Romina P. Grinspon, Nazareth Loreti, Débora Braslavsky, Patricia Bedecarrás, Verónica Ambao, Silvia Gottlieb, Ignacio Bergadá, Stella M. Campo y Rodolfo A. Rey.
Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá” (CEDIE), CONICET-FEI-División de Endocrinología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina.
Dirigir correspondencia a: Dr. Rodolfo Rey, Email: rodolforey@cedie.org.ar
RESUMEN
Durante la infancia, el eje hipotálamo-hipófiso-testicular se encuentra parcialmente quiescente: bajan los niveles de gonadotrofinas y la secreción de testosterona disminuye siguiendo a la caída de la LH. Por el contrario, las células de Sertoli están activas, como lo demuestran los niveles séricos de hormona anti-mülleriana (AMH) e inhibina B. Por lo tanto, el hipogonadismo en la infancia puede ser puesto en evidencia, sin necesidad de pruebas de estímulo, si se evalúa la función de las células de Sertoli. La AMH sérica es alta desde la vida fetal hasta el inicio de la pubertad. La producción testicular de AMH aumenta en respuesta a la FSH pero es potentemente inhibida por los andrógenos. La inhibina B es alta en los primeros años de la vida, luego disminuye parcialmente aunque permanece claramente más alta que en las mujeres, y aumenta nuevamente en la pubertad. Las concentraciones séricas de AMH e inhibina B son indetectables en pacientes anórquidos. En el hipogonadismo primario que afecta a todo el testículo, establecido durante la vida fetal o la infancia, todos los marcadores testiculares están bajos. Cuando en el hipogonadismo están afectadas sólo las células de Leydig, la AMH y la inhibina B sérica son normales y/o altas, mientras que están bajas cuando se ven afectadas las células de Sertoli. La AMH y la inhibina B están bajas en varones con hipogonadismo central en edad prepuberal y continúan bajas en edad puberal. El tratamiento con FSH induce un aumento en los niveles séricos de los marcadores de la célula de Sertoli. En conclusión, la determinación de los niveles séricos de AMH e inhibina B es útil para evaluar la función testicular, sin necesidad de pruebas de estímulo, y orientar el diagnóstico etiológico en el hipogonadismo masculino en pediatría.
Palabras clave: Hipogonadismo hipogonadotrófico, testículos, anorquia, anomalías de la diferenciación sexual.
ABSTRACT
During childhood, the hypothalamic-pituitary-gonadal axis is partially quiescent: gonadotropin and testosterone levels decrease, but Sertoli cells remain active, as shown by serum anti-Müllerian hormone (AMH) and inhibin B levels. Therefore, hypogonadism may be diagnosed during childhood, without the need for stimulation tests, provided Sertoli cell function is assessed. Serum AMH levels are high from fetal life until the onset of puberty. Testicular AMH production increases in response to FSH but is potently inhibited by androgens. Serum inhibin B levels are high until the age of 3-4 years in boys; although they decrease thereafter, they remain clearly higher than in girls of the same age. During the early stage of puberty, serum inhibin B increases again to reach adult values. AMH and inhibin B are undetectable in the serum of anorchid patients. In boys with fetalonset primary hypogonadism affecting the whole testicular parenchyma, AMH and inhibin B are low in serum. Conversely, they are normal or high when only the interstitial tissue of the gonads is impaired. AMH and inhibin B are low in children with central hypogonadism and persist low during pubertal age. FSH treatment induces an increase in both Sertoli cell markers. In conclusion, the determination of serum AMH and inhibin B levels is useful for the assessment of testicular function, without the need for stimulation tests, in pediatric patients.
Key words: hypogonadotropic hypogonadism, testis, anorchia, disorders of sex development.
]]> Articulo recibido en: Marzo 2014. Aceptado para publicación en: Abril 2014.INTRODUCCIÓN
El término hipogonadismo masculino es utilizado clásicamente en el adulto para referirse a la disfunción testicular asociada a una deficiencia en la secreción de andrógenos por la célula de Leydig y/o una alteración en la producción espermática. Esta definición no toma en cuenta las deficiencias potenciales de la célula de Sertoli. Durante la mayor parte de la infancia, las células de Sertoli constituyen la población celular más activa en el testículo, mientras que la testosterona es muy baja o indetectable y la producción de espermatozoides no existe. Por lo tanto, el diagnóstico de hipogonadismo en el niño se basa fundamentalmente en la evaluación de la función de la célula de Sertoli. En esta revisión, ahondaremos en la importancia de la hormona anti-mülleriana (AMH) y la inhibina B, como marcadores sertolianos, en el diagnóstico y la comprensión del hipogonadismo en el niño.
BREVE REVISIÓN DEL DESARROLLO DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISOTESTICULAR
El eje hipotálamo-hipófiso-testicular atraviesa cambios madurativos durante la vida fetal y postnatal que son específicos de cada uno de sus componentes. Los testículos se diferencian durante la 6ta semana de desarrollo embrionario (8va semana de amenorrea). Las células de Sertoli y las células germinales se agregan para formar los cordones seminíferos. Las células de Sertoli secretan AMH e inhibina B. Durante la 8va y 9na semanas, la AMH induce la regresión de los conductos de Müller, primordio del útero y las trompas de Falopio. El comienzo de la producción de AMH es independiente de la función hipofisaria. Más tarde, la FSH fetal regula la actividad de la célula de Sertoli1. Las células de Leydig se localizan en el tejido intersticial y secretan testosterona y el factor insulino-símil 3 (INSL3) en respuesta a la gonadotrofina coriónica humana (hCG)2. Entre la semana 9 y 14, los andrógenos son responsables de la diferenciación de los conductos de Wolff en epidídimo, vesícula seminal y conductos deferentes, así como también de la masculinización de los genitales externos. Más tarde los niveles de hCG caen, y la secreción de testosterona e INSL3 se mantiene a expensas de la LH fetal. El INSL3 y la testosterona están involucrados en el descenso testicular mientras que la testosterona tiene también un efecto trófico sobre el escroto y el tamaño del pene2.
Al nacimiento, los niveles de gonadotrofinas, testosterona y AMH circulantes son transitoriamente bajos; mientras que las concentraciones de inhibina B son similares a las observadas en el inicio de la pubertad. Las gonadotrofinas aumentan en la primera semana de vida, mientras que la testosterona y la AMH aumentan más gradualmente durante las primeras 3-4 semanas3. El eje hipotálamo-hipófisotesticular se mantiene activo por los siguientes 3-6 meses de vida4,5: la FSH estimula la proliferación de las células de Sertoli y la secreción de AMH e inhibina B mientras que la LH mantiene la producción de testosterona e INSL3 por la célula de Leydig. Más adelante, las gonadotrofinas disminuyen induciendo un descenso en la secreción de testosterona a niveles muy bajos o indetectables durante la infancia (Figura 1).
A pesar de la disminución de FSH, la AMH hace un pico a la edad de 1-2 años; luego disminuye aunque se mantiene en un nivel varias veces superior al que tienen las niñas durante toda la infancia6-8. Los niveles de inhibina B alcanzan, durante los primeros 6 meses de vida, valores similares a los de la pubertad avanzada, permanecen elevados durante los primeros años y descienden lentamente hasta alcanzar valores prepuberales alrededor de los 4 años de edad9-11.
A pesar de ser imperceptible a la palpación, el volumen testicular aumenta durante la infancia, principalmente debido a la proliferación de células de Sertoli12,13. El eje hipotálamo-hipofisario se reactiva en la pubertad. La FSH induce una nueva ola de proliferación de células de Sertoli y la LH reactiva la función de las células de Leydig. Las concentraciones de testosterona aumentan dentro del testículo antes de que esto se refleje en la circulación14, y provoca la maduración de las células de Sertoli, caracterizada por el cese de su proliferación y la disminución en la producción de AMH (Figura 1). La secreción de inhibina B aumenta15 estimulada por la FSH y las células germinales, que presentan espermatogénesis puberal resultando en la producción de espermatozoides. Clínicamente, el comienzo puberal se define por un volumen testicular ≥ 4 ml. El subsecuente aumento en el volumen testicular hasta su volumen final de 15- 25 ml es consecuencia de la proliferación de las células germinales (Figura 2), que depende de los niveles intratesticulares de testosterona y de una función normal del receptor de andrógenos en la célula de Sertoli.
HORMONAS PRODUCIDAS POR LA CELULA DE SERTOLI
AMH
La AMH es un marcador específico de la célula de Sertoli inmadura. La AMH es transitoriamente baja durante las primeras semanas de vida, luego aumenta, hace un pico a la edad de 2-3 años, y permanece en niveles altos hasta el comienzo de la pubertad. Luego la AMH disminuye principalmente entre el estadio puberal 2 y 3 para alcanzar los niveles adultos bajos (Tabla I)6,8.
A pesar de que el comienzo de la expresión fetal de AMH y el mantenimiento de sus niveles basales es independiente de gonadotrofinas, la FSH es capaz de aumentar la producción testicular de AMH induciendo la proliferación de las células de Sertoli y la expresión de AMH16,17. De hecho, la AMH sérica es baja en pacientes con hipogonadismo central, y aumenta en respuesta a la administración exógena de FSH 18-20, indicando que la concentración sérica de AMH es un marcador útil de la acción de FSH en el testículo prepuberal.
Los andrógenos son potentes inhibidores de la producción de AMH por las células de Sertoli durante la pubertad. La correlación negativa entre la testosterona y la AMH se observa también en la pubertad precoz central y en la pubertad precoz periférica21, sugiriendo que los andrógenos son los responsables de la disminución de la AMH, independientemente de la edad y de los niveles de gonadotrofinas. Es más, en pacientes con defectos en la producción o en la sensibilidad a los andrógenos, los niveles de AMH están anormalmente altos22,23. El efecto inhibidor de los andrógenos predomina sobre el efecto estimulador de la FSH en la secreción de AMH del testículo puberal. En el testículo fetal y neonatal, los altos niveles de andrógenos son incapaces de inhibir la producción de AMH debido a que la célula de Sertoli es fisiológicamente insensible a los andrógenos en este período de la vida. De hecho, la célula de Sertoli carece de expresión del receptor de andrógenos antes de los 6 meses de vida (Figura 3)24,25.
Inhibina B Las inhibinas son glicoproteínas predominantemente producidas por las gónadas; se ha demostrado claramente que la inhibina B es la única forma de inhibina clínicamente relevante en el varón26-28. La célula de Sertoli es el principal productor de inhibina B en el testículo; sin embargo, los mecanismos involucrados en la regulación de su síntesis son complejos dependen del grado de maduración de la célula de Sertoli. La producción de inhibina B por la célula de Sertoli no está regulada solo por la FSH, sino también por otros factores producidos probablemente por las células peritubulares y productos no esteroideos de la célula de Leydig, particularmente durante el período neonatal. El hecho de que la producción de inhibina B varíe según el estadio del túbulo seminífero demuestra que las células germinales también participan en la regulación de la síntesis de inhibinas. Las células de Sertoli postnatales son capaces de expresar todo su potencial para secretar inhibina B en ausencia de espermatogénesis; es decir, poseen la misma capacidad que adquieren cuando el desarrollo del epitelio germinal se ha completado y su producción está estimulada por factores provenientes de las células germinales. Los niveles de inhibina B caen moderadamente hasta los 3-4 años, permanecen en el límite inferior del rango normal del hombre adulto fértil y vuelven a aumentar en la edad puberal durante el estadio 2 de Tanner10,15, coincidiendo con el aumento de las gonadotrofinas y la testosterona; luego, los niveles de inhibina B se mantienen constantes hasta el fin de la pubertad. La relación inversa entre FSH e inhibina B se observa en la pubertad media29; esto evidencia que el mecanismo de retroalimentación negativa es activo aunque el desarrollo sexual no esté completo. Una vez que la maduración testicular puberal se completa, la producción de inhibina B depende del número de células de Sertoli, de la FSH y de factores producidos por las células germinales, principalmente espermatocitos y espermátides.
DEFINICIONES Y CLASIFICACIÓN DEL HIPOGONADISMO MASCULINO
]]> Clasificación del hipogonadismo (Tabla II) 
Hipotálamo-hipofisario (Central), Testicular (Primario), o Combinado El hipogonadismo central se caracteriza por una disfunción gonadal debida a una alteración que afecta al generador de pulsos de GnRH o a la secreción de LH y/o FSH por el gonadotropo30,31. En el hipogonadismo primario existe una disfunción testicular primaria. Finalmente, ciertas patologías pueden involucrar al eje hipotálamopituitario y al testículo concomitantemente, y provocar un hipogonadismo combinado.
Hipogonadismo generalizado o disociado.
El hipogonadismo primario, central o combinado puede involucrar la falla concomitante de todas las poblaciones celulares del testículo; se trata entonces de un “hipogonadismo generalizado”.
Por otro lado, cuando solo una población celular testicular está afectada primariamente (células de Sertoli, de Leydig o germinales), existe un “hipogonadismo disociado”.
Hipogonadismo de inicio en la vida Fetal, en la Infancia o en la Pubertad
El hipogonadismo masculino tiene distintas consecuencias dependiendo del período de la vida en el cual se establece. El hipogonadismo que se establece en el er trimestre de la vida fetal resulta en una anomalía del desarrollo sexual presentándose con genitales ambiguos o femeninos, debido a insuficientes niveles hormonales testiculares durante la ventana crítica de la diferenciación sexual. La disgenesia gonadal es un ejemplo de hipogonadismo generalizado, mientras que la aplasia/hipoplasia de células de Leydig y los defectos de la esteroideogénesis son formas de hipogonadismo disociado. El hipogonadismo central no provoca ambigüedad genital, debido a que la función de la célula de Leydig en el er trimestre de la vida fetal depende de la hCG placentaria. El hipogonadismo fetal –sea primario, central o combinado– que se establece en la segunda mitad de la gestación resulta típicamente en micropene y criptorquidia. Cuando el hipogonadismo se establece durante la infancia puede no ser diagnosticado hasta la edad puberal, a menos que se evalúe la función de la célula de Sertoli. A edad puberal, el hipogonadismo provoca una falta o una detención de la pubertad.
HIPOGONADISMO MASCULINO EN LA INFANCIA: UTILIDAD DE LOS NIVELES DE AMH
La evaluación de la función testicular basal en la infancia recae principalmente en la determinación de los marcadores de la célula de Sertoli, ya que los niveles de gonadotrofinas y testosterona normalmente disminuyen a valores muy bajos hasta el comienzo de la pubertad. La AMH sérica refleja de manera fidedigna la función testicular en niños prepuberales, sin necesidad de realizar pruebas de estímulo32,33. Para evaluar el gonadotropo o la célula de Leydig se necesita la realización de estudios dinámicos.
]]> Hipogonadismo central con “disfunción testicular generalizada”Hipogonadismo hipogonadotrófico aislado e insuficiencia hipofisaria múltiple
En una serie de niños con hipopituitarismo congénito, la presencia de un fenotipo genital anormal como micropene (<2,5 cm), criptorquidia y/o microorquidismo (volumen testicular < 1 ml) estuvo asociada a niveles séricos bajos de LH y testosterona en todos los pacientes, mientras que se encontraron bajas concentraciones de FSH, AMH e inhibina B en 53%, 57% y 58% respectivamente. Estos resultados destacan la importancia de la exploración del eje hipófiso-gonadal incluyendo los marcadores de la célula de Sertoli, durante la activación postnatal del eje GnRH-gonadotropo, para fortalecer el diagnóstico de hipogonadismo congénito central34. El tratamiento temprano con FSH induce un aumento del volumen testicular – debido a la proliferación de las células de Sertoli– y una elevación de la AMH sérica20. En pacientes con retraso puberal no tratados, la AMH sérica es elevada para la edad –porque la falta de testosterona no la inhibe– pero es más baja que lo esperado para un varón prepuberal19,35 reflejando la falta de estímulo de FSH (Figura 3). El tratamiento con FSH induce un aumento en la AMH sérica. Un tratamiento posterior con hCG resulta en una elevación de los niveles de andrógenos intratesticulares, que inhiben a la AMH (Figura 4).
Por el contrario, la disminución de la producción de AMH es menos significativa cuando los pacientes reciben testosterona exógena, probablemente debido a que se obtienen menores niveles de testosterona intratesticular con dicho tratamiento19. Las concentraciones de AMH e inhibina B son normales para el estadio de Tanner en niños con retardo constitucional de la pubertad, reflejando un eugonadismo funcional en estos pacientes36,37.
Hipogonadismo central con “disfunción testicular disociada”
El hipogonadismo central con “disfunción testicular disociada” puede ser el resultado de deficiencias aisladas de LH o FSH, respectivamente debido a mutaciones en los genes de las subunidades LHβ o FSHβ. La deficiencia aislada de LH provoca una falla en la diferenciación de las células de Leydig y en la secreción de testosterona en la segunda mitad de la vida fetal y en la edad puberal. Los pacientes presentan micropene, microorquidismo y ausencia de pubertad con niveles normales de inhibina B38. En ratones con un knockout de LHβ, los niveles de FSH están elevados y las células de Sertoli permanecen inmaduras, produciendo altos niveles de AMH39,39. La deficiencia aislada de FSH se asocia a un número reducido de células de Sertoli, oligo- o azoospermia y niveles de andrógenos normales con LH alta luego de la pubertad40,41. La inhibina B es baja en adultos42; no hay información sobre las concentraciones de AMH e inhibina B en niños.
Hipogonadismo primario con “disfunción testicular generalizada”
Disgenesia Gonadal, síndrome de regresión testicular y anorquia
La disgenesia gonadal establecida en el primer trimestre de la vida fetal resulta en genitales ambiguos o femeninos, dependiendo del grado de deficiencia hormonal testicular. En el síndrome de regresión testicular el tejido testicular está presente en la primera mitad de la vida fetal por lo cual no impide la virilización, pero puede provocar micropene o escroto hipoplásico. En todos los casos, la AMH sérica es baja o indetectable, de acuerdo a la cantidad de tejido testicular remanente23,32. La mayoría de los niños con hipospadias aislado pero tamaño normal del pene y testículos descendidos tienen concentraciones normales de AMH e inhibina B, indicando que no existe disfunción testicular43.
]]> El síndrome de Klinefelter es una aneuploidia de los cromosomas sexuales caracterizada por una disgenesia testicular de comienzo tardío. Los niveles de AMH son normales hasta el estadio de Tanner 3, en correlación con niveles normales de inhibina B y FSH (Figura 5). De allí en más, la función de la célula de Sertoli se deteriora progresivamente, resultando en una AMH extremadamente baja o indetectable, en coincidencia con una inhibina B no detectable, niveles muy elevados de FSH y un bajo volumen testicular44-46. Otra aneuploidia con hipogonadismo primario es la Trisomía 21 (Síndrome de Down); a diferencia del síndrome de Klinefelter, los compartimentos tubular e intersticial están afectados en una alta proporción de pacientes con Síndrome de Down desde la infancia temprana. Los niveles de AMH son bajos, y la testosterona alcanza niveles normalesbajos pero con LH alta indicando una disfunción compensada de la célula de Leydig8. 
Criptorquidia
La criptorquidia, no es una patología en sí misma sino un signo clínico, con muchas etiologías posibles. Puede ser el resultado de una disfunción gonadal primaria con “disfunción testicular generalizada”, de un hipogonadismo hipogonadotrófico, de mutaciones raras en el gen INSL3 o su receptor2, o incluso de defectos anatómicos de la región inguinal o de la pared abdominal. De acuerdo a su etiología, la criptorquidia puede estar asociada a una función de la célula de Sertoli normal o alterada. La AMH es baja en aproximadamente un 75% de los niños con criptorquidia bilateral y gónadas no palpables y en 35% de los que tienen gónadas inguinales, indicando una disfunción de la célula de Sertoli47. La inhibina B es más baja en niños con criptorquidia o monorquia, aun con hipertrofia compensadora, que en controles48. Es esperable que los niveles de AMH e inhibina B sean normales en niños con defectos anatómicos de la región inguinal o pared abdominal o en defectos de la señal del INSL3. Como fue previamente discutido, los niveles de AMH e inhibina B son bajos en pacientes con criptorquidia secundaria a hipogonadismo hipogonadotrófico.
Hipogonadismo primario con “disfunción testicular disociada”
Las mutaciones en el receptor de FSH resultan en una disminución del número y función de las células de Sertoli llevando a un bajo volumen testicular, bajas concentraciones de inhibina B y LH moderadamente elevada49. Se podría esperar una AMH baja, sin embargo no hay reportes aun.
La producción de AMH es anormal en pacientes con Síndrome de Persistencia de los Conductos de Müller debido a mutaciones en el gen de AMH50. Estos pacientes pueden presentarse con gónadas no palpables; la AMH no detectable puede interpretarse como un signo de anorquia; sin embargo, los niveles detectables de inhibina B y de testosterona luego de una estimulación con hCG son indicativos de la existencia de testículos intra-abdominales32,51.
La disfunción específica de la célula de Leydig puede ser el resultados de mutaciones en el receptor LH/hCG o en las enzimas esteroideogénicas en individuos 46,XY. El hipoandrogenismo aislado resultante lleva al desarrollo de genitales externos femeninos o ambiguos. Este tipo de anomalía de la diferenciación sexual puede ser distinguida de la disgenesia testicular (que provoca una disfunción testicular generalizada) mediante la medición de los marcadores de la células de Sertoli. Las concentraciones de AMH son normales/altas debido a la falta del efecto inhibidor de los andrógenos y a la elevación de la FSH (Figura 3)23, y la inhibina B se encuentra también dentro del rango masculino44.
En los varones XX, la AMH y la testosterona son normales, indicando que las células somáticas de las gónadas no están primariamente afectadas23. Sin embargo, las células germinales no realizan la meiosis y entran en apoptosis en la pubertad. Los niveles de inhibina B deberían ser normales antes de la pubertad y disminuir cuando esta ha comenzado, asociado a testículos pequeños, debido a la degeneración de las células germinales.
La quimioterapia y la radioterapia afectan primariamente a las células germinales. Los niveles de AMH e inhibina B han sido reportados en pocas oportunidades con resultados variables, de bajos a normales52-54. Las diferencias podrían deberse al tipo de radio/quimioterapia utilizada. Las células de Leydig parecen ser más resistentes que las células de Sertoli. Llamativamente, las gonadotrofinas están dentro del rango normal en los niños prepuberales con bajos niveles de inhibina B y AMH, lo cual ilustra el hecho de que el hipogonadismo primario no es siempre hipergonadotrófico cuando comienza antes de la pubertad.
]]> Hipogonadismo combinado (central y primario) con “disfunción gonadal generalizada”.El factor de transcripción DAX1 tiene actividad funcional a distintos niveles del eje hipófisogonadal y adrenal55. Las mutaciones en el gen DAX1 resultan en una patología ligada al X caracterizada por hipoplasia adrenal y un hipogonadismo combinado. Los niveles de AMH e inhibina B son bajos desde los estadios de la pubertad temprana, indicando la existencia de una disfunción testicular primaria56,57. Inesperadamente, la disfunción testicular primaria no se acompaña de una elevación de gonadotrofinas en edad puberal; esto es debido a una disfunción concomitante del gonadotropo.
El Síndrome de Prader-Willi es otra forma de hipogonadismo combinado. Los niños y adolescentes presentan niveles bajos de inhibina B y testosterona con LH y FSH normal58-61.
CONCLUSIONES FINALES
El hipogonadismo masculino puede ser difícil de diagnosticar en la infancia si se estudian exclusivamente las gonadotrofinas y la testosterona. Las células de Sertoli representan la población testicular más activa durante la edad prepuberal. Testículos pequeños son indicativos de un reducido número de células de Sertoli, por una disfunción primaria o secundaria a una deficiencia de FSH. Los marcadores de las células de Sertoli, como la AMH y la inhibina B, son sumamente útiles para la evaluación de la función gonadal, sin la necesidad de realizar pruebas de estímulo, y pueden orientar al diagnóstico etiológico de hipogonadismo masculino en pacientes pediátricos. La AMH sérica es un marcador confiable de la acción de la FSH y los andrógenos sobre la célula de Sertoli, mientras que la inhibina B es un excelente reflejo de la acción combinada de la FSH y las células germinales, principalmente luego del comienzo de la pubertad.
Conflictos de interés
R.A. Rey ha recibido regalías de un acuerdo entre INSERM (Francia) y Beckman-Coulter- Immunotech para el desarrollo de un ELISA para AMH. P. Bedecarrás y R.A. Rey han recibido honorarios de CONICET (Argentina) por servicios tecnológicos usando el Kit ELISA AMH. Los otros autores no tienen conflictos de interés.
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