Moisés Mercado

Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional S. XXI, IMSS, México DF.

La acromegalia es una enfermedad rara, con una prevalencia de aproximadamente 40 a 60 casos por millón de habitantes. En más del 98% de los casos resulta de la excesiva síntesis y secreción de GH por un adenoma de la hipófisis anterior. Cuando esta condición se desarrolla antes del cierre de las epífisis óseas, la condición resultante se denomina gigantismo y su característica clínica principal es la aceleración del crecimiento longitudinal, llegando algunos de estos individuos a alcanzar estaturas descomunales.

Las manifestaciones clínicas de la acromegalia se pueden agrupar en dos categorías: 1) Las resultantes de los efectos compresivos del tumor hipofisario y 2) Las que derivan del exceso de GH. Dentro de las primeras, resaltan las alteraciones visuales por compresión del quiasma óptico (hemianopsia bitemporal), la cefalea y quizás otros datos de hipertensión intracraneana cuando el tumor es muy grande y obstruye la circulación del líquido cefalorraquídeo. También como resultado de la presencia misma del tumor hipofisario, una elevada proporción de estos pacientes (20‐30%) padece de deficiencias de otros ejes hormonales, como el corticotrópico, el tirotrópico y el gonadotrópico. En cuanto a los efectos del exceso de GH, estos son mediados en su mayoría por la generación del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1), antes llamado somatomedina C. Las consecuencias de estas alteraciones hormonales son en verdad multisistémicas e incluyen trastornos en el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y calcio; anomalías cardiovasculares e hipertensión arterial sistémica; alteraciones osteomusculares y articulares; problemas respiratorios en particular, apnea del sueño; y quizás, una mayor susceptibilidad para desarrollar neoplasias malignas. Diversos estudios revelan que aproximadamente la tercera parte de estos pacientes tienen intolerancia a la glucosa y una proporción similar, franca hiperglucemia en ayunas, si bien la presencia de estos trastornos depende en gran medida de que tan frecuente sea la diabetes mellitus en la población en cuestión. Aproximadamente el 30% de los pacientes con acromegalia sufren de hipertensión arterial, la cual contribuye significativamente a la elevada mortalidad cardiovascular de estas personas. La mayoría de los pacientes con acromegalia sufren de dolores articulares de severidad variable, situación que con frecuencia se ve agravada por el desarrollo de síndromes de atrapamiento neural debidos al crecimiento de tejidos blandos. Las deformidades físicas se deben a la expansión de tejidos blandos y óseos. Así, además del usual crecimiento de manos y pies, estos pacientes desarrollan problemas máxilofaciales que incluyen prognatismo separación dentaria y macroglosia que contribuyen a toda una serie de trastornos en la masticación, la digestión e incluso la dinámica respiratoria.

Además de ser una enfermedad físicamente deformante, la acromegalia conlleva a una elevada mortalidad, particularmente por causas cardiopulmonares. Los síntomas y signos de esta condición se desarrollan lentamente a través de varios años, lo que resulta en ocasiones en un retraso en el diagnóstico de hasta 10 años o más. Con frecuencia los pacientes con acromegalia se quejan de un estado crónico de fatiga y hasta de depresión causadas por la incapacidad para realizar con eficiencia actividades cotidianas y también por la pobre autoimagen que las deformidades faciales y articulares provocan. Todo lo anterior redunda en una disminución considerable en la calidad de vida del paciente.

Efecto anti-tumoral de los análogos de la somatostatina en la acromegalia

Como, mínimo cualquier tratamiento de la acromegalia debe pretender lo siguiente: 1) Reducir o eliminar la masa tumoral, con el fin de resolver los efectos compresivos sobre la vía óptica y en general sobre el encéfalo, 2) Mitigar los síntomas de la acromegalia, 3) Resolver los problemas metabólicos que resultan del exceso de GH/IGF-1 y 4) Reducir la tasa de mortalidad que estos pacientes tienen a una comparable con la población en general.

En las mejores manos, la cirugía transesfenoidal hipofisaria logra una curación clínica y bioquímica en cerca del 80% de los casos de pacientes acromegálicos con microadenomas. Sin embargo, más del 70% de los casos de acromegalia están causados por macroadenomas, algunos de ellos con importante extensión para y supraselar y en estos casos, las tasas de curación quirúrgica apenas si alcanzan el 40 o 50%. Por otra parte, en un buen número de pacientes, una porción significativa del tumor se aloja en áreas inaccesibles al cirujano lo que hace fútil cualquier intento quirúrgico de tratamiento. De manera que si bien la cirugía transesfenoidal sigue siendo considerada clásicamente como el tratamiento de elección de la acromegalia, una proporción significativa de pacientes requiere de terapias complementarias o inclusive alternativas como la son los tratamientos farmacológicos y la radioterapia en sus distintas modalidades.

Los análogos de la somatostatina (AS) se han usado desde hace más de 15 años en el tratamiento tanto primario como secundario (después de la cirugía y/o radioterapia) de la acromegalia. Los dos compuestos usados en la actualidad son el octreótido y el lanreótido, los cuales se usaron primero en forma de preparaciones de administración subcutánea diaria que a finales de los 90 fueron reemplazados por las preparaciones de depósito, de administración intramuscular y mensual. Estos análogos logran su efecto a través de su interacción con el receptor somatostatinérgico, del cual se conocen 5 subtipos. A diferencia de la somatostatina nativa de 14 o 28 aminoácidos, el octreótido y el lanreótido tienen mayor afinidad por los subtipos 2 y en menor medida el 5, siendo su afinidad por los subtipos 1 y 3 prácticamente nula. Emulando así las acciones de la somatostatina, el octreótido y el lanreótido disminuyen la transcripción del gen de GH, lo cual resulta en una disminución en la síntesis y secreción del somatotropo, pero también fomentan la apoptosis, reducen la angiogénesis e inducen en general una detención en el ciclo celular, que en combinación, conlleva a reducciones significativas en el tamaño tumoral. Los AS logran un control bioquímico efectivo (normalización de los niveles de IGF-1 para edad, reducción de GH a menos de 2.5 ng/mL) en 50 al 70% de los pacientes tratados tanto en forma primaria como secundaria. Otro 15 a 20% de los pacientes así tratados, logran mejorías parciales en cuanto a metas de control bioquímico se refiere. En la mayoría de los casos los AS producen mejorías significativas en la sintomatología de los pacientes, aún en aquellos en los que las metas bioquímicas no se han cumplido en forma completa.

El efecto de estos medicamentos sobre el tamaño de los tumores es quizás aún más espectacular que el que logran sobre el control hormonal. Aunque la estimación de la reducción en los volúmenes del tumor se ha visto dificultada por razones técnicas (los tumores tienen formas irregulares, ausencia de una estandarización apropiada para medirlos en 3 dimensiones), los AS resultan en una reducción significativa del tamaño tumoral (> 20%) en 70 al 80% de los casos. Ciertamente, es más fácil ver este efecto sobre el tamaño tumoral en pacientes que no han sido operados o radiados previamente. Si bien a simple vista parecería lo contrario, la reducción total en el volumen tumoral (en porcentaje) es generalmente más importante en los micros que en los macroadenomas al grado de que muchos de éstos ya no son visibles después de algunos meses de tratamiento. Los efectos sobre el tamaño tumoral se hacen aparentes desde pocas semanas después de la iniciación del tratamiento con AS y continúan más allá de 6 o 12 meses. Con frecuencia, disminuciones marginales en el tamaño de un tumor resultan en mejorías clínicas importantes desde el punto de vista de la cefalea y las alteraciones campimétricas.

Tratamiento de la acromegalia con octreótido LAR utilizando estrategias de reducción de costos

El Servicio de Endocrinología del Hospital de Especialidades de CMN S.XXI cuenta con una Clínica multidisciplinaria dedicada a la atención integral del paciente con acromegalia. Con base en ésta clínica se ha creado una base de datos de cerca de 600 pacientes. Se reciben aproximadamente entre 2 y 5 nuevos pacientes al mes. Si bien la cirugía transesfenoidal hipofisaria es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con tumores no invasores confinados a la silla turca, una alta proporción de estos enfermos es portadora de macroadenomas que se extienden para o supraselarmente, para los cuales la probabilidad de curación quirúrgica es menor del 40%. De manera que una gran proporción de pacientes requieren de tratamiento farmacológico complementario y en otros tantos intentar un abordaje quirúrgico es totalmente fútil.

El tratamiento de la acromegalia con análogos de la somatostatina es altamente eficaz, sin embargo, su elevado costo constituye una gran desventaja. El único análogo de la somatostatina disponible en México es el octreótido. El octreótido subcutáneo se ha usado en el país desde 1994 y el octreótido LAR fue lanzado en 2003. En la actualidad se aplican entre 75 y 80 ampolletas de octreótido LAR 20 mg cada mes en nuestro Servicio. El presente es un reporte de nuestros resultados con este tipo de tratamiento, haciendo énfasis en estrategias dirigidas a reducir costos y así, hacer éste tipo de terapias disponibles a un mayor número de pacientes. 78 pacientes fueron analizados (56 mujeres, edad media 46.9 años, rango de 23 a 78), 15 de los cuales recibieron el octreótido como tratamiento primario y 63 después de cirugía y/o radioterapia hipofisaria. La dosis fue de 20 mg cada 4 semanas y no se permitió escalamiento de la misma. La primera evaluación bioquímica (GH media e IGF-1) se realizó 4 semanas después de la tercera dosis, inmediatamente antes de la administración de la cuarta dosis. Posteriormente, las evaluaciones se realizaron a intervalos de cada 3 o 6 meses. En 27 pacientes no preseleccionados, se realizaron estudios bioquímicos a las 4 y 6 semanas para explorar la plausibilidad de incrementar los intervalos de administración.

Una concentración "segura" de GH ≤ 2.5 ng/mL fue lograda por el 74%, 77% y el 86% de los pacientes a los 3, 6 y 12 meses de seguimiento. Poco más del 50% de los pacientes logró un nivel de IGF-1 normal para edad en los mismos puntos de seguimiento. Las tasas de éxito bioquímico fueron las mismas para lo pacientes tratados primariamente que aquellos en los que el análogo se uso en forma secundaria; haber recibido radioterapia previa no tuvo impacto alguno en el desenlace. Una GH pretratamiento mayor de 10 ng/mL se asoció a una pobre respuesta al medicamento. La mayoría de los pacientes reportaron una importante mejoría clínica con el tratamiento y no se registraron efectos adversos significativos. En el subestudio de incremento de intervalo de inyección, 86% y 93 % de los pacientes que alcanzaron metas de control de GH e IGF-1, respectivamente a 4 semanas de la inyección, permanecieron controlados después de 6 semanas.

Este estudio demuestra que es posible aplicar estrategias de reducción de costos en el tratamiento farmacológico de la acromegalia sin sacrificar mayormente su eficacia. Lo anterior es válido siempre y cuando se realice una selección adecuada del paciente y se lleve a cabo un seguimiento clínico y bioquímico cercano, que incluya la apropiada administración del medicamento.