Dr. Juan Carlos Álvarez Asistente Dr. Nilfran Nottola
INTRODUCCIÓN
La efectividad de los inductores de la ovulación en las pacientes con el síndrome de ovario poliquístico (SOP) puede resultar diversa y controvertida, y, además, convertirse en un verdadero reto para el médico tratante. Esto se explica dada la respuesta antagónica que observamos en este tipo de pacientes, que nos puede conllevar a 3 situaciones distintas: 1. Un desarrollo folicular óptimo; 2. Una nula o baja respuesta; o. 3. Una respuesta exagerada, lo que a su vez. trae como consecuencia complicaciones como el síndrome de hiper-estimulación ovárica (SHO) y el embarazo múltiple. Por otro lado, pareciera que el éxito de los inductores ovulatorios, en ocasiones, dependerá del tratamiento previo o de la corrección de las alteraciones endocrinas del SOP. lo que nos compromete a insistir en la estrecha relación que, en estos casos, debe imperar entre el ginecólogo, el endocrinólogo y el nutricionista. Finalmente, hay que tener presente que el 75 % de las mujeres con SOP sufren de infertilidad(1) y, por tanto, cuando la estimulación ovárica sea con fines reproductivos. ante todo, debe descartarse cualquier otra causa de infertilidad, y comprobar que existe adecuada permeabilidad tubárica en la mujer y normalidad espermática en el hombre.
PASOS PREVIOS A LA INDUCCIÓN
En caso de que exista asociación del SOP con obesidad y/o hiperinsulinismo, se recomienda previamente dirigir tratamientos enfocados hacia 2 situaciones:
1) Cambios en el estilo de vida. Está demostrado que la reducción del 5 % o más del peso corporal puede coadyuvara la aparición de ovulaciones espontáneas(2-4).
2) Manejo del hiperinsulinismo. El uso de medicamentos para reducir la resistencia periférica a la insulina y sus efectos en mejorar la función ovulatoria han sido ampliamente descritos(5). El más usado es la metformina. Numerosas series han demostrado que dosis de 1 500 a 2 550 mg por día. han restablecido ciclos ovulatorios en el 78 % al 96 % de las pacientes en 6 meses (6). En la base de datos de Cochrane, encontramos que en el año 2003, el empleo de metformina como monoterapia en pacientes infértiles con SOP, reportó, en la mayoría de los estudios, una disminución de los niveles séricos de testosterona, un aumento en la frecuencia de ovulaciones hasta 3,9 veces mayor que comparada con placebo (P> 0.001) y un incremento de 2,8 veces en la tasa de embarazo. También se señala como beneficios la prevención de diabetes gestacional y de pre-eclampsia en estas pacientes. En nuestro país, existen grupos pioneros en su empleo que avalan su uso(7,8) que, además, han demostrado su efectividad en la reducción de las tasas de aborto(9).
Otros fármacos para mejorar la resistencia a la insulina como la rosiglitazona y pioglitazona no deben ser utilizados en pacientes infértiles por su potencial teratogenicidad, clasificadas como drogas clase C en el embarazo(1,6).
CITRATO DE CLOMIFENO
]]> Considerado aún, como la primera elección terapéutica de inducción en SOP. Su acción de tipo antiestrogénica, se fundamenta en la unión a los receptores hipotalámicos estrogénicos, desplaza así al estrógeno endógeno del receptor. anula el "feed-back" e incrementa la secreción de GnRH y, con ello, la de LH y FSH(10). Esto estimula secundariamente el crecimiento folicular rumbo a la ovulación. Sin embargo, aunque el 90 % de las mujeres logran su ovulación con este medicamento, es bien conocido que tan solo un 15 % de ellas alcanza el embarazo(11), debido quizás, al efecto anti-estrogénico que empeora las condiciones para la implantación embrionaria, de allí que algunos autores sugieran la administración de estrógenos exógenos para contrarrestar este efecto.La terapia con clomifeno se debe individualizar y se inicia entre el tercer o quinto día de cada ciclo, sea una menstruación espontánea o inducida, a dosis de 100 mg diarios durante 5 días continuos. Si no hay respuesta, se podrá elevar la dosis hasta un máximo de 200 mg diarios y hasta por 7 días, sin que esto influya en el incremento de los embarazos múltiples (12). Deberá realizarse un monitoreo del crecimiento folicular ecográfico transvaginal cada 3 ó 4 días para luego completar la estimulación ovárica con la administración de una dosis de hCG urinaria en presentación de 5 000 Ul o recombinante 250 µg cuando los folículos alcancen un tamaño entre 18 a 20 mm y los niveles de estradiol sérico sean mayores de 250 pg/mL. 36 horas después de su aplicación se dará lugar a la ovulación. Es importante destacar que, en pacientes con hiperinsulinemia. la tasa de embarazo se incrementa al usar terapia combinada con metformina de 70 % vs. 30 % con el uso de clomifeno solo (6). Cuando se emplea el clomifeno como inductor de la ovulación, es recomendable el uso de progesterona micronizada vía vaginal (100 mg cada 12 horas) como soporte de la fase lútea.
Otro fármaco antiestrogénico es el tamoxi-feno, que se dosifica entre 20 a 80 mg diarios durante 7 días, se inicia siempre desde el tercer día de cada ciclo(13). Ha demostrado tasas de ovulación y embarazos similares al clomifeno en estudios comparativos(14).
Recientemente, se están empleando los inhibidores de la aromatasa (Letrozol®), como estimulante para la inducción de la ovulación(15). Su ventaja radica en que igualmente estimula el desarrollo folicular, pero sin los efectos adversos sobre el moco y el endometrio por no tener acción antiestrogénica. Su dosis es de 2.5 mg diarios entre los días 3 y 7 de cada ciclo.
GONADOTROPINAS
Son el siguiente paso ante el fracaso de estimulación con clomifeno(16), aunque incrementa el desarrollo folicular múltiple mediante el reclutamiento de un mayor número de folículos antrales con el consiguiente aumento de ovocitos fertilizables. A pesar de este riesgo, algunos autores postulan que el uso de gonadotropinas se justifica cuando el clomifeno ha fallado a dosis de 100 a 150 mg diarios por 5 días, hasta 6 ciclos de estimulación
Son diversos los procedimientos asociados a los protocolos de inducción de la ovulación con gonadotropinas. Todo dependerá de la complejidad del tratamiento y del éxito o fracaso de cada uno. Se postulan niveles de baja complejidad, como el coito programado y la inseminación artificial, y de alta complejidad como la fertilización in vitro.
Clásicamente se han empleado 3 tipos de protocolos:
1. Inicio con dosis bajas y aumento progresivo ("Stop up").
2. Inicio con altas dosis y disminución progresiva ("Stop down").
]]> 3. Inicio con dosis bajas y fijas (pauta lenta). Todos estos protocolos ameritan un estrictoseguimiento clínico (con control del inicio de síntomas y signos de la hiperestimulación ovárica), de laboratorio (mediante el monitoreo de los niveles de estradiol sérico y progesterona) y ecográfico (medición de crecimiento folicular). En nuestra práctica, empleamos el protocolo de pauta lenta a bajas dosis (37,5-50 Ul/día) para pacientes con SOP, al igual que en grandes centros de fertilidad(2,18). Con esto, se persigue el desarrollo monofolicular, y se evita el SHO y el embarazo múltiple(1).
Al igual que sucede con el clomifeno, cuando se emplean las gonadotropinas como inductores de la ovulación, también es recomendable el uso de progesterona micronizada vía vaginal (100-200 mg cada 12 horas) como soporte de la fase lútea.
Otras hormonas empleadas en la inducción de la ovulación, son los agonistas (triptotrelin, buserelin. goserelin, histrelin, nafarelin y leuprolide)y antagonistas (cetrorelix y ganirelix) del factor de liberación de gonadotropinas (GnRH), que son sustancias que inhiben la producción de FSH y LH a nivel hipofisario, lo que indica su empleo en el SOP. Sin embargo, su aplicación práctica, está, generalmente, limitada a procedimientos de alta complejidad como la fertilización in vitro, y se administran en combinación con las gonadotropinas.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO COMO INDUCTOR DE OVULACIÓN
Han transcurrido varias décadas desde que por primera vez fuese propuesto el abordaje quirúrgico mediante la resección en cuña bilateral ovárica en pacientes con cuadros ameno-rreicos y SOP(24), y sin embargo, en la actualidad, con la variante de la perforación o "drilling" ovárico por laparoscopia o guiado por ultrasonido(19) pareciera que aún tiene vigencia (17,20).
Su práctica como única forma de tratamiento inductor de la ovulación crea controversias. Existen autores(21,22) que describen tasas de embarazo cercanas al 58.8 % luego de su aplicación, mientras que sus retractores enfatizan las consecuencias derivadas del abordaje quirúrgico, entre éstas las adherencias posoperatorias tubo-ováricas y el incremento del embarazo ectópico. A ciencia cierta, desconocemos el mecanismo de acción por el cual se logra el retorno de la ciclicidad menstrual con la técnica quirúrgica, pero no cabe duda, que con ello se incrementa la FSH y disminuye de LH. aunque de una forma tempo-ral(24,25).
SINDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA
Toda respuesta anormalmente elevada de los ovarios ante un estímulo hormonal es considerada una hiperestimulación ovárica, y es una complicación iatrogénica luego del tratamiento para una inducción de la ovulación, principalmente, en casos de pacientes con SOP que incrementa, además, el riesgo de embarazo múltiple.
Los síntomas de una hiperestimulación leve se presentan 36 horas posteriores a la administración de la hCG. Estos pueden ser náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Progresando a una hiperestimulación moderada con la formación de un tercer espacio con ascitis y distensión abdominal y. finalmente, evolucionará a una hiperestimulación severa cuando se instaura dificultad respiratoria, oliguria, disfunción hepática y hasta la muerte por la aparición de fenómenos tromboembólicos en casos graves de hiperestimulación(26,27).
]]> Se han desarrollado esquemas de tratamiento con la administración de albúmina humana sin que se observen grandes beneficios(28) en combinación con tratamiento de esteroides. Si el cuadro es leve o moderado responde a tratamiento sintomático ambulatorio, mientras que de tratarse de casos graves amerita inmediata hospitalización en una unidad de terapia intensiva. Recientemente, se ha llegado al consenso para disminuir el riesgo de hiperestimulación ovárica o de embarazo múltiple mediante la cancelación del ciclo. Se procede a suspender la administración de FSH y hCG cuando se visualizan más de 3 folículos dominantes mayores de 14 mm(29) en el día 7 del ciclo o si los niveles de estradiol fuesen superiores a 3 000 pg/mL.CONCLUSIONES
Como mencionáramos al principio, el abordaje para una inducción de la ovulación en el SOP es una tarea ardua y con una respuesta, a veces, impredecible. A continuación finalizamos con algunas sugerencias:
1. Consideramos que el inicio exige la aplicación de medidas que conlleven a mejorar las alteraciones hormono-metabólicas de la paciente para luego dar paso a los distintos protocolos de estimulación ovárica con citrato de clomifeno, gonadotropinas, agonistas o antagonistas de la GnRH, según sea el caso.
2. También, es importante tener presente que la inducción con citrato de clomifeno será más exitosa si se combina con metfor-mina(6,17), a dosis de 1 500 a 2 550 mg/día, que podrá ser mantenida durante todo el embarazo(6,30).
3. Debe insistirse en vigilar las manifestaciones clínicas que conlleven a la instauración de un SHO y tomar la decisión prudente de cancelar el ciclo cuando sea necesario. Tengamos siempre presente, que nuestro objetivo primordial en el empleo de inductores de la ovulación, es el desarrollo monofolicular con un óptimo crecimiento endometrial que allane el camino para la ovulación y la posibilidad de lograr un embarazo.
REFERENCIAS
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