Una segunda oportunidad para la vacuna contra Rotaviru
Irene Pérez Schael
Instituto de Biomedicina - Fuvesin, MSDS, UCV. Caracas - Venezuela.
Siempre se ha pensado que la salud es consecuencia del desarrollo social y económico. Pero ahora se habla de un nuevo paradigma: la salud es causa de desarrollo social y económico. Estudios recientes, realizados en la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard por el Dr. David Bloom, muestran que la salud de una población constituye el motor para su crecimiento económico y su desarrollo social (1). Dentro de las intervenciones en salud, las vacunas constituyen la estrategia de mayor impacto económico. Las inmunizaciones evitan enfermedades, hospitalizaciones y costos médicos y sociales asociados a estas intervenciones. Estos estudios han mostrado que las vacunas tienen impacto en la productividad, el desarrollo cognitivo, los logros educativos, el ahorro, la inversión extranjera, la fertilidad, el ingreso y en la salud en general. Se ha estimado que la tasa de retorno de la inversión en programas de inmunizaciones, conservadoramente, estaría en el orden del 12% para el 2005 y en el 18% para el 2020.
Las diarreas agudas son un problema de salud pública mundial. Dentro de ellas, los rotavirus constituyen la causa más frecuente de diarrea severa y deshidratación en niños pequeños. Los rotavirus se encuentran en cada rincón del mundo. Son democráticos, porque infectan a ricos, pobres, negros, blancos, habitantes del hemisferio norte o del sur. En niños menores de 5 años, cada año causan unas 440.000 muertes, 2 millones de ingresos a los hospitales, 25 millones de visitas al médico y 111 millones de episodios de diarrea tratados en el hogar (2). El mayor impacto de estas hospitalizaciones y muertes se observa en los países más pobres.
Venezuela no escapa a esta situación. Aquí los rotavirus son los responsables del 20 al 50% de las diarreas tratadas en hospitales (3). Estudios recientes realizados en la Ciudad Hospitalaria “Dr. Enrique Tejera”- CHET (Valencia, Carabobo) muestran que éstos son los responsables del 2% de las consultas hospitalarias y del 3% de las hospitalizaciones en la población menor de 5 años (4). Su prevalencia es del 23% en las consultas por diarrea en el hospital y del 33% en las diarreas hospitalizadas. Extrapolaciones de estos datos de Carabobo muestran que los rotavirus causan cada año en Venezuela 118.000 episodios de diarrea y 39.000 hospitalizaciones en niños menores de 5 años (4). Sin embargo, estos valores están sub-estimados, porque los indicadores de salud en Carabobo se encuentran por arriba de la media del país.
Debido a la importancia de los rotavirus como problema de salud pública en países desarrollados y en desarrollo, y como consecuencia de la falta de estrategias sanitarias y ambientales eficaces en su control, se evidencia la necesidad de una vacuna. Por esta razón, sectores internacionales de la ciencia, la industria farmacéutica y de la salud pública están dedicados a desarrollar una vacuna para prevenir las diarreas severas por rotavirus.
Los rotavirus pertenecen a la familia viral Reoviridae. Contienen ARN segmentado, rodeado por 3 capas concéntricas. En la capa media de los rotavirus se encuentra la proteína VP6, inmunogénica y la más abundante, que determina la clasificación en grupos (A, B, C, D, E, F y G). Los grupos A, B y C infectan a humanos y animales, y los restantes sólo infectan animales. Los rotavirus del grupo A son los que tienen importancia epidemiológica, y a ellos nos referimos en este trabajo. En su capa más externa, poseen dos proteínas inmunogénicas (VP4 y VP7), que constituyen la base para su clasificación en serotipos y genotipos. La proteína VP4 tiene capacidad neutralizante, y se clasifica en 21 genotipos denominados P, y la VP7 tiene actividad neutralizante y comprende 14 serotipos G. Aunque esta clasificación binaria permite múltiples combinaciones, sólo pocas de ellas son estables en la naturaleza. En humanos se han detectado los genotipos P4, P6, P8 y P9 y los serotipos G1, G2, G3, G4, G5, G6, G8, G9, G10 y G12 (5). El conocimiento de esta clasificación constituyó la base para el desarrollo de las primeras vacunas.
La epidemiología de los rotavirus muestra que son ubicuos, y causan desde una infección asintomática hasta diarreas muy severas que pueden causar la muerte. Generalmente la enfermedad ocurre entre los 3 y los 24 meses de edad, pero el mayor riesgo de sufrir la enfermedad severa está en la población de bajos recursos económicos (6). Prácticamente infectan a casi toda la población antes de cumplir los cinco años. La inmunidad inducida por la infección natural por rotavirus es parcial, porque protege contra la enfermedad pero no contra las reinfecciones. Es principalmente homotípica al primer contacto, y se hace heterotípica en contactos posteriores; por eso se requiere al menos dos dosis de la vacuna para lograr una vasta inmunidad (7). Un estudio realizado en Ciudad de México mostró que 2 infecciones sintomáticas o asintomáticas confieren amplia protección en los primeros 2 años de la vida (8).
]]> La experiencia internacional, y en particular en Venezuela, con la vacuna de rotavirus tiene 2 etapas; por eso hablamos de una segunda oportunidad. La primera etapa arranca con el descubrimiento de los rotavirus en Australia, por la Dra. Ruth Bishop; prosigue con los estudios epidemiológicos, que mostraron la importancia epidemiológica de este virus, y continuaron con el desarrollo de estrategias de vacuna (9). En las primeras vacunas se empleó la estrategia que Jenner utilizó en la vacuna de viruela; ésta consistió en la inducción de respuesta inmune heterotípica por una cepa animal (heteróloga) que actuó como inmunógeno (7). En 1983, diez años después del descubrimiento del virus, se realiza el primer ensayo clínico en Finlandia con la vacuna de Rotavirus RIT 4237 (cepa bovina), desarrollada por Smith & Kline (10). Los estudios con esta vacuna se descontinuaron, debido a su poca eficacia en algunos países en desarrollo. En Venezuela comenzamos los estudios con la Vacuna RRV (cepa de mono), en 1985 (11). Debido a que esta vacuna inducía protección fundamentalmente homotípica, se continuó con el desarrollo de una vacuna polivalente, compuesta por 4 virus, correspondientes a los 4 serotipos más comunes, elaborados a partir de cepas virales re-arregladas (7). De aquí se origina la vacuna tetravalente (RRV-TV o Rotashield TM). Entre 1990 y 1994, se probaron en Venezuela los reassortant, o rearreglos génicos en forma individual, en vacunas bivalente y cuadrivalente en diferentes concentraciones, fórmulas y esquemas de vacunación, y se determinó la concentración y número de dosis óptimas de la vacuna RRV-TV (7, 12). En 1997, un estudio clínico fase III mostró una eficacia del 88% contra las diarreas severas (13), muy similar a la observada en EUA y Finlandia (14, 15). Paralelamente se probaron otras estrategias, entre las cuales está la vacuna M37, construida con una cepa humana aislada en 1984 en la Maternidad Concepción Palacios de Caracas, pero esta vacuna no funcionó (16, 17). En 1998, el éxito de la vacuna RRV-TV en EUA, Finlandia y Venezuela, permitió que la FDA le otorgara la licencia de esta vacuna a los Laboratorios Wyeth-Lederle, y durante 1998-1999 se comercializó la vacuna RotashieldTM en EUA.Sin embargo, no todo son buenas noticias. En 1999 se suspendió la aplicación en la población, de la vacuna tetravalente (RRV-TV) o Rotashield TM, como consecuencia de la aparición de casos de invaginación intestinal, principalmente en la semana inmediatamente después de la administración de la vacuna. Después de la aplicación de más de un millón de dosis y de numerosos análisis, el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (ACIP), en EUA, recomendó no aplicar esta vacuna, y la compañía la retiró del mercado (18). Inicialmente, este riesgo se encontró principalmente en la semana después de la primera dosis, en un factor de 1:5.000; posteriormente disminuyó a 1:10.000 y más recientemente a 1:30.000. La invaginación intestinal es una patología poco frecuente y muy severa, y constituye la causa más común de obstrucción intestinal en niños. Su tratamiento es por reducción (aire o enema) o quirúrgico, dependiendo de la severidad del cuadro.
Este suceso tuvo un gran impacto en la comunidad científica internacional, y causó la re-evaluación de las normas de seguridad para el desarrollo de cualquier vacuna. En la actualidad la vacuna de rotavirus está experimentando una segunda oportunidad de ser una realidad. Hay 2 vacunas en estudios fase III, una de las cuales está compuesta por una cepa humana (Rix 4414) desarrollada por Glaxo-Smith-Kline (GSK) a partir de una vacuna desarrollada por Bernstein y Ward en Cincinnati (19), EUA. El diseño de esta vacuna se sustenta en el estudio de la infección natural realizado en México, donde se muestra que al menos dos infecciones asintomáticas o sintomáticas protegen contra la enfermedad severa (8). El abordaje del desarrollo de esta vacuna por GSK es novedoso, y se está realizando un estudio multicéntrico en América Latina, con el objeto de registrar primero esta vacuna en aquellos países donde más se necesita.
Estudios con la cepa humana (Rix 4414) en Finlandia y en tres países de Latinoamérica (México, Brasil y Venezuela) muestran que dos dosis de la vacuna son bien toleradas e inducen alta protección (86% contra los episodios severos y 93% contra las hospitalizaciones) (19). El estudio en 11 países de Latinoamérica y Finlandia, para evaluar la seguridad (posible asociación con invaginación intestinal) en 63.225 casos mostró buenos resultados, que recientemente se presentaron en la reunión anual del ICCAC (44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy), celebrada en Washington en noviembre de 2004. En relación a la presencia de casos de invaginación, no se encontraron diferencias entre los dos grupos (vacunados y placebos), por lo que no existe asociación entre la vacuna y la invaginación intestinal. Los exitosos resultados en estos estudios permitieron el registro de la vacuna en México.
El impacto que representó la asociación inicial de la vacuna de Rotavirus con la invaginación intestinal generó un proceso de aprendizaje que permitió que se diseñaran nuestras estrategias de desarrollo, registro y mercadeo de esta vacuna en países en desarrollo, como por ejemplo los de Latinoamérica. Ha sido una gran experiencia participar en el desarrollo de la vacuna de rotavirus, y cada uno de estos participantes en cada estudio realizado en Venezuela, con cualquiera de las vacunas debe tener la inmensa satisfacción de haber contribuido a evitar muertes, mejorar la salud de los niños del mundo y con el desarrollo económico de nuestros pueblos.
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