinina es mayor al 90% en la mayoría de las áreas endémicas, excepto en el sureste asiático, donde la resistencia es prevalente y el índice de cura es menor al 70% (22-24).En pacientes que no toleran la terapia oral o tienen parasitemia mayor del 5%, debe administrarse el siguiente tratamiento: gluconato de quinidina intravenoso 10 mg/Kg en solución salina normal (máximo: 600 mg) en 1 a 2 horas, con infusión continua a 0,02 mg/Kg/min, o clorhidrato de quinina intravenoso 20 mg sal/Kg en solución glucosada al 5% en 4 horas, seguido de 10 mg/Kg en 2 a 4 horas cada 8 horas (máximo: 1800 mg/día).
El gluconato de quinidina es dos veces más malaricida, pero cuatro veces más cardiotóxico que el clorhidrato de quinina; se requiere monitoreo cardíaco durante la terapia intravenosa con quinidina/quinina. En malaria por P. falciparum resistente a quinina el tratamiento intravenoso debe hacerse con artemisinina IV combinada con tetraciclina o mefloquina. Si no se dispone de artemisinina, debe administrarse quinina/quinidina IV más tetraciclina. Los pacientes deben ser cambiados a régimen oral tan pronto como toleren la misma.
Regímenes alternativos: En malaria por P. falciparum pueden usarse mefloquina, halofantrina, atovaquona, artemisinina y pirimetamina-sulfadoxina como alternativas terapéuticas.
Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar®): Se utiliza algunas veces en países en desarrollo por su bajo costo; sin embargo, el incremento de la resistencia a los antifolatos lo colocan como agente de segunda línea (11).
Mefloquina: Puede darse dosis única de 25 mg base/Kg (máximo: 1.250 mg) o dividido en dos dosis (15 mg base/Kg o 750 mg), seguido de 10 mg base/Kg o 500 mg 6 a 8 horas después para mejorar la tolerancia. El fármaco cura 90 a 95% de la malaria por P. falciparum (25, 26). Puede producir vómitos y toxicidad neurológica, manifiesta en forma de mareos, delirio, ataxia y convulsiones (27). La mefloquina no debe administrarse en niños con menos de 15 Kg de peso ni en pacientes que reciban quimioprofilaxis ni halofantrina, para evitar la resistencia cruzada. Puede combinarse con doxiciclina, quinina y derivados de la artemisinina.
Halofantrina: Se administra a dosis de 8 mg sal/Kg (máximo: 500 mg) cada 6 horas por 3 dosis, y se repite una semana después. Se ha descrito curación en el 65% de los pacientes con malaria por P. falciparum resistente a cloroquina en Tailandia y Africa (28). El fármaco tiene absorción oral variable, y se ha asociado con toxicidad cardíaca y arritmias; está contraindicado en enfermos con síndrome de QT prolongado, embarazadas y durante la lactancia.
Atovaquona: Es un inhibidor selectivo del transporte electrónico mitocondrial del parásito. Se combina frecuentemente con proguanil, ya que se ha demostrado sinergismo, y además se desarrolla resistencia rápida si se administra sola. Los estudios con la formulación combinada (250 mg atovaquona/100 mg proguanil, Malarone® una vez al día por 3 días), llevados a cabo en el sureste asiático, Sudamérica y Africa reportan índices de curación del 95% en malaria falciparum sin efectos adversos severos (29, 30). Trabajos recientes muestran una mayor eficacia de la combinación atovaquona-proguanil, en comparación con cloroquina-pirimetamina-sulafadoxina (31) y mefloquina (32).
Derivados de la artemisinina: Son el tratamiento de elección para P. falciparum resistente a quinina; estos fármacos eliminan la parasitemia más rápidamente que la quinina, aunque la mayoría de los ensayos clínicos que comparan artemetero y quinina no han mostrado diferencias significativas en la mortalidad entre ambas drogas para el tratamiento de la malaria severa (33-37). Cuando se administran solos deben darse por 5 a 7 días (4 mg/Kg el primer día, 2 mg/Kg los días 2 y 3, 1 mg/Kg los días 4 al 7), pero, para evitar la recrudescencia que se observa cuando se da solo, deben ser combinados preferiblemente con mefloquina, tetraciclina o clindamicina. No hay evidencias de niveles altos de resistencia a la artemisinina y sus derivados, ni se ha reportado toxicidad severa en humanos, aunque algunos estudios demuestran neurotoxicidad en animales. Aún no se ha determinado la seguridad del uso de estos compuestos durante el embarazo (38-45).
Artemetero-benflumetol: Esta combinación (CGP 56697) ha mostrado un 96% de curación en malaria por P. falciparum en estudios clínicos realizados en China (46). Otros ensayos, que comparan CGP 56697 versus mefloquina en 252 pacientes con malaria falciparum en Tailandia, reportan sólo un 69% de curación en el grupo CGP 56697, comparado con un 82% en el grupo tratado con mefloquina (47). Se necesitan estudios más amplios y controlados, para determinar el rol de esta formulación combinada en el futuro.
]]> Artemetero-lumefantrina (Coartem®): Es una combinación fija de artemetero (20 mg) y lumefantrina (120 mg), con acción esquizonticida sanguínea. La combinación es eficaz contra las cepas farmacorresistentes de P. falciparum, y los estudios in vitro han demostrado el sinergismo de ambos componentes; los resultados de los ensayos clínicos comparativos indican que la formulación elimina los gametocitos más rápidamente que otros antimaláricos no artemisinínicos.Otros tratamientos: En pacientes con malaria grave o severa por P. falciparum, malaria cerebral y/o altos índices de parasitemia, se han ensayado los siguientes tratamientos :
o Exsanguino-transfusión (48)
o Desferoxamina (49-51)
o Anticuerpos anti-TNFa (52)
o Esteroides (52)
Otras drogas que podrían llegar a ser útiles en la terapia antimalárica son:
o Macrólidos (azitromicina) (53)
o Pironaridina
o Nuevos inhibidores de proteasas maláricas (54).
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