Belinda Hómez de Delgado
Unidad de Endocrinología, Hospital Dr. Manuel Noriega Trigo, Maracaibo, Venezuela
Dirigir correspondencia a: Dra. Belinda Hómez de Delgado. belindahomez@hotmail.com
Resumen
Sobre la glándula mamaria actúan múltiples hormonas involucradas en su desarrollo histológico y su fisiología. Las etapas histológicas del desarrollo de la glándula mamaria permiten entender la relación entre éstas y la aparición de neoplasias mamarias. La siguiente revisión resume los cambios histológicos de la mama y los efectos de las principales hormonas que actúan sobre ella. El equilibrio hormonal es fundamental para el adecuado desarrollo mamario y el mantenimiento de un tejido sano, mientras que un desequilibrio hormonal, podría asociarse con patología benigna y maligna de la mama. A este respecto queda aún mucho por dilucidar.
Palabras claves: Mama, fisiopatología.
Abstract
On the mammary gland act multiple hormones involved in its development and its histological physiology. The histological stages of the mammary gland development help to understand the relationship between them and the occurrence of breast neoplasm. This review summarizes the histological changes of the mammary gland and the effects of the major hormones that act on it. The adequate hormone balance is essential for the proper development and maintenance of a healthy mammary tissue, while a hormonal imbalance could be associated with benign and malignant breast disease. In this regard, much remains to be clarified.
]]> Key words: Breast, pathophysiology.Artículo recibido en: Noviembre 2007. Aceptado para publicación en: Diciembre 2007.
La glándula mamaria es un órgano blanco sobre el cual actúan múltiples hormonas involucradas en su desarrollo histológico y en su fisiología. El conocimiento de las etapas histológicas del desarrollo de la glándula mamaria permite entender la relación entre éstas y el desarrollo de neoplasias mamarias. La siguiente revisión resume los cambios histológicos que se presentan con el desarrollo mamario y los efectos de las principales hormonas que sobre ella actúan.
Evolución histológica de la glándula mamaria
En el neonato, la glándula mamaria comienza su formación a partir de la quinta semana de gestación con una invaginación del ectodermo en el mesodermo de la región axilar con lo que se inicia el desarrollo de los conductos mamarios, de manera que en los neonatos, sean varones o hembras, el tejido mamario sólo está formado por los principales conductos galactóforos, quedando en estado de reposo subdesarrollado hasta la pubertad, cuando en las hembras al iniciarse el funcionamiento del eje hipotálamo -hipófisis- ovario, continua el desarrollo de la glándula con el crecimiento de ductos, alvéolos y estroma que proliferan en forma notoria por la acción de estrógenos y progesterona en conjunto con otras hormonas tróficas como la hormona de crecimiento, la insulina, el cortisol y las hormonas tiroideas para dar origen a un sistema ducto-lobulillar ramificado rodeado de estroma y tejido adiposo. Pero no es sino hasta el momento de la gestación que termina su desarrollo cuando ocurren una serie de cambios en su estructura que permiten que cumpla con su principal función como es la secreción láctea1. Este sistema ducto-alveolar ramificado presenta diferencias histológicas en las distintas etapas del desarrollo mamario desde la pubertad hasta la gestación, que dan origen a una clasificación de los lóbulos mamarios en 4 tipos:
Lob 1: o virginal, es el que predomina en las nulíparas, caracterizado por ser altamente proliferativo y poco diferenciado.
Lob 2 y Lob 3: se encuentran en estadios en progresión de la madurez del desarrollo mamario donde disminuye la proliferación epitelial y aumenta la diferenciación. Hay un aumento en el número de conductos pero disminuye la celularidad. Estos tipos de lóbulos se encuentra en menor cantidad en la nulípara, siendo muy escasos los lob. 3.
Lob 4: se desarrolla únicamente en el embarazo y es el momento en que culmina el desarrollo mamario por la acción conjugada de la prolactina (PRL) y el lactógeno placentario. El epitelio se caracteriza por ser poco proliferativo y altamente diferenciado, con gran cantidad de unidades ducto-lobulillares terminales.
A partir de la 4ta década de la vida, ocurre una especie de involución, donde disminuyen progresivamente los lob 3 y lob 2, hasta que a los 60 años aproximadamente la histología mamaria está conformada casi exclusivamente por lob 1.
Es importante resaltar la relación que se establece entre el grado de diferenciación del tejido mamario con el desarrollo de angiogénesis y la cantidad de receptores para estrógeno y progesterona presente en los mismos; de manera que el lob 1 es menos diferenciado, tiene más angiogénesis y mayor número de receptores esteroideos que el lob 4.
]]> Estrógenos en la glándula mamariaEn la premenopausia, los ovarios son la fuente predominante de estrógenos séricos y sólo una pequeña proporción proviene de órganos periféricos. En contraste la pequeña producción de estrógenos que ocurre en la mujer post-menopáusica proviene fundamentalmente de la aromatización de andrógenos adrenales y ováricos en tejidos extra gonadales como grasa y músculo; sin embargo, es importante saber que existe una tercera fuente de producción estrogénica que es en la propia glándula mamaria, la mayoría de los estrógenos presentes en los tumores mamarios derivan principalmente de las síntesis de novo en la propia glándula mamaria2. De hecho las concentraciones de 17βestradiol (17βE2) presentes en los tejidos cancerígenos de mama no se diferencian entre mujeres pre y post menopáusicas, mientras que los niveles de 17βE2 circulantes son 90% más bajos en la postmenopausia3, confirmando la teoría de la producción local de estrógenos más que el aporte sistémico de estrógenos a la mama.
Este fenómeno se explica por el desarrollado proceso de esteroidogénesis mamaria, en el cual intervienen 3 complejos enzimáticos principales:
Aromatasa: convierte principalmente androstenodiona a estrona, siendo éste el sistema enzimático más importante en la producción estrogénica de novo en la mama y está ubicado en el estroma.
Sulfatasa de estrógenos: hidroliza el sulfato de estrona a estradiol.
17β hidroxiestiroide deshidrogenasa (17βHSD): aunque es una enzima bidireccional convierte estrona a estradiol.
Receptor estrógenico
El hecho de que el tejido mamario normal contenga receptores para estrógenos y progesterona, permite apoyar este mecanismo mediado por receptores como el responsable de la acción de las hormonas sobre el desarrollo mamario. A los receptores estrogénicos (RE) se les considera parte de la superfamilia de receptores esteroide-tiroideos; hasta hoy se conocen en humanos 2 tipos, REa y REβ, codificados por genes diferentes, ambos son cadenas polipeptídicas simples, similares pero con ciertas diferencias estructurales que les confieren características individuales. Ambos receptores poseen funciones diferentes de acuerdo al tejido donde ejercen su acción.
El REa se ubica principalmente en las células epiteliales ducto-lobulillares terminales en el epitelio mamario y el REβ se encuentra generalmente ubicado en la grasa, estroma y en las células mioepiteliales. Los REagobiernan gran parte del desarrollo mamario junto a los receptores de progesterona4, por su parte los REβ no parecen influir en el crecimiento y proliferación inicial del tejido mamario aunque otros sugieren que sí interviene en la diferenciación terminal del epitelio5. En lo que respecta a su presencia en el tejido tumoral, mientras los REa se encuentran con frecuencia6, los REβ rara vez, esto ha permitido atribuirle un efecto protector en la proliferación epitelial 7,8 aunque esto, no está completamente establecido9. A pesar del hecho de que los REa se encuentran en mayor cantidad en los tejidos tumorales, las células que más proliferan son las que tienen menor cantidad de RE10. Este hecho se ha tratado de explicar por la participación de una vía indirecta a través de factores de crecimiento y adicionalmente se cree que se requiere una infrarregulación del receptor para que ocurra la proliferación epitelial11. De esta manera también se puede explicar como períodos de máxima proliferación epitelial, tipo la fase lútea del ciclo menstrual, muestren una menor cantidad de RE12. Al igual que el resto de los receptores esteroideos, la estructura de los RE está organizada en 6 dominios denominados por letras de la “A” a la “F”. La región A/B está localizada en el lado amino-terminal de la proteína y es la región menos conservada entre los distintos receptores nucleares. Este dominio contiene una función de activación de la trascripción genética (Activation Function 1 o AF-1) y varios sitios de fosforilación, que son importantes en el proceso de activación de la proteína especialmente en los procesos donde el receptor es activado en ausencia de hormona13. (Tabla I)
Activación del receptor
Vía genómica: las hormonas circulantes, una vez liberadas de la proteína transportadora, difunden pasivamente a las células. El RE, sintetizado en el protoplasma, se encuentra en forma inactiva, unido a proteínas; al acoplarse la molécula del ligando con el RE se forma el complejo ligando-RE (Clg-RE), el cual dimeriza, cambio necesario para la unión del Clg-RE con el ADN. El Clg-RE se une a la secuencia correspondiente del ADN para formar el elemento de respuesta estrogénica (ERE) permitiendo la acción de proteínas co-reguladoras (activadoras o supresoras) de la función de trascripción y síntesis proteica14.
La mayoría de las sustancias estudiadas como ligados del RE se unen con afinidad similar a los REµ y β, lo que se explica por su alta homología; sin embargo, algunos fitoestrógenos como la genisteína y contaminantes ambientales como los alkilfenoles tienen mucha mayor afinidad por el REβ que por el µ y por ende se esperarían respuestas tisulares diferentes a la clásicamente descrita para los REµ. El mecanismo de acción de los estrógenos por vía genómica puede alterarse a varios niveles impidiendo la trascripción. Entre ellos podemos mencionar los antagonistas puros de los estrógenos que actúan impidiendo el proceso de dimerización. Otra forma de alterar el proceso de trascripción de los estrógenos es el mecanismo mediante el cual actúan los SERMs (Moduladores Selectivos de la Acción de los Estrógenos). La unión del RE con el ligando requiere una exquisita precisión, de manera que cambios mínimos en la estructura del ligando resultan en diferencias funcionales significativas; así tenemos que un ligando puede dar una determinada conformación espacial al complejo Clg RE que determina la unión a co-activadores o a corepresores, por este mecanismo se explica la acción anti-estrógenica de los SERMs ya que además de bloquear competitivamente a los estrógenos impide la función del ERE por imposibilitar la acción de las proteínas co-activadoras. La posible explicación para actuar como agonista estrogénico en otros tejidos es la capacidad para activar la vía alterna AF-1 ubicada en el dominio AB del receptor.
Vía no genómica: además del mecanismo de acción a través de receptores nucleares determinantes de acciones genómicas, hoy se conocen hechos que apoyan la existencia de RE de membrana capaces de iniciar reacciones moleculares por una vía no genómica. El modo de acción “no-genómico” del estrógeno y en general de todas las hormonas esteroideas es un proceso rápido, que ocurre en unos pocos segundos o minutos y no requiere de los procesos de trascripción y síntesis de nuevas proteínas, para poder producir su efecto primario, por esta razón debe ser mediado por un receptor localizado en la membrana. Son ejemplo de señales estrogénicas por vía no genómica la activación de la MAPK, la cinasa regulada por estímulos extracelulares (ERK) y la sintetasa del óxido nítrico.
Independiente de ligando: Los RE pueden ser activados por la acción de reguladores de la fosforilación como son las proteincinasas A y C y algunas señales extracelulares como los factores de crecimiento: epidérmico (EGF), transformante β((IGFβ), insulínico (IGF-1); citoquinas, interleucinas; neurotrasmisores y reguladores del ciclo celular. Muchos de ellos son capaces de promover el crecimiento de las células cancerosas mamarias a través de la activación del RE por mecanismos no dependiente de hormona e insensible al tamoxifeno. Sobre esta base se están desarrollando nuevas drogas anticancerosas dirigidas contra lesiones moleculares específicas con la esperanza de mayor tasa de cura y menor toxicidad a las células normales.
Progesterona en la glándula mamaria
Los cambios proliferativos en la mama femenina premenopáusica son controlados principalmente por los estrógenos y la progesterona, otras hormonas, como la prolactina y los factores de crecimiento también ejercen un rol importante. Sabemos que la actividad mitótica en las mamas es máxima durante la fase lútea, que como es bien sabido está dominada por la progesterona del cuerpo lúteo. Prácticamente en todos los mamíferos la progesterona es el principal estímulo hormonal para el crecimiento y diferenciación de las mamas. En la menopausia, donde la concentración de estrógenos es muy baja y los de progesterona ausente, la actividad mitótica es muy baja15.
También se ha demostrado que el efecto de la administración de progestágenos en forma cíclica o continua sobre la mama es diferente. Los estudios de Groshong y cols16, en células mamarias in vitro, mostraron que los progestágenos administrados en forma cíclica aumentan la síntesis de DNA y la progresión del ciclo celular, mientras que las células son inhibidas durante la administración continua. Estudios realizados en tejido mamario adyacente a fibroadenomas17,18, han demostrado que la progesterona tiene efecto anti-estrogénico ya que disminuye el número de RE y aumenta la actividad de la 17βHSD en dirección que cataliza la conversión de estradiol a estrona.
El desequilibrio de las hormonas se ha asociado a desórdenes mamarios benignos (mastodinea y enfermedad mamaria fibroquística) y malignos; al respecto merece hacer mención el estudio de Beatson19, en 1896 cuando informó sobre los beneficios de la ooforectomía en el cáncer avanzado de mama en las mujeres premenopáusicas. Varios mecanismos han sido considerados responsables de los efectos carcino-genéticos de los estrógenos. Estudios experimentales20 y clínicos, muestran que el riesgo a presentar cáncer de mama estaba incrementado en las usuarias de la combinación estrógeno/progesterona21,22. Sin embargo, el efecto de la progesterona sobre la mama es controversial, pues mientras algunos trabajos muestran aumento de la proliferación epitelial e incremento del riesgo de cáncer mamario, otros estudios reportan disminución de la proliferación epitelial23,24 y del riesgo de cáncer25,26 y un tercer grupo de investigadores27 no le atribuyen a la progesterona influencia en la proliferación epitelial ni en el riesgo de cáncer de mama. Las discrepancias observadas son probablemente debidas al hecho de que los diversos progestágenos utilizados, tienen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas diferentes, por lo que sus efectos biológicos no son equiparables.
]]> Andrógenos en la glándula mamariaAlgunos datos clínicos en humanos muestran una estrecha relación entre la presencia de receptores androgénicos (RA), RE y la intensidad de la proliferación epitelial mamaria. En atletas y transexuales, que reciben andrógenos, hay atrofia mamaria28. El bloqueo de los RA en hombres se asocia con aumento del riesgo de cáncer de mama y el tratamiento con andrógenos ha sido de utilidad en estos tumores29. Las variantes hipoactivas del RA y mutaciones del BRCA-1 en mujeres muestran un riesgo incrementado de cáncer de mama30. Algunos estudios señalan el efecto protector de la proliferación epitelial a los RA hiperactivos31. Estos hallazgos clínicos coinciden con los resultados de un estudio experimental reciente. En monas, con función ovárica cíclica, la administración de un antiandrógeno duplicaba la proliferación epitelial mamaria al igual que sucedía cuando se administraba estrógeno/progesterona en monas ovariectomizadas, en cambio, la combinación estrógeno/andrógeno no producía el mismo efecto32. Aun cuando la mayor parte de los resultados sugieren que el efecto de los andrógenos en la mama es antiproliferativo, algunos han obtenido un aumento de la proliferación en cáncer de mama RE(+) causado por DHEAS33.
Insulina en la glándula mamaria
Los estudios clínicos han mostrado una asociación muy consistente entre el sobrepeso, en especial la distribución de la grasa, y un aumento en el riesgo de cáncer de mama34. Aunque en la premenopausia este incremento del riesgo, es discutido, en la postmenopausia el riesgo aumenta en un 40% 35.
El incremento de la grasa corporal, favorece la insulinorresistencia (IR) además de la producción de estrógenos, como resultado de la aromatización periférica de los andrógenos. La hiperinsulinemia compensadora, presente en la IR, sería capaz de sobre estimular la producción de hormonas ováricas y adrenales, así como la proliferación de células tumorales mamarias por aumentar la actividad de la vía MAPK a través de señales extracelulares, lo que podría explicar las asociaciones encontradas entre obesidad y cáncer de mama36,37. Por otra parte siendo la estructura de la insulina similar a la del factor de crecimiento IGF1, ésta, por afinidad, estimula el receptor IGF1, presente en las células mamarias y como resultado se originan los conocidos efectos mitogénico, mutagénico, antiapoptótico y estimulante de la aromatasa que explicarían la correlación observada entre niveles circulantes de IGF1, y el riesgo y progresión del cáncer de mama38,39. También se ha observado que la hiperinsulinemia va asociada con una disminución de la proteina transportadora de hormonas esteroideas (SHBG), lo cual aumenta la concentración de estradiol y testosterona libre, disponibles para actuar en el tejido mamario. En síntesis, los mecanismos a través de los cuales la hiperinsulinemia compensadora presente en la IR estimulan la proliferación epitelial son: 1. La Vía MAPK. 2. Estimulando los receptores IGF1. 3. Aumentado estradiol y testosterona libre, por disminución de la SHBG.
Prolactina en la glándula mamaria
Hormona directamente implicada en la fisiología de la mama. La prolactina (PRL) es la principal responsable de la producción láctea, incrementando a nivel celular la trascripción del mRNA para la síntesis de las proteínas lácteas, como la caseína. Su función requiere de la acción conjunta de otras hormonas lactogénicas como el lactógeno placentario y la hormona de crecimiento placentaria. Además, factores de crecimiento, tales como el TGF-β y FGF, intervienen como facilitadotes entre la acción mitogénica del estradiol y el lactotropo40. Otras hormonas como las tiroideas también son requeridas para la adecuada función de la PRL. El neuropéptido cerebral galanina, ha mostrado un potente efecto lactotrófico en roedores41, pero no se conoce aún el rol que desempeña en la lactación humana. La galactopoyesis es una función fundamental de la oxitocina y secundariamente de la vasopresina en respuesta al conocido reflejo neurohormonal eyecto lácteo.
La PRL, fundamentalmente es producida en la adenohipófisis, pero también es sintetizada “in situ” en la glándula mamaria42 y secretada en la leche; en la que parece desempeñar funciones inmunológicas43. También se ha reportado secreción de PRL en quistes y tumores malignos de mama44 y en endometrio, testículos, sistema inmune, en los que sus acciones aún quedan por definir45.
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