Vitamina D: Más allá de sus efectos esqueléticos.
Lilia Uzcategui de Saughi
Uniddad de Endocrinología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes - Universidad de Los Andes, Mérida, Venezuela.
Dirigir correspondencia a: Lilia Uzcategui de Saughi. E-mail: uzcateguilr@hotmail.com
Artículo recibido en: Octubre 2011. Aceptado para publicación en: Diciembre 2011.
En los últimos años la importancia de la vitamina D en el ser humano se ha ampliado; anteriormente se la consideró como un nutriente esencial de la dieta involucrado en el metabolismo del calcio y el fósforo, hoy en día es un sistema hormonal esteroideo complejo, que participa en procesos autocrinos, paracrinos y endocrinos variados, no solo relacionados con el metabolismo musculo esquelético. Está involucrada en la función del páncreas y del músculo liso, en el control y liberación de citocinas que participan en la modulación del sistema inmune, en la proliferación, maduración y diferenciación celular1,2. Múltiples evidencias muestran su relación con los procesos de envejecimiento y en la etiopatogenia de síndromes geriátricos como la sarcopenia, las fracturas y las caídas; de allí su recomendación en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Este cúmulo de evidencias sugiere el importante papel que juega en el envejecimiento, por lo que la mayoría de las sociedades científicas, fundaciones y agencias recomiendan el empleo de calcio y vitamina D solos o asociados a otros fármacos osteoactivos2-4.
La forma más importante de su aporte al organismo es mediante la síntesis en la piel por exposición al sol; los rayos ultravioleta (UVB 290-315 nm) fotoisomerizan a la provitamina D en vitamina D3 o colecalciferol, la cual aporta el 60-85% de la vitamina D. La otra fuente alternativa es la dieta, especialmente el aceite de hígado de bacalao, pescado, huevo y alimentos fortificados en forma de ergocalciferol (vitamina D2), que aportan el 15-40%3. Ambos precursores son hidroxilados en el hígado a 25(OH)D o calcidiol y subsecuentemente en el riñón a 1,25(OH)2D o calcitriol. Las enfermedades hepáticas y renales crónicas alteran este proceso3. Una exposición de cerca del 5% de la superficie corporal (cara, cuello y manos) durante 5 minutos, de dos a tres veces por semana, hacia el mediodía, provee de una síntesis cutánea de aproximadamente 430 UI/ diarias de vitamina D, que vienen a satisfacer la ingesta recomendada diaria de vitamina D en los jóvenes adultos. Para lograr niveles adecuados se requiere una ingesta diaria de suplementos orales de vitamina D en todos los niños y adultos; hasta los 50 años debe ser de 200 UI de vitamina D por día, adultos de 51 a 70 años dosis de 400 UI por día, en mayores de 71 años 600 UI por día, y en mujeres posmenopáusicas, en personas obesas, con mala absorción de grasas o que presenten otros factores de riesgo, pueden ser necesarios suplementos de al menos 800 a 1000 UI de vitamina D4-5. La producción cutánea de vitamina D originada de la exposición a los rayos ultravioleta, varía con algunos factores como el tiempo pasado al aire libre, el nivel de pigmentación de la piel, la estación, la latitud, la cobertura de nubes, la contaminación del aire, la masa corporal, la edad, y la cantidad de piel expuesta. Por lo tanto, podría ser demasiado simplista recomendar un período de tiempo universal de exposición, para una adecuada síntesis de vitamina D, sin tener en cuenta todas estas variables y los efectos negativos de la radiación ultravioleta, por lo que se considera que la suplementación oral es eficaz para aumentar la circulación de vitamina D de forma fiable, a través de una adecuada ingesta de alimentos naturalmente ricos en vitamina D, alimentos o bebidas fortificadas con vitamina D, y/o suplementos de vitamina D18.
Es complicado determinar la cantidad de vitamina D que se requiere, porque las necesidades diarias se cubren en parte con la exposición a los rayos del sol y nunca se ha cuantificado debidamente la producción total del organismo a partir de esta fuente. Sin embargo, la definición de las necesidades de vitamina D se basa así mismo en la determinación del nivel sérico de 25(OH)D, el cual constituye la determinación metabólica más importante de la vitamina D3, que se correlaciona bien con su producción cutánea. El problema existente radica en que los valores de normalidad de la mayoría de los laboratorios, no discriminan adecuadamente la deficiencia o insuficiencia. Aunque no hay consenso sobre cuál es el nivel óptimo, se recomienda una concentración mínima de 30 ng/mL (75 nmol/L), que no induzcan una elevación de PTH sérica1,4,5. La forma activa de vitamina D es el metabolito 1,25(OH) 2D que se une al receptor nuclear esteroideo (VDR) y regula la expresión de más de 200 genes. Su función principal es estimular la absorción intestinal de calcio y fósforo y mantener la homeostasis del metabolismo óseo. La vitamina D estimula la resorción ósea, aumenta la calcemia, favorece la mineralización ósea, y junto con la paratohormona (PTH), es responsable del mantenimiento de las concentraciones normales del calcio. Las enfermedades clásicas asociadas a deficiencia de vitamina D son el raquitismo, osteomalacia y y osteoporosis asociada al envejecimiento. Un nivel inferior a 30 ng/mL cursa con un descenso significativo de la absorción intestinal de calcio y se asocia a un incremento de la PTH6. En el estudio Women Health Iniative (WHI), realizado en mujeres mayores de 60 años tratadas con suplementos de calcio y vitamina D, se demostró, al cabo de 7 años de seguimiento, que los niveles de 25(OH)D superiores a 26 ng/mL redujeron el riesgo de fractura por osteoporosis hasta en un 29%. Los estudios clínicos controlados han demostrado que un aporte adecuado de calcio y vitamina D reduce el riesgo de fractura7. Las Guías Clínicas para la Prevención y el Tratamiento de la Osteoporosis de la NOF (National Osteoporosis Foundation) y la National Academy of Sciences (NAS) recomiendan asegurar el aporte de 1.200 mg de calcio elemental al día en mujeres y hombres mayores de 50 años, además de 800 a 1.000 UI de vitamina D. Así, debido a la evidencia científica de su papel fundamental en la absorción del calcio, salud ósea, equilibrio, fuerza muscular y reducción del riesgo de las caídas, se deben lograr y mantener concentraciones mayores de 30 ng/mL (75nmol/L) de 25(OH)D8.
En los últimos años han sido reconocidos los efectos no clásicos de la vitamina D4,9; la 1,25(OH)2D favorece la secreción de insulina por vía no genómica; así mismo, la calbindina puede proteger a las células beta de la destrucción celular mediada por citoquinas. En paciente debutantes de diabetes tipo 1 (DM-1) se encuentran niveles bajos de 25(OH)D, comparado con controles sanos. Por otra parte, la prevalencia de hipovitaminosis D es más alta en mujeres con diabetes tipo 2 (DM-2). Estudios observacionales han sugerido que la deficiencia de vitamina D contribuye al incremento del riesgo de DM-210 y otros la asocian con un aumento de la resistencia a la insulina y la aparición del síndrome metabólico11.
]]> La deficiencia de vitamina D juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado que la vitamina D es crítica para obtener una adecuada respuesta inmune innata y para modular los mecanismos de la inmunidad adquirida, disminuyendo así el riesgo de infecciones y enfermedades autoinmunes. Estimula la diferenciación de monocitos-macrófagos, células presentadoras de antígenos, células dendríticas y linfocitos. Promueve el desarrollo de linfocitos T supresores y disminuye la actividad de los linfocitos T inflamatorios, favoreciendo la tolerancia inmunológica4,9. Los estudios sobre la interacción entre la vitamina D y el sistema inmunológico han revelado efectos potentes de la vitamina D sobre células T y células B en la inmunidad adaptativa, sin embargo en los últimos 5 años, los estudios se han centrado en conocer la capacidad de la vitamina D para promover la respuesta innata antimicrobiana12. Se ha demostrado que el reconocimiento de ciertos patógenos, es mediado por el VDR y la señalización es un evento clave asociado con la infección. La vitamina D, actuando de forma intracrina, es capaz de inducir la expresión de las proteínas antibacterianas, mejorando el entorno celular. El efecto neto de estas acciones es apoyar el incremento de la muerte bacteriana en una variedad de tipos celulares.La eficacia de tal respuesta es altamente dependiente de la disponibilidad circulante de 25(OH)D para la conversión intracrina a 1,25(OH)2D por la enzima 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa12,13. Estudios epidemiológicos, han relacionado los cambios estacionales de la incidencia de la gripe con las variaciones estacionales en las concentraciones séricas de 25(OH)D, lo que subraya el papel potencial de de vitamina D en la lucha contra infecciones del tracto respiratorio superior. El conocimiento de los sistemas moleculares y celulares asociados con la respuesta a los antibacterianos y el nivel de vitamina D en diferentes tejidos, y las posibles consecuencias de tal respuesta para la prevención y el tratamiento de trastornos inmunitarios en humanos, es de crucial importancia12. La vitamina D es una de las hormonas más potentes en la regulación del crecimiento celular. La 1,25(OH)2D inhibe la proliferación e induce la diferenciación de células normales4-9. Los mecanismos del efecto anticáncer de la vitamina D están en estudio. En células de cáncer de mama cultivadas con adipocitos, el calcitriol inhibe los niveles del ARNm de la aromatasa, y también los de prostaglandina, que estimula la aromatasa. Este efecto es tejido-específico, ya que no se altera la expresión de la aromatasa ovárica. Esto podría tener aplicación en terapéutica, ya que la combinación de calcitriol con tres tipos de inhibidores de la aromatasa tuvo efectos inhibitorios sobre el crecimiento de células de cáncer de mama. En otros tipos de cáncer el calcitriol ha demostrado capacidad para inducir apoptosis, inhibir la angiogénesis y la invasión tumoral. Parte de esos efectos inhibitorios se realizan vía VDR; muchas células endoteliales vasculares expresan el receptor4,13. La evidencia epidemiológica apoya la importancia de las concentraciones adecuadas de vitamina D para la prevención del cáncer. Niveles de vitamina D por debajo de 20 ng/mL se asocian con un 30-50% de incremento de riesgo de cáncer de colon, próstata y mama4,9,13. Estudios experimentales demuestran un efecto positivo del tratamiento con 1,25(OH)2D o análogos en ciertos tipos de cáncer, aunque se requieren mayores investigaciones en humanos22,23. Algunos efectos de la vitamina D también se han observado sobre la actividad muscular Se han propuesto efectos genómicos y no genómicos que mejoran la potencia muscular, asociado a una mejor resistencia ósea, lo cual disminuye el riesgo de caídas, y reduce el riesgo de fracturas. La biopsia muscular de individuos con deficiencia de vitamina D, revela atrofia de las fibras contráctiles rápidas (tipo II). Como las fibras de tipo II son las primeras en ser reclutadas para no caer, la atrofia de éstas, por deficiencia de Vitamina D, puede explicar el aumento en el riesgo de caídas4,13. Un reciente metaanálisis realizado sobre 18 ensayos clínicos aleatorizados para valorar la suplementación de vitamina D y el riesgo de muerte, muestra una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por cualquier causa del 7%, y en los estudios con intervención menor a 3 años, una reducción del 8%, en comparación con placebo14. Niveles séricos deficientes o insuficientes de 25(OH)D se han documentado en pacientes con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular y la enfermedad arterial periférica. El mecanismo potencial sugiere que la vitamina D afecta la presión arterial; los datos experimentales y clínicos han encontrado que la deficiencia de vitamina D promueve directamente el desarrollo de la hipertensión, mientras que la suplementación de vitamina D ha dado lugar a reducciones en la presión sanguínea. Una mayor concentración de vitamina D se asocia con una menor calcificación vascular confiriéndole un potencial efecto cardioprotector a los análogos de vitamina D en la insuficiencia cardíaca13-17. Por otra parte, el calcitriol afectaría el metabolismo lipídico manteniendo bajos niveles de apolipoproteína A-1 o afectando indirectamente el recambio del colesterol HDL, o a través de mecanismos inmunológicos protectores de la vasculatura. En jóvenes, los estudios longitudinales han demostrado una asociación significativa entre los niveles de la vitamina D y los factores de riesgo cardiovascular, sugiriendo que la repleción con vitamina D tiene el potencial de mejorar el perfil de riesgo cardiovascular durante la infancia y la adolescencia y disminuir el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en la edad adulta18.
Hay evidencias que sugieren un rol importante de la vitamina D en el desarrollo y la función del cerebro, incluyendo la neuroprotección. Se han descrito altas concentraciones de alfa 1 hidroxilasa y receptores de vitamina D en el hipotálamo y la sustancia nigra, pudiendo estar relacionadas con los efectos de la vitamina en el estado de ánimo y la sensación de bienestar. La neuroprotección podría ser ejercida a través de la inmunomodulación, la regulación del calcio neuronal, los mecanismos antioxidantes, la mejoría de la conducción nerviosa y de la desintoxicación. En adultos mayores la deficiencia de vitamina D se asocia a un peor rendimiento y bajo estado de ánimo, sugiriendo una posible asociación entre concentración de vitamina D y función cognitiva en adultos mayores19,20.
Este cúmulo de evidencias permite enfatizar la necesidad de optimizar los niveles séricos de vitamina D necesarios para una salud óptima. Es prioritario abrir un debate sobre la necesidad de la cuantificación sistemática de la 25(OH)D, dosis y forma de administración y población diana1-14. Bajos niveles de vitamina D contribuyen a una multitud de enfermedades, y la suplementación puede corregir tanto la deficiencia como la insuficiencia, salvo algunas excepciones tales como malabsorción gastrointestinal, estados de resistencia a vitamina D hipofosfatémico o insuficiencia renal crónica4,16,18,21. La aplicación terapéutica de calcitriol está limitada por su proclividad predecible para inducir hipercalciuria e hipercalcemia; la llegada de nuevas indicaciones terapéuticas ha generado intensa actividad en las empresas farmacéuticas para desarrollar análogos de vitamina D con un mayor índice terapéutico, lo que significa maximizar la actividad deseada22.
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