Unidad de Endocrinologia IAHULA; Laboratorio de Andrología. Centro de Microscopia Electr6nica, Escuela de Medicina - Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela. josunac@cantv.net

INTRODUCCIÓN

El hueso es un tejido estructural y funcionalmente complejo. Su formación se inicia muy temprano durante el desarrollo del individuo. La formación y resorción que caracterizan la fisiología del tejido óseo ocurren durante toda la vida. Estos procesos están acelerados en los estadios iniciales del desarrollo del esqueleto, durante el modelamiento, el cual determina la forma y dimensiones de los huesos en relación con sus funciones. El remodelamiento óseo mantiene la estructura normal del hueso prolongándose a 10 largo de la vida del individuo después que el esqueleto ha terminado su maduración y reemplaza periódicamente el hueso viejo por hueso nuevo en el mismo sitio, en las denominadas- unidades de remodelación . El remodelamiento modula factores y mecanismos intrínsecos y extrínsecos manteniendo el equilibrio entre la formación y la resorción ósea; en el adulto evita la fatiga ósea funcional y previene la acumulación de hueso viejo. Durante el crecimiento, el balance del remodelamiento es positivo y su funci6n a diferencia del hueso del adulto es aumentar el espacio para la medula ósea a la vez que aumenta el espesor del hueso trabecular. El modelado ósea esta regulado por factores genéticos, mecánicos y hormonales, los cuales actúan durante el crecimiento somático. Mientras que el remodelado óseo, además de los factores genéticos, esta influenciado por la parathormona (PTH), la vitamina o, la calcitonina, los niveles séricos de calcio, las hormonas sexuales esteroides, la hormona de crecimiento, la insulina y factores de crecimiento, citoquinas, hormonas tiroideas, prolactina, prostaglandinas, factores mecánicos y factores nutricionales, los cuales contribuyen a adaptar la densidad 6sea a las necesidades funcionales^1,2.

La fisiología de la regeneración ósea es objeto de intenso estudio, particularmente en 10 que concierne a los factores que controlan la diferenciación de los osteoblastos y de los osteoclastos a partir de sus células precursoras. El desarrollo y diferenciación tanto de los osteoblastos como de los osteoclastos esta controlado por factores de crecimiento, por citoquinas producidas en la medula ósea y por factores sisternicos, entre ellos las hormonas sexuales. Los osteoblastos expresan receptores para varias hormonas que regulan su diferenciación, entre ellas la parathormona (PTH), la 1a 25dihidroxivitamina D₃, los estrógenos y los glucocorticoides. Además, existen otros factores locales, que mediante una acción paracrina o autocrina intervienen también en la diferenciación de los osteoblastos;  estos factores son las denominadas proteinas morfogeneticas del hueso (PMO o BMPs) particularmente la 3 y la 4 que interactuando con el grupo de genes denominados Hedghogs y otros factores de transcripción como el OOF2 (factor 2 osteoblastico especifico) y el Cbfal o Pebp2a A, intervienen en la regulación de la diferenciaci6n de los osteoblastos y en la formación de tejido óseo³. La osteoclastogenesis esta regulada fundamentalmente por las citoquinas o interleukinas,  entre ellas la IL-l, IL-3, IL-6, IL-ll, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), oncostatin M (OSM), factorciliar neurotrópico (CNTF), factor de necrosis tumoral (TNF-a ), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), M-CSF Y el ligando c-kit, los cuales estimulan el desarrollo de los osteoclastos; mientras que las 1Li IL-lO, IL-18 y el interferón-g inhiben su desarrollo⁴.

En los humanos el pico de masa ósea se adquiere a edades tempranas, después que han completado su desarrollo puberal; mas temprano en la mujer que en el hombre⁵. La diferencia esta dada por el inicio tardío de los eventos de la pubertad en los varones comparados con las hembras. La morfología del esqueleto del adulto esta relacionada con los patrones de crecimiento en la pubertad, presentando diferencias darás entre uno y otro sexo. El desarrollo de la masa ósea en los adultos depende de los cambios que ocurren en la densidad y en las dimensiones de los huesos, estas ultimas determinadas por las diferencias entre los sexos^6,7. El factor genético es determinante para la adquisición del pico de masa ósea⁸, pero esta a su vez esta influenciada por factores ambientales como el estilo de vida (actividad física), el peso corporal, la calidad de la alimentación, la ingestión de calcio, el uso excesivo de alcohol, tabaco y otros tóxicos. En un lapso corto, durante la pubertad, la masa ósea se triplica para permanecer estable hasta la cuarta o comienzos de la quinta década, cuando empieza a declinar en ambos sexos⁹. La perdida de masa ósea se acelera con la menopausia y en los siguientes 10 a 15 años, porque se pierde el equilibrio entre la actividad de osteoblastos y osteoclastos durante el remodelamiento óseo. el cual es regulado en parte por los estrogenos¹⁰¹¹ . La deficiencia de andrógenos también se acompaña de osteoporosis. Con el envejecimiento continua la perdida de masa ósea en ambos sexos¹². La masa ósea a edades avanzadas depende del pico de masa ósea que se ha ya adquirido en edad temprana y de los factores que contribuyen a su declinaci6n, entre ellos el proceso normal de envejecimiento, las enfermedades intercurrentes y las carencias hormonales.

Antes de la pubertad la masa ósea es comparable en ambos sexos. Los cambios empiezan a notarse en la pubertad con el incremento de las hormonas sexuales asteroideas, reforzadas en sus acciones por la hormona de crecimiento, tiroideas, cortisol y otros factores. En este periodo del desarrollo se establecen las diferencias entre los sexos. Durante la adolescencia se incrementa la masa ósea por efectos hormonales, aumentando además la longitud y el diámetro de los huesos; hay engrosamiento del hueso cortical y aumenta la masa de tejido esponjoso. A partir de esta etapa del desarrollo continua la ganancia de masa ósea hasta alcanzar su máximo nivel entre los 25 y 30 años. Las adolescentes alcanzan la densidad ósea máxima en la columna lumbar alrededor de los 16 años¹³. Los cambios hormonales de la pubertad aceleran el cierre de las cintillas de crecimiento endocondral, enlenteciendo el crecimiento lineal del esqueleto, proceso que termina alrededor de los 17 anos en la mujer y a los 19 anos en el varón. De ocurrir un trastorno de la función gonadal que altere la producción de hormonas sexuales esteroideas, no ocurrirá el estirón de la pubertad y se retarda el cierre de las cintillas epifisiarias endocondrales; el crecimiento lineal del esqueleto continua pero con un patrón prepuberal. La consecuencia es un esqueleto con segmentos eunucoides, con una altura mayor de la esperada para ese individuo, pero con osteopenia¹¹.

El mantenimiento y los cambios de la masa ósea en los adultos se logra por el balance en el proceso de remodelamiento. La perdida del balance óseo puede ser por una actividad osteoclastica exagerada, por actividad osteoblastica insuficiente para rellenar los espacios de resorción ósea, o por la combinación de ambos procesos. Los estrógenos contribuyen a mantener un equilibrio entre la actividad osteoelastica y la osteoblastica, acción esencial para conservar la masa ósea en la mujer durante su vida reproductiva. Cuando hay una deficiencia de estrógenos, hay una mayor activación de nuevas unidades de remodelamiento, provocando un desequilibrio en el proceso, con mayor destrucción ósea. En la posmenopausia estas alteraciones son aun mas severas. En la medida que se acentúa la resorción ósea, ocurre perforación de las placas trabeculares y perdida de la arquitectura ósea, con debilitamiento de los huesos que contienen mas tejido esponjoso, como las vértebras y el antebrazo". Estas alteraciones con aumento del recambio óseo y menos formación ósea, se acompañan de un balance negativo del calcio de aproximadamente 100 mg/dia¹⁵. Se ha comprobado que la administración de estrógenos revierte estos cambios¹⁶. La perdida de tejido óseo en la posmenopausia es mayor en el hueso esponjoso que en el cortical. Esta fase rápida de la perdida ósea en la posmenopausia se enlentece en el hueso esponjoso transcurridos 2 0 4 anos, y 5 a 7 años después en el hueso cortical¹⁷. Sin embargo, el componente estrógeno-dependiente de la perdida de hueso continua en la posmenopausia por 10 menos durante los siguientes 20 años¹⁸. Con el aumento de la perdida de masa ósea aumenta el riesgo de fractura.

Se ha estimado que la mujer pierde a 10 largo de su vida aproximadamente 50%del máximo de su hueso esponjoso y cerca del 35% del hueso cortical adquirido. No se conoce con exactitud cuales son los factores involucrados en esta perdida ósea, ni cuanta es consecuencia de la deficiencia de estrógenos y que otro tanto es por el envejecimiento y por el estilo de vida. Pero se estima que la provocada por la carencia de estr6genos es el factor de riesgo mas importante para la osteoporosis de la. ¹⁹

Los estrógenos son esenciales para mantener un volumen óseo normal, su deficiencia provoca aumento del recambio óseo en sitios específicos del esqueleto. Estudios en animales de experimentación han revelado que las diferencias en las respuestas a la deficiencia de estrógenos están relacionadas con el aporte sanguíneo, con la población de células osteoprogenitoras, con el recambio óseo de base y con la magnitud de la fuerza mecánica a que están sometidas las células óseas. El efecto de los estrógenos sobre el recambio en el hueso esponjoso es mas complejo que su efecto sobre el hueso cortical, además es especifico para cada especie, con diferencias entre el animal joven y el adulto¹¹. En la rata se comprueba el dimorfismo sexual en la acción de los estrógenos, el cual se pone en evidencia en relación con el crecimiento de los huesos largos, mayor en los machos que en las hembras. Los esteroides sexuales en estos animales influyen sobre la arquitectura ósea y sobre otros aspectos de la estructura y composición del tejido óseo. El mecanismo celular de la acción de los estrógenos sobre el hueso esponjoso es controversial. Además de la aceptada acción inhibitoria sobre la resorción, en diferentes estudios se ha comprobado inhibición y estimulo para la formación de hueso esponjoso¹⁹. A pesar de las semejanzas de los cambios en el crecimiento yen el recambio óseo que ocurren en la rata depravada de estrógenos con los observados en el humano, no hay seguridad de que los mecanismos para la perdida ósea sean idénticos.

Los esteroides difunden pasivamente hacia el interior de las células donde se unen al dominio del ligando del receptor; una vez formado el complejo esteroide-receptor este es transportado al interior del núcleo para iniciar la cascada de eventos moleculares característicos del esteroide sexual²⁰.

En 1988 dos grupos de investigadores reportaron simultáneamente la existencia de receptores de estrógenos (RE) de alta afinidad en osteoblastos de rata y en humanos ^21,22. Posteriormente se comprobó que los osteoclastos también expresan receptores para los estrógenos ^23. El número de RE en cultivos de osteoblastos es muy bajo comparado con los tejidos de los órganos del sistema reproductor, lo cual guarda relación con el limitado número de acciones directas de la hormona sobre el esqueleto¹¹. En el tejido óseo humano se han reportado cambios en los niveles de RNAm estable para varias proteínas óseas 3 horas después del tratamiento con estrógenos ²⁴. El periodo que transcurre entre la unión del complejo estrógeno-receptor a los sitios de unión del aceptor nuclear y la máxima respuesta de transcripción, ha sido denominada como fase de rezago (lag phase), durante la cual ocurren una serie de eventos moleculares complejos. En esta fase ocurre la activación de genes o factores (genes tempranos) que son necesarios para la transcripción de genes tardíos. Diversos genes intervienen como reguladores del proceso de transcripción, entre ellos los proto-oncogenes nucleares¹¹. Los protooncogenes (c-fosy c-jun) juegan un papel importante en la fisiología de los osteoblastos y sirven como mediadores en la regulación de los estrógenos sobre el hueso. Las proteínas codificadas por los protooncogenes c-fos y c-jun regulan la expresión de varios genes, incluidos entre ellos los de diversos factores de crecimiento, como el gen del factor transformante-b de crecimiento TGF-b este ultimo juega un papel importante en la fisiología ósea, ya que induce la proliferación de células similares a los osteoblastos humanos e influye sobre la resorción ósea producida por los osteoclastos. Por lo tanto, la inducción de TGF-b  por los estrógenos podría explicar su acci6n sobre la resorción ósea ¹¹

La disminución de la resorción ósea es la acción mas importante de los estrógenos sobre el remodelamiento óseo en el humano. Se ha postulado que la unión de los estrógenos a sus receptores en los osteoblastos regularía indirectamente la función de los osteoclastos. Factores como las citoquinas actuarían a través de este mecanismo²⁵. La unión de citoquinas a receptores de los osteoblastos provocaría la liberación de factores solubles los cuales actúan sobre los osteoclastos regulando su reclutamiento o su actividad. De esa manera los estrógenos pueden inhibir la liberaci6n de factores estimulantes de los osteoclastos o altemativamente pueden aumentar la liberación de factores inhibidores de los osteoclastos¹¹.

Los estrógenos inhiben la producción de IL-6, así como la expresión de las dos subunidades de su receptor (IL-6Ra y gp J30) en células de la medula ósea del linaje osteoblastico ^25,27 e inhiben al TNF y al MCSF. Además, probablemente la carencia de estrógenos aumenta la sensibilidad de los osteoclastos a la acción de la IL-l ⁴. La interacción del receptor estrogenico con otros factores de transcripción y su posible efecto regulador sobre la actividad del oxido nítrico (ON) son parte de los mecanismos a través de los cuales los estrógenos interfieren con la actividad de las citoquinas²⁵. Otras acciones de los estrógenos estarían mediadas por una de las proteínas que intervienen en la relación entre la osteoclastogenesis con las células del linaje mesenquimal, la denominada osteoprotegerina (OPG), cuya síntesis es estimulada por los estrógenos ²⁸. La OPG tiene un potente efecto inhibidor sobre la osteoclastogenesis y la resorcion osea in vitro e in vivo. La regulación de la vida activa de los osteoblastos y de los osteoclastos es otro factor importante de la fisiología del tejido óseo. El promedio de la vida activa de los osteoblastos es de aproximadamente 2 semanas, mientras que la de los osteoclastos es de 3 meses. Ambas células mueren por apoptosis. Los factores de crecimiento y las citoquinas que estimulan el desarrollo de osteoblastos y osteoclastos, también influyen sobre la apoptosis de dichas células⁴.

EFECTO DE LOS ANDRÓGENOS SOBRE EL TEJID0 ÓSEO

Los andrógenos actúan sobre el tejido óseo durante el desarrollo y son necesarios para mantener la homeostasis en el hueso formado. La densidad ósea en el hombre adulto es producto de la ganancia que de la misma ocurre durante la pubertad. Este proceso es andrógeno-dependiente. La. testosterona (T) directamente o sus metabolitos son los estímulos esenciales para el incremento de la masa ósea, tanto del hueso cortical como del esponjoso. En estudios clínicos se ha comprobado una estrecha relación entre los niveles sericos de testosterona con estadios de la pubertad, con el crecimiento lineal y con la adquisición de la masa mineral ósea durante el  desarrollo puberal del varón²⁹. Kasper y cols³⁰. demostraron el efecto estimulante directo de los andr6genos sobre la proliferaci6n y diferenciación de osteoblastos, en humanos y en la rata.

Aun no se conoce el mecanismo por medio del cual los andrógenos afectan la densidad ósea. Diferentes estudios sugieren una acción directa sobre los osteoblastos. La presencia de receptor androgenico (RA) en estas células guarda relación con ese planteamiento^3,32. Mas aun, tanto los andrógenos aromatizables como los no aromatizables estimulan in vitro la proliferación de los osteoblastos, proceso que requiere concentraciones normales de vitamina D ^33,34. Otro argumento en favor de la acción directa de los andrógenos sobre los osteoblastos es que además de promover su diferenciación, estimulan la producción de colágeno e incrementan la expresión del ARNm del pro colágeno tipo I³⁵. El efecto de los andrógenos sobre la proliferación y diferenciación de los osteoblastos parece ser debido ala producció local de TGF-b  o por aumento de la sensibilidad a la acción mito génica del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y de la IGF^11,30. EI TGF-b  estimula la actividad de la fosfatasa alcalina y la producción de colágeno.

Puesto que los receptores para andrógenos no se expresan en los osteodastos, su acción sobre estas células probablemente es indirecta, mediante la producción local de citoquinas. Los factores de crecimiento insulina-similes (IGF) son parte de los mecanismos locales que regulan la función de las células óseas. En estudios in vitro, la testosterona y la DHT suprimen la producción de IL-6 en celulas provenientes del estroma de la medula ósea, inhibiendo la expresión del gen de la IL-6, efecto que es mediado por el receptor de andrógenos³⁶. Además, tanto la testosterona como la DHT inhiben la acumularon de AMPc estimulada por la PTH en osteoblastos in vitro³⁷ y detienen parcialmente la resorción ósea inducida por la PTH y por la IL_1 ³⁸ . Puesto que la IL-1 y la IL-6 estimulan la activación y         diferenciación de los osteoclastos y de otras citoquinas con iguales propiedades, la disminución en su actividad o en su producción local parece jugar un papel importante en el mecanismo a través del cual los andrógenos inhiben la resorción ósea Fig. 1.

No se conoce con precision si los efectos de la testosterona sobre el hueso son por acción directa del esteroide o a través de sus metabolitos como el estradiol y la DHT. Cultivos de osteoblastos de mujeres en la posmenopausia pueden convertir la androstenediona en testosterona y DHT ³⁹. Sin embargo,  no se conoce el papel de la DHT sobre el metabolismo de la célula ósea. Observaciones de diferentes investigadores sugieren que la aromatización de la testosterona a estrógenos es responsable de su acción sobre el hueso. En favor de este planteamiento se ha demostrado actividad de la aromatasa en osteoblastos humanos ⁴⁰. En pacientes con resistencia estrogenica completa por defecto en el receptor de estrógenos⁴¹  o por mutación en la enzima P-450 aromatasa^{42 ,43} presentaron osteopenia a pesar de tener niveles altos de testosterona. El tratamiento con estrógenos en ambos casos produjo ganancia progresiva de la mas a ósea ⁴⁴. Estas son evidencias  incuestionables sobre el papel de los estrógenos en la adquisición del pico de masa ósea y para el mantenimiento de la densidad ósea normal en el varón.

Estudios de diferentes investigadores han producido resultados contradictorios en relación con el efecto de los andrógenos sobre el recambio óseo en el humano. En hombres hipogonadales no tratados el recambio óseo esta aumentado. Los niveles de osteocaleina, la fosfatasa alcalina ósea especifica y los niveles de hidroxiprolina urinaria aumentaron en hombres castrados; todos los marcadores óseos disminuyeron cuando a esos hombres se les administro calcitonina para inhibir la resorción ósea ⁴⁹ . Los resultados con la administración de testosterona también son variables; pero se acepta que dosis fisiológicas inhiben el recambio óseo, mientras que dosis farmacológicas adicionalmente estimulan la formación ósea. La variabilidad en los resultados obtenidos son atribuidos ala metodología seguida para el estudio de las diferentes poblaciones.

La densidad ósea en los adultos es el resultado de la masa ósea que adquieren durante la niñez y la adolescencia, con la subsecuente perdida de tejido óseo en el transcurso de la vida. El equilibrio en el remodelamiento óseo esta influenciado por los andrógenos y otros factores a los cuales nos referirnos anteriormente. Una formación deficiente de la masa ósea crea un mayor riesgo de fractura en edades avanzadas. En el hombre adulto igual que en la mujer, el riesgo de fractura guarda relación con la masa ósea. con la densidad ósea y con las dimensiones de los huesos⁵⁰.

Tanto el hueso cortical como el esponjoso aumentan sensiblemente durante la pubertad en ambos sexos⁵¹. El incremento de la testosterona en la pubertad corre paralelo con el aumento de la fosfatasa alcalina y de 1amasa ósea ^52,53, poniendo en evidencia la importancia de la testosterona y de sus metabolitos en el incremento de la densidad mineral ósea en esta etapa del desarrollo, cuando alrededor de los 18años los varones adquieren el pico de masa ósea trabecular y posteriormente el pico de masa ósea cortical. El hecho de que los varones adquieran un pico de densidad mineral ósea mayor que las mujeres, sugiere que la testosterona tiene un efecto independiente en relación con la adquisición del pico de masa ósea cortical. Además, diferentes estudios han demostrado una estrecha relación temporal entre los cambios en los niveles de la testosterona durante la pubertad, con el crecimiento lineal, con la actividad osteoblastica y con la adquisición de la masa osea^29,51-53. Hombres con el antecedente de retraso puberal y otros con historia de hipogonadismo hipogonadotrópico presentaron estatura normal en vida adulta, con un pico de masa ósea bajo, 10 cual sugiere que el incremento de la masa ósea esta disociado del crecimiento lineal, a pesar de la fuerte asociación entre el efecto de los andrógenos sobre el crecimiento lineal y el incremento de la densidad mineral ósea durante el desarrollo puberal. Lo observado en estos pacientes sugiere además que existe un momento critico de la exposición a los andrógenos para la obtención de una masa ósea optima⁵⁴.

La densidad ósea permanece estable en el adulto joven para experimentar una declinación lenta con el correr de los años. Observaciones de varios investigadores relacionan la perdida de masa ósea con la declinación de la función gonadal. La osteoporosis ha sido documentada en distintos estados hipogonadales, a su vez el hipogonadismo es considerado como un factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis de la columna vertebral y como un posible factor de riesgo para la fractura de pelvis en los ancianos^50,55. La osteopenia en los hipogonadismos idiopáticos es debida principalmente a la deficiente obtención del pico de masa ósea, mas no la consecuencia de una perdida prematura de tejido óseo. En el hipogonadismo del adulto, también se ha demostrado la existencia de osteoporosis, 10 cual indica que la deficiencia de andrógenos acelera la perdida de masa ósea⁵⁰.

Hay pocos estudios longitudinales que hayan permitido demostrar una clara correlación entre niveles sericos de andrógenos y masa ósea en el adulto mayor, En un pequeño grupo de hombres sometidos a orquidectomias se pudo comprobar un aumento del recambio óseo, con base al incremento de marcadores bioquímicas del remodelamiento y a la perdida de masa ósea. Efectos similares se comprobaron en hombres en quienes se indujo un estado hipoandrogenico para el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata con la administración de un agonista de acción prolongada de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH). Sin embargo, se reconoce que son necesarios un mayor número de estudios clínicos en el adulto mayor que permitan evaluar la relación entre los cambios en la función gonadal y la masa ósea, 10 cual contribuirá a un mejor conocimiento sobre la fisiopatología de la osteoporosis y sobre su adecuado tratamiento en el varon^56,57.

Desde el punto de vista terapéutico, los estrógenos, como terapia hormonal de reemplazo (THR) o complementaria, junto con los bifosfonatos, la calcitonina y los moduladores selectivos del receptor estrogenico (SERMs), el raloxifeno en particular, forman parte del arsenal terapéutico para el tratamiento de la osteoporosis en la mujer. Este grupo de fármacos antiresortivos actúan interfiriendo con el desarrollo de las células progenitoras de los osteoclastos y/ o disminuyendo su reclutamiento; promueven además la apoptosis de los osteoclastos maduros, enlenteciendo de esa manera el remodelamiento óseo. La parathormona (PTH) administrada en dosis bajas y en forma intermitente, tiene un efecto anabolizante, aumentando la vida media de los osteoblastos maduros al disminuir la prevalencia de su apoptosis.

Otros compuestos antiapoptoticos son objeto de estudio^2,20,58. Una alternativa terapéutica que ha cobrado reciente interés para el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopausia, es el uso de andrógenos, por su acción directa o mediante su aromatización a estrógenos, influyendo sobre el mantenimiento de la masa osea⁵⁹. Agentes antiresortivos como los usados en la mujer son objeto de estudio en el hombre, junto con otras medidas terapéuticas, incluyendo el uso de andrógenos y la hormona de crecimiento50. Esta fuera del alcance de esta revisión 10 relacionado con el tratamiento de la osteoporosis en la mujer y en el hombre.

El desarrollo de la masa ósea en los adultos depende de los cambios que ocurren en la densidad y la dimensión de los huesos, esta ultima esta determinada por las diferencias entre los sexos. La interacción entre el factor genético con factores ambientales y con las hormonas sexuales esteroides son fundamentales para la adquisición y el mantenimiento de la masa ósea. Los estrógenos actúan sobre el tejido óseo por mecanismos directos e indirectos, provocando cambios en la concentración de factores sistémicos y locales, efectos que son mediados por el receptor estrogenico. No se conoce con precisión si la testosterona actúa directamente sobre el hueso o por intermedio de sus metabolitos como el estradiol y la DHT. Diferentes estudios sugieren una acción directa de la testosterona sobre los osteoblastos. Los andrógenos, igual que los estrógenos, interactuando con factores sistémicos y locales, particularmente con factores de crecimiento, ejercen sus efectos sobre la actividad de los osteoblastos.

1. Martin TI, Wah Ng K, Suda T. Bone Cell Physiology. Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:833-858.        [ Links ]

2. Manolagas SC, Birth, and Death, o Bone Cells. Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis. Endocr Rev 2000;21:115137.        [ Links ]

3. Yamaguchi A, Komori T, Suda T. Regulation of Osteoblast Differentiation Mediated by Bone Morphogenetic Proteins, Hedgehogs, and Cbfal. Endocr Rev 2000;21:393-411.        [ Links ]

4. Manolagas S, Jilka RL, Bone Marrow. Cytokines and Bone Remodeling: Emerging Insights into the Pathophysiology of Osteoporosis. N Engl. J Med 1995;332:305-311.        [ Links ]

5. Bonjour J-p, Theintz G, Buchs B, Slosman D, Rizzoli R. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accummulation"during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:555-563.        [ Links ]

6. Rico H, Revilla M, Hernandez ER, VIlla LF, Alvarez del Buergo M. Sex differences in the acquisition of total bone mineral mass peak assessed through dual-energy x-ray absorptiometry. Calcif Tissue Int 1992;25-254.        [ Links ]

7. Soyka LA, Fairfield EP, Klibanski A. Hormonal Determinan ts and Disorders of Peak Bone Mass in Children. Endocr Rev 2000;85:3951 -3963.        [ Links ]

8. Eisman JA . Genetics of Osteoporosis. Endocr Rev 1999;20:788-804.        [ Links ]

9. Lanzer MD, Imrie R, Rogers D, Worley D, Licata A, Secic M. Effects of heredity, age, weight, puberty, activity, and calcium intake on bone mineral density in children. Clin Pediatr 1996;35:185-189.        [ Links ]

10. Johnston Jr CC, Slemenda CWo. Changes in skeletal tissue during the aging process. Nutr Rev 1992;50:385-387.        [ Links ]

11. Turner RT, Riggs BL, Spelsberg TC. Skeletal Effects of Estrogen. Endocr Rev 1994;15:275-300.        [ Links ]

12. Jones G, Nguyen T, Sam brook P, Kelly PJ, Eisman JA. Progressive loss of bone in elderly people: longitudinal findings from the Dubbo osteoporosis epidemiology study. Br Med J 1994;309:691-695.        [ Links ]

13. Recxker RR, Davies KM, Hinders SM, Heaney RP, Stegman MR, Kimmel DB. Bone gain in young adult women. JAMA 1992;268:2403-2408.        [ Links ]

14. ParfittAM, Mathews CHE, Villaneuva AR, Kleerekoper M, Frame B, Rao DS. Relationship between surface, volume, and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis. JOin Invest 1983;72:1396-1409.        [ Links ]

15. Heaney RP, Recker RR, Saville PD. Menopausal changes in bone remodeling. J Lab Clin Moo 1978;92:964-970.        [ Links ]

16. Lindsay R, Hart OM, Aitken JM, MacDonald EB, Anderson KB, Clarke AC. Long term prevention of postmenopausal osteoporosis by estrogen. Lancet 1976;1:10381041.        [ Links ]

17. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980;2:1151-1154.        [ Links ]

18. Quigley ME, Martin PL, Bumier AM , Brooks P. Estrogen therapy arrests bone loss in elderly women. Am J Obstet Gynecol 1987;156:1516-1523.        [ Links ]

19. Richelson LS, Wahner HW, Melton LJ, Riggs BL. Relative contributions of aging and estrogen deficiency to postmenopausal bone loss. N Engl J Med 1984;311:1273-1275.        [ Links ]

20. Gruber CI, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J M 2002; 346: 340-352.        [ Links ]

21. Komm BS, Terpening C, Benz D, Graeme K, Gallegis A, Korc M, Greene GL. Estrogen binding, receptor rnRNA, and biological response in osteoblast-like osteosarcoma cells . Science 1988;241:81-84.        [ Links ]

22. Ericksen E, Colvard D, Berg N, Graham M, Mann K, Spelsberg TC, Riggs BL. Evidence of estrogen receptors in human osteoblast-like cells . Science 1988;241:84-87.        [ Links ]

23. Ousler MJ, Osdoby P, Pyfferoen J, Riggs BL, Spelsberg TC. Avian osteoclasts as estrogens target cells. Proc Nat. Acad Sci USA. 1991; 88:6613-7.        [ Links ]

24. Turner RT, Backup P, Sherman PI, Hill E, Evans GL, Spelsberg Te. Mechanism of action of estrogen on intramembranous bone formation: regulation of osteoblast differentiation and activity. Endocrinology 1992;131:883-889.        [ Links ]

25. Pfeilschifter J, Koditz R, Pfohl, Schatz H. Changes in Proinflamatory Cytokine Activity after Menopause. Endocr Rev 2002;23:90-119.        [ Links ]

26. Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, Passeri G, Williams DC, Abrams JS, Boyce B, Broxmayer H, Manolagas SC. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-ó. Science 1992;257:88-91.        [ Links ]

27. Lin Sc, Yamate T, Taguchi Y, Borba vz, Girasole G, O'Brien CA, Bellido T, Abe E, Manolagas SC. Regulation of the gp80 and gp130 subunits of the IL-6 receptor by sex steroids in the murine marrow. JOin Invest 1997;100:1980-1990.        [ Links ]

28. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Spelsberg TC, Roggs BL. Estrogen stimulates gene expresion and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells. Endocrinology 1999;140:4367-4370.        [ Links ]

29. Krabbe S, Christiansen e. Longitudinal study of calcium metabolism in male puberty. I. Bone mineral content, and serum level s of alkaline phosphatase, phosphate and calcium. Acta Paediatr Scand 1984;73:745-749.        [ Links ]

30. Kasperk C, Fitzsimmons R, Strong D, Mohan S, Jennings J, Wergedal J, Baylink D. Studies of mechanism by which androgens enhance mitogenesis and differentiation in bone cells. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1322-1329.        [ Links ]

31. Orwoll ES, Estribrska L, Ramsey EE, Keenan EJ. Androgen receptors in osteoblast-like cells lines. Calcif Tissue Int 1991;49:183-187.        [ Links ]

32. Colvard DS, Eriksen EF, Keeting PE, Wilson EM, Lubahan DB, French FS, Riggs BL, Spelsberg I'C . Identification of androgen receptor in normal human osteoblast-like cells. Proc Nat Acad Sci 1989;86:854-857.        [ Links ]

33. Kasperk CH, Wergedal JE, Farley JR, Linkhart TA, Turner RT, Baylink DJ. Androgens directly stimulate proliferation of bone cells in vitro. Endocrinology 1989;124:1576-1578.        [ Links ]

34. Gray C, Colston KW, Mackay AG, Taylor ML, Arnett TR. Interaction of androgen and 1,25-dihydroxyvitamin D3: effects of normal rat bone cells. J Bone Miner Res 1992;7:41-46.        [ Links ]

35. Benz D, Haussler M, Thomas M, Speelman B, Komrn B. High -affinity androgen binding and androgenic regulation of a 1(I)-procollagen and TGF-IS steady state messenger ribonucleic acid levels in human osteoblast-like cells. Endocrinology 1991;128:2723-2730.        [ Links ]

36. Bellido T, Jilka RL, Boyce BF, Girasole G, Broxmeyer H, Dalrymple SA, Murray R. Manolagasse Regulation of interleukin-S, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor. J Clin Invest 1995;95;2886-2895.        [ Links ]

37. Fukayama S, Tahsjian AH. Direct modulation by androgen s of the response of human bone cells (SaOS-2) to human parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein. Endocrinology 1989;125:1789-1794.        [ Links ]

38. Pilbeam CC, Raisz IG. Effects of androgens on parathyroid hormone and interleukin-l stimulated prostaglandin production in cultured neonatal mouse calvariae. J Bone Miner Res 1990;5:1183-1188.        [ Links ]

39. Bruch H6R, WolffL, Budde R, Romalo G, Schweikert H-U . Androstenedione metabolism in cultured human osteoblast- like cells. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:101-105.        [ Links ]

40. Tanaka S, Haji M, Nishi Y, Yanase T, Takayanagi R, Nawata H. Aromatase activity in human osteoblast-like osteosarcoma cells. Calcif Tissue Int 1993;52:107-109.        [ Links ]

41. Smith EOp, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, William s TC, Lubahn DB, Korach K. Estrogen Resistance Caused By a Mutation in the Estrogen-Receptor Gene In a man. N Engl J Med 1994;331:1056-1061.        [ Links ]

42. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K. Aromatase defficiency in male and female siblings cau sed by a novel mutation and the physiological role of estrogens. Clin Endocrinol Metab 1995;80:3689-3698.        [ Links ]

43. Carani C, Qin K, Simoni M, Faustini-Faustini M, Serpente S, Boyd J, Korach K, Simpson ER . Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1997;337:91-95.        [ Links ]

44. BilezikianW, Morishima A, Bellj, Grumbach MM. Increased Bone Mass a Result of Estrogen Therapy in a Man With Aromatase Defficiency. N Englj Moo 1998;339:599-5603.        [ Links ]

45. Foresta C, Zanatta GP, Busnardo B, Scanelli G, Scandellari e. Testosterone and calcitonin plasma levels in hypogonadal osteoporotic young men. Endocrinol Inve st 1985;8:377-379.        [ Links ]

46. Baum HBA, Biller BMK, Finkelstein JS, Cannistraro KB, Oppenheim DS, Schoenfeld DA. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone defficiency. Ann Int Med 1996;125:883-890.        [ Links ]

47. Grispoon SK, Baum HBA, Peterson S, Klibanski A. Effects of rhIGF-1 administration on bone turnover during shortterm fasting . J Clin Invest 1995;96:900-906.        [ Links ]

48. Ulloa-Aguirre A, Blizzard RM, Garcia-Rubi E, Rogol AD, Link K, Christie CM.. Testosterone and oxandrolone, a nonaromatizable androgen, specifically amplify the mass and rate of growth hormone (GH) secretad per burst without altering GH secretory burst duration or frequency or GH half-life. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:846-854.        [ Links ]

49. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, Pacovsky V, Baykilin DJ. Castrated men exhibit bone loss : effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:523-527.        [ Links ]

50. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocr Rev 1995;16:87-116.        [ Links ]

51. The intz G, Buchs B, Rizzoli R, Slosman D, Clavien H, Sizonenko PC, Bonjour JP. Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy adolescents: evidence for a marker reduction after 16 years of age at the levels of lumbar spine and femoral neck in female subjects. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1060-1065.        [ Links ]

52. Riis BJ, Krabe S, Christiansen C, Catherwood BD, Deftos LJ. Bone turnover in male puberty: a longitudinal study. Calcif Tissue Int 1985; 37:213-217.        [ Links ]

53. Bourguignon W. Linear growth as a function of age onset of puberty and sex steroid dosage: therapeutic implications. Endocr Rev 1988;9:467-488.        [ Links ]

54. Finkelstein JS, Neer RM, Biller BMK, Crawford JD, Klibanski A. Osteopenia in men with a history of delayed puberty. N Engl J Moo 1992;326:600-604.        [ Links ]

55. Foresta C, Ruzza A, Mioni R, Guarneri G, Gribaldo R, Meneghello A, Mastrogiacomo I. Osteoporosis and decline of gonadal function in the elderly male. Horm Res 1984;19:18-22.        [ Links ]

56. Benagiano G, Maggi S. Osteoporosis in men: an emerging problem. The Aging Male 2000;3:59-64.        [ Links ]

57. Kaufman JM, Zmierczak H, Goemaere S. Osteoporosis in the aging population: the male perspective. The Aging Male 2001;4:62-73.        [ Links ]

58. Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Roberson P, Parfitt AM, Manolagas Se. Increased bone formation by prevention of osteoblasts apoptosis by PTH. J Clin Invest 1999;104:439446.        [ Links ]

59. Notelovitz M. Anndrogens effects on bone and muscle. Fertil Steril 2002;77 (Sup 4):S34-S41.        [ Links ] ]]> 1 1989 18 833-858 2 2000 21 115137 3 2000 21 393-411 4 1995 332 305-311 5 1991 73 555-563 6 1992 25-254 7 2000 85 3951 -3963 8 1999 20 788-804 9 1996 35 185-189 10 1992 50 385-387 11 1994 15 275-300 12 1994 309 691-695 13 1992 268 2403-2408 14 1983 72 1396-1409 15 1978 92 964-970 16 1976 1 10381041 17 1980 2 1151-1154 18 1987 156 1516-1523 19 1984 311 1273-1275 20 2002 346 340-352 21 1988 241 81-84 22 1988 241 84-87 23 1991 88 6613-7 24 1992 131 883-889 25 2002 23 90-119 26 1992 257 88-91 27 1997 100 1980-1990 28 1999 140 4367-4370 29 1984 73 745-749 30 1990 71 1322-1329 31 1991 49 183-187 32 1989 86 854-857 33 1989 124 1576-1578 34 1992 7 41-46 35 1991 128 2723-2730 36 1995 95 2886-2895 37 1989 125 1789-1794 38 1990 5 1183-1188 39 1992 75 101-105 40 1993 52 107-109 41 1994 331 1056-1061 42 1995 80 3689-3698 43 1997 337 91-95 44 1998 339 599-5603 45 1985 8 377-379 46 1996 125 883-890 47 1995 96 900-906 48 1990 71 846-854 49 1989 69 523-527 50 1995 16 87-116 51 1992 75 1060-1065 52 1985 37 213-217 53 1988 9 467-488 54 1992 326 600-604 55 1984 19 18-22 56 2000 3 59-64 57 2001 4 62-73 58 1999 104 439446 59 2002 77 ^s4 ^s4 4 S34-S41