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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Eficiencia del tratamiento con esteroides para la oftalmopatía tiroidea: Revisión narrativa con rigor metodológico]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Thyroid-associated ophthalmopathy (TO) is the most common extra thyroid manifestation and the most important of autoimmune thyroid disease. The use of oral or intravenous steroids administration is one of the strategies for treating. This review evaluates the effect of intravenous steroid administration versus orally administered in the treatment of TO. Clinical trials were identified in the literature from January 1980 to November 2013. Studies were selected independently by the reviewers. We found four clinical trials comparing the use of intravenous versus oral steroid in the management of TO. All patients receiving steroid regardless of method of administration have improvement with respect to their condition before the start of treatment. Three studies show statistically significant differences in the improvement of the parameters evaluated in favor of receiving the steroid intravenously. Steroids are generally well tolerated, but adverse effects are more frequent in patients receiving oral therapy (p&#706;0,0001). Three of the studies used the same doses and schedule for administration of intravenous methylprednisolone. For oral administration each study presents a different scheme. We conclude that the evaluation of patients who receive steroids for the management of thyroid ophthalmopathy should be comprehensive and multidisciplinary. Those who have most benefit are those who present with moderate or severe classified as OT, and with a scale score of activity >4. TO patients receiving intravenous methylprednisolone therapy, compared to those treated with oral prednisone or methylprednisolone have a greater percentage of improvement in the TO, and this improvement was also observed earlier and with fewer adverse events.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[ <p align="center"><b><font face="Verdana">Eficiencia del tratamiento con  esteroides para la oftalmopatía tiroidea. Revisión narrativa con rigor  metodológico.</font></b></p>     <p align="center"><b><font size="2" face="Verdana">Hernando Vargas-Uricoechea<sup>1</sup>,  Daira Elizabeth Maya Ruiz<sup>2</sup></font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">1 Departamento de Medicina  Interna, servicio de Endocrinología. Universidad del Cauca.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">2 Servicio de Urgencias,  Clínica la Estancia. Popayán-Cauca, Colombia.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Dirigir correspondencia a:  Hernando Vargas-Uricoechea, Email: <a href="mailto:hernandovargasuricoechea@gmail.com"> hernandovargasuricoechea@gmail.com</a></font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">RESUMEN</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">La Oftalmopatía Tiroidea (OT)  es la manifestación extra-tiroidea más común y más importante de la enfermedad  tiroidea autoinmune. El uso de esteroides en administración oral o endovenosa (EV)  es una de las estrategias para el tratamiento. En esta revisión se evalúa el  efecto de la administración de esteroides por vía EV comparativamente con  esteroides administrados por vía oral en el tratamiento de la OT. Para ello, se  identificaron ensayos clínicos disponibles en la literatura desde enero de 1980  hasta noviembre de 2013. Los estudios fueron seleccionados de forma  independiente por los revisores. Se evaluaron 4 ensayos clínicos. Todos los  pacientes que recibieron algún tipo de esteroide, sin importar la forma de  administración presentaron mejoría con respecto a su condición antes del inicio  del tratamiento. Tres de los estudios mostraron diferencias estadísticamente  significativas en la mayoría de los parámetros evaluados en favor de los que  recibieron el esteroide por vía EV. En general, los esteroides son bien  tolerados, pero los efectos adversos son más frecuentes en los pacientes que  reciben la terapia esteroidea por vía oral (p&#706;0,0001). Tres de los estudios  utilizaron un mismo esquema y dosis para la administración de metilprednisolona  EV. Para la administración oral cada estudio presentó un esquema diferente. Se  concluye que la evaluación de los pacientes que tienen indicación para el uso de  esteroides para el manejo de la OT debe ser integral y multidisciplinaria. Los  que mayor beneficio tienen son los que se presentan con OT clasificada como  moderada o severa, y con un puntaje en escala de actividad &gt;4. Los pacientes con  OT que reciben tratamiento con metilprednisolona EV, comparados con los que  reciben tratamiento con prednisona o metilprednisolona oral, tienen un mayor  porcentaje de mejoría de la OT; además, ésta mejoría se observa de forma más  temprana, con menor tasa de eventos adversos.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Palabras clave</b>:  oftalmopatía, tiroides, esteroides, metilprednisolona, prednisona.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">ABSTRACT</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Thyroid-associated  ophthalmopathy (TO) is the most common extra thyroid manifestation and the most  important of autoimmune thyroid disease. The use of oral or intravenous steroids  administration is one of the strategies for treating. This review evaluates the  effect of intravenous steroid administration versus orally administered in the  treatment of TO. Clinical trials were identified in the literature from January  1980 to November 2013. Studies were selected independently by the reviewers. We  found four clinical trials comparing the use of intravenous versus oral steroid  in the management of TO. All patients receiving steroid regardless of method of  administration have improvement with respect to their condition before the start  of treatment. Three studies show statistically significant differences in the  improvement of the parameters evaluated in favor of receiving the steroid  intravenously. Steroids are generally well tolerated, but adverse effects are  more frequent in patients receiving oral therapy (p&#706;0,0001). Three of the  studies used the same doses and schedule for administration of intravenous  methylprednisolone. For oral administration each study presents a different  scheme. We conclude that the evaluation of patients who receive steroids for the  management of thyroid ophthalmopathy should be comprehensive and  multidisciplinary. Those who have most benefit are those who present with  moderate or severe classified as OT, and with a scale score of activity &gt;4. TO  patients receiving intravenous methylprednisolone therapy, compared to those  treated with oral prednisone or methylprednisolone have a greater percentage of  improvement in the TO, and this improvement was also observed earlier and with  fewer adverse events.</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Key Words:</b>  Ophthalmopathy, Thyroid, Steroids, Methylprednisolone, Prednisone.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Articulo recibido en: Marzo  2014. Aceptado para publicación en: Agosto 2014.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>INTRODUCCIÓN</b>:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">La Enfermedad de Graves-Basedow  (EGB) es definida como un proceso autoinmune, mediada por anticuerpos que  afectan a la glándula tiroidea y a los tejidos extra-tiroideos en cerca del 90%  de los casos<sup>1-4</sup>. La generación de auto-anticuerpos dirigidos contra  el receptor de TSH (anti- TSHR) conlleva a un exceso en la síntesis de hormonas  tiroideas; sin embargo, los mecanismos subyacentes de inflamación y remodelación  en los tejidos extra-tiroideos permanecen inciertos<sup>5-7</sup>. En general,  se considera que la OT en la EGB es un desorden autoinmune, desencadenado por  linfocitos T auto-reactivos que reaccionan con uno o más antígenos compartidos  por la órbita y la tiroides; por lo que, dichos linfocitos autoreactivos  alcanzan la órbita y reconocen el antígeno (ó antígenos comunes) presentados por  las células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos y  linfocitos B). Una vez se reconoce el antígeno, una cascada de eventos conlleva  a la secreción de citoquinas, que estimulan la proliferación de fibroblastos, la  diferenciación de pre-adipocitos en adipocitos y la secreción de  glucosaminoglucanos a partir de los fibroblastos, originando retención de agua y  edema periocular<sup>8-11</sup>. La OT se evidencia en el 30- 50% de los  pacientes con EGB, y su frecuencia es mayor cuando de forma intencional se busca  por medio de imágenes específicas para la órbita; a través de dichas imágenes,  la oftalmopatía se detecta hasta en el 80% de los pacientes. Durante el curso de  la OT, la enfermedad pasa por varias fases; desde un comienzo, se puede  documentar un empeoramiento de los signos y síntomas en la fase inflamatoria.  Las fases del empeoramiento gradual en el proceso inflamatorio pueden progresar  hasta originar anomalías permanentes en la función y en la apariencia<sup>12,13</sup>.  El concepto enfermedad “activa” denota la presencia de características  inflamatorias que sugieren una potencial respuesta al tratamiento  antiinflamatorio; enfermedad “inactiva” define la fase cuando no hay inflamación  presente, aunque puede existir fibrosis residual. Dicha fase “inactiva” sólo  puede modificarse con tratamiento quirúrgico. La “actividad” de la enfermedad  ocular se refiere a la presencia de inflamación, mientras que “severidad”  describe el grado de déficit funcional o cosmético en cualquier grado. Es  importante determinar la fase presente en OT para poder determinar el  tratamiento apropiado, ya que la terapia inmunomoduladora puede ser efectiva  mientras exista inflamación activa<sup>14</sup>. Existen varias clasificaciones  y puntajes que intentan clasificar adecuadamente la “actividad” y la “severidad”  de la enfermedad ocular en EGB, la mayoría evalúa varios aspectos y se conoce  con el epónimo VISA: Visión, cuyo objetivo principal es excluir la presencia de  neuropatía óptica. Inflamación, incluye aspectos como dolor, enrojecimiento,  hinchazón, y compromiso de la función visual. Estrabismo, por la presencia de  diplopía. Apariencia/exposición, donde la apariencia evalúa la presencia de  retracción palpebral, proptosis, piel redundante y prolapso de grasa; la  exposición evalúa la presencia de opacificación y ulceración corneal. Los signos  oculares de la EGB se han descrito por medio de una clasificación conocida con  el epónimo NONSPECS, la cual describe la extensión de la enfermedad ocular,  basada en la presencia específica de signos y síntomas oculares, pero no es útil  para vigilar el proceso de la enfermedad, puesto que, una clase en particular no  necesariamente progresa hacia la siguiente; es decir, asume unas categorías en  sus características clínicas que no siempre están presentes<sup>15-17</sup>. La  historia natural de la OT es la de un deterioro rápido, seguido de una mejoría  gradual en el tiempo. La fase activa se describe de buena manera por medio del  puntaje ó Score de Actividad Clínica, el cual se genera por la adición de un  punto por cada una de las características clínicas presentes. El score va de un  rango de 0 a 10 y predice la respuesta a las terapias anti-inflamatorias. Una  escala de siete puntos obvia los últimos tres elementos del score original, y se  utiliza cuando no hay disponibilidad de evaluaciones previas. De esta forma, la  OT se considera activa cuando existe un puntaje &#8805;3<sup>18,19</sup>. En la OT  inactiva leve, la cirugía de rehabilitación con un propósito cosmético ó por  razones funcionales (descompresión de la órbita por exoftalmos, retracción  palpebral) puede ser requerida. En este estado el uso de esteroides no está  indicado, ya que no son efectivos; de hecho, la profilaxis con tales  medicamentos no está indicada si no existen otros factores de riesgo para el  desarrollo de OT<sup>20-23</sup>. En la OT moderada-severa, la elección del  tratamiento puede ser controversial, dichos pacientes deben recibir manejo  inmediato, los esteroides son los medicamentos de elección, preferiblemente por  vía endovenosa, con o sin radioterapia dirigida a la órbita. Los pacientes con  OT moderadasevera inactiva, el tratamiento de base de su hipertiroidismo se  establece de acuerdo a los criterios individuales del paciente comprometido, el  manejo con esteroides sólo debe iniciarse ante la presencia de factores de  riesgo para OT, particularmente en los que tienen antecedentes de tabaquismo. En  aquellas personas con OT que amenaza la visión, deben enfocarse como una  emergencia endocrina, y se debe iniciar de manera urgente esteroides por vía  endovenosa en dosis altas, con descompresión orbitaria subsecuente si la  respuesta a los esteroides es pobre.<sup>23-28</sup></font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Se realiza a continuación una  revisión de la literatura, a la luz de la medicina basada en la evidencia de  ensayos clínicos, con el objetivo de evaluar el efecto de la administración de  un esteroide EV comparado con un esteroide administrado por vía oral, en el  tratamiento de la OT y de sus posibles efectos adversos, al igual que se revisan  los esquemas de dosis, frecuencia y duración de los tratamientos.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>MÉTODOS</b>:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Se realizó una búsqueda con  rigor metodológico en las bases de datos PUBMED, SCIENCE y EBSCO, desde enero de  1980 hasta noviembre de 2013, de ensayos clínicos que compararan el uso de un  esteroide EV con un esteroide oral en el manejo de pacientes con OT, en adultos  sin tratamientos previos establecidos, utilizando los siguientes términos MESH  (Graves/ Ophthalmopathy/Steroids/Therapeutic use). Se evaluaron como desenlaces  primarios el efecto de la intervención en la mejoría de los pacientes y los  eventos adversos durante la administración y el seguimiento. Como desenlaces  secundarios se evaluó la dosis y la duración del tratamiento y la adherencia al  manejo. Los investigadores revisaron los estudios que parecían ser  potencialmente pertinentes y después seleccionaron de forma independiente los  ensayos para su inclusión en esta revisión. Los desacuerdos fueron resueltos  mediante la opinión de un tercer evaluador para resolver las diferencias y  definir si dichos estudios se incluían o no en la revisión.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Calidad metodológica: Para los  ensayos clínicos se utilizó la evaluación de la calidad metodológica con la  herramienta para evaluación de riesgo de sesgo basada en dominios de la  colaboración Cochrane (<a href="#tab1">Tabla I</a>).</font></p>     <p align="center"><a name="tab1"> <img border="0" src="/img/fbpe/rvdem/v12n3/art03tab1.gif" width="345" height="282"></a></p>     
<p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>RESULTADOS</b>:</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">La búsqueda arrojó 127  artículos que cumplían con los términos MESH planteados. Una vez activados los  filtros de la búsqueda los autores revisaron los abstracts de los estudios, de  los cuales se descartaron los que no comparaban específicamente el esquema  endovenoso vs el esquema oral, además de aquellos que comparaban el esquema  esteroideo (EV u oral) respecto al uso de placebo y los que además del  tratamiento con esteroide en sólo uno de los grupos recibía terapia adicional  como radioterapia o cirugía orbitaria. Se seleccionaron para esta revisión 4  ensayos clínicos que cumplían con los criterios de inclusión de la revisión (<a href="#tab2">Tabla  II</a>).</font></p>     <p align="center"><a name="tab2"> <img border="0" src="/img/fbpe/rvdem/v12n3/art03tab2.gif" width="546" height="168"></a></p>     
<p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">Desenlaces primarios:</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Cada uno de los estudios  evaluados se describe en la <a href="#tab3">tabla III</a>, a continuación se  detallan los desenlaces.</font></p>     <p align="center"><a name="tab3"> <img border="0" src="/img/fbpe/rvdem/v12n3/art03tab2a.gif" width="552" height="763"></a></p>     
<p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>HIGH DOSE INTRAVENOUS  METHYLPREDNISOLONE PULSE THERAPY VERSUS ORAL PREDNISONE FOR THYROIDASSOCIATED  OPHTHALMOPATHY. Kauppinen-Makelin y cols.</b><sup>26</sup></font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Efecto de la intervención</b>:  El estudio tuvo en cuenta diferentes variables para determinar el efecto del  tratamiento. Al presentar los resultados comparando la administración de  esteroide en pulsos por vía EV (Grupo A) versus la terapia oral (Grupo B), los  resultados fueron: Cambios en la presión intraocular (p=0,734) y cambios en el  espesor de los músculos extra-oculares (no se mostraron los resultados). En  resumen, no se encontraron diferencias significativas en el grado de diplopía  (p=1,0); proptosis (p=0,066); cambios en la presión intraocular (p=0,734); al  igual que cambios en la escala de actividad en tejidos blandos oculares entre  los grupos estudiados a los 0 y 3 meses; no obstante, el grupo A requirió con  menos frecuencia formas adicionales de terapia que el grupo B a los 3 meses de  manejo (p=0,038); por ejemplo, dos pacientes del grupo A y seis del grupo B  requirieron radioterapia. La cirugía de descompresión fue necesaria en 4  pacientes del grupo B y en ninguno del grupo A.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Efectos adversos de la  intervención</b>: Con respecto a la densidad mineral ósea, los autores refieren  que no hubo diferencias en la línea de base ni el seguimiento, con relación a  este parámetro, pero no se mostraron los resultados. Los autores refieren que no  ocurrieron eventos adversos serios durante la intervención. El efecto más  importante fue ganancia de peso en ambos grupos (sin mostrar las cifras).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Dosis y duración del  tratamiento</b>: Metilprednisolona EV (grupo A): El protocolo se realizó  administrando 500 mg EV de metilprednisolona, diluidos en 250 cc de Solución  Salina Normal (SSN) al 0,9% en infusión en 30 minutos; repitiendo la dosis a las  48 horas, al día siguiente de la segunda dosis se administraba prednisona oral  40 mg/día por 1 semana, luego 30 mg/ día por otra semana, luego 20 mg/día por  otra semana adicional, y finalmente 10 mg/día por otra semana más (cuatro  semanas en total del esteroide oral en esta fase). Posteriormente, se repetía la  aplicación de metilprednisolona EV en el mismo esquema a saber: una dosis de 500  mg, y 48 horas después 500 mg adicionales; seguido de prednisona oral 40 mg/ día  por 1 semana, luego 30 mg/día por otra semana, luego 20 mg/día por una semana,  posteriormente 10 mg/día por cuatro semanas, luego 5 mg/día por una semana, y  finalmente 5 mg interdiarios por una semana más (duración total: 14 semanas) con  una dosis acumulada de metilprednisolona y prednisona de 3.660 mg.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Prednisona oral (grupo B): El  protocolo inició con 60 mg/día por 2 semanas, luego 40 mg/día por 2 semanas,  posteriormente 30 mg/día por 4 semanas, luego 20 mg/día por 4 semanas más, luego  10 mg/día por 2 semanas adicionales, para pasar posteriormente a 5 mg/día por  una semana, y finalmente 5 mg intercalados cada 24 horas por 1 semana más  (duración total: 16 semanas). Con una dosis acumulada de 2.990 mg de prednisona.</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Adherencia al manejo: Los 33  participantes cumplieron con el estudio, no se reportaron pérdidas en el  seguimiento.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>RANDOMIZED, SINGLE BLIND  TRIAL OF INTRAVENOUS VERSUS ORAL STEROID MONOTHERAPY IN GRAVES’ ORBITOPATHY.  Kahaly GJ y cols</b>.<sup>29</sup></font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Efecto de la intervención: La  terapia con el esteroide originó una mejoría significativa, rápida y sostenida  de la oftalmopatía. Por ejemplo; a los 3 meses, 27 de 35 pacientes en el grupo  que recibió el esteroide EV tuvieron una respuesta positiva respecto a 18 de 35  pacientes en el grupo que recibió el esteroide oral (p&lt;0,01). La mejoría sobre  los valores basales de variables como la agudeza visual fue mayor en el grupo de  terapia EV (p= 0,01); al igual que para quemosis (p&lt;0,01) y para calidad de vida  (p&lt;0,001). Los títulos de anticuerpos contra el receptor de TSH disminuyeron  significativamente en el grupo de terapia EV (p&lt;0,001) y se demostró además que  el hábito tabáquico tenía un fuerte impacto sobre la respuesta a la terapia  (p&lt;0,001). En 6 meses de seguimiento, 4 pacientes del grupo oral desarrollaron  neuropatía óptica frente a ninguno de los pacientes del grupo endovenoso; los  tratamientos adicionales fueron requeridos menos frecuentemente en el grupo de  terapia EV; 11 pacientes (32%) en el grupo oral y 5 (14%) en el grupo EV  requirieron cirugía de descompresión orbitaria, y 35% en el grupo oral versus  20% en el grupo EV requirieron cirugía para estrabismo p= 0,02.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Eventos adversos durante la  administración y seguimiento</b>: El esteroide EV fue bien tolerado, con  diferencias estadísticamente significativas en las tasas de eventos adversos en  los dos grupos. 29 eventos se presentaron en el grupo oral y 8 en el grupo de  terapia EV (p&lt;0,001). El número de eventos adversos mayores, como depresión o  hipertensión arterial grave fue mayor en el grupo oral (no se reportó el valor  de p). Los valores de glicemia, pruebas de función hepáticas y renales fueron  normales en los dos grupos, incluyendo el seguimiento. Hubo diferencias en la  densidad mineral ósea vertebral lumbar, pero no a nivel de cuello femoral en los  pacientes que recibieron manejo oral p=0,05. 4 de 35 pacientes del grupo oral  desarrollaron neuropatía óptica en los seis meses de seguimiento p=0,01. El  evento adverso más frecuente fue la ganancia de peso mayor a 3 kg en el 26% del  grupo oral (p= 0,006).</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">Dosis y duración del  tratamiento:</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Metilprednisolona EV: El  protocolo utilizó 0,5 gm EV cada semana por 6 semanas, luego 0,25 gm cada semana  por 6 semanas (duración total 12 semanas).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Prednisolona oral: El protocolo  utilizó 100 mg/ día, reduciendo 10 mg por semana hasta completar 12 semanas  (duración total 12 semanas).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Adherencia al manejo: No se  reportaron pérdidas en el seguimiento.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>COMPARISON OF INTRAVENOUS  METHYLPREDNISOLONE THERAPY VS. ORAL METHYLPREDNISOLONE THERAPY IN PATIENTS WITH  GRAVES’ OPHTHALMOPATHY. Aktaran S y cols</b>.<sup>30</sup></font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">Efecto de la intervención:</font></b></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Se reportó un mayor porcentaje  de eventos favorables en el grupo de pacientes tratados con esteroide EV en  cuanto a eficacia, tolerabilidad efectos secundarios y calidad de vida. El 72%  de los pacientes en el grupo EV tuvieron mejor respuesta al tratamiento a los 3  meses, en comparación con el 49% de los pacientes del grupo que recibió la  terapia oral (p&lt;0,001). Los síntomas oculares mejoraron significativamente en  ambos grupos a los tres meses de tratamiento; sin embargo, hubo diferencias  significativas en favor del grupo que recibió la pauta EV en la escala de  actividad clínica (p&lt;0,01); proptosis p&lt;0,038; ancho de la hendidura palpebral  p&lt;0,0001; agudeza visual p&lt;0,029; presión intraocular p&lt;0,04; calidad de vida  p&lt;0.0001 y respuesta al tratamiento p&lt;0,001. La diplopía mejoró  significativamente en ambos grupos, pero no hubo diferencias entre ellos p&lt;0,6.  También se encontró que el tabaquismo pesado era un indicador de alteraciones  oculares y de incremento en los niveles de anticuerpos contra el receptor de TSH  durante la terapia.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Eventos adversos durante la  administración y seguimiento</b>: La terapia EV fue mejor tolerada que la oral  (56% vs 81%) p&lt;0,0001. El aumento de peso fue la queja más frecuente; 2  pacientes del grupo oral y 1 del grupo EV tenían características “Cushingoides”.  Los eventos adversos gastrointestinales fueron similares para los 2 grupos. El  12% de los pacientes del grupo EV refirió palpitaciones y sensación de calor en  el día de administración del esteroide.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Dosis y duración del  tratamiento</b>:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Metilprednisolona EV: El  protocolo utilizó 500 mg diluidos en 100 cc de SSN al 0,9% para suministrarse en  30 minutos cada semana durante 6 semanas, y luego 250 mg cada semana durante 6  semanas (duración total 12 semanas).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Metilprednisolona oral: El  protocolo utilizó 72 mg/día durante 2 semanas, luego 64 mg/día por 2 semanas,  luego 56 mg/día durante 2 semanas más, con una disminución de la dosis de 8 mg  por semana por 6 semanas más (duración total 12 semanas).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Adherencia al manejo</b>: No  se reportaron pérdidas en el seguimiento.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>EFFECTS OF PULSE  METHYLPREDNISOLONE AND ORAL METHYLPREDNISOLONE TREATMENTS ON SERUM LEVELS OF  OXIDATIVE STRESS MARKERS IN GRAVES’ OPHTHALMOPATHY. Akarsu E y cols</b>.<sup>31</sup></font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Efecto de la intervención: Se  reportó una respuesta positiva en la escala de actividad en 16 de 18 pacientes  del grupo A (EV) 88% y en 10/15 pacientes (66%) del grupo B (oral) a las 4  semanas de tratamiento (p=0,0001). Por el contrario, a la semana 24 el efecto  fue similar en los 2 grupos. Al evaluar el efecto en el grosor de los músculos  extra-oculares, hubo una mejoría significativa en ambos grupos desde el inicio  del tratamiento hasta la semana 24, con una mayor mejoría en el grupo A  (p&lt;0,001). En la proptosis, hubo un efecto favorable en el 77% de los pacientes  en el grupo A y del 60% en grupo B después de 24 semanas de seguimiento  (p&lt;0,0001). Aunque ambos grupos mejoraron en la semana 24 con respecto a la  línea de base.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Eventos adversos durante la  administración y seguimiento</b>: No fueron reportados.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Dosis y duración del  tratamiento</b>:</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Metilprednisolona EV: El  protocolo utilizó 500 mg cada semana durante 6 semanas, y luego 250 mg cada  semana durante 6 semanas (duración total: 12 semanas)</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Metilprednisolona oral: El  protocolo utilizó 72 mg/día durante 2 semanas; con una disminución de la dosis  de 8 mg por semana hasta completar 12 semanas (duración total: 12 semanas).</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Adherencia al manejo</b>: no  reportaron pérdidas en el seguimiento.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>DISCUSIÓN</b>:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">La evidencia disponible en  cuanto a la eficacia del uso de esteroides orales y EV de manera comparativa  para el tratamiento de la OT se basa en ensayos clínicos disponibles desde el  año 2005. Los ensayos clínicos abarcan en el reclutamiento un número menor de 70  pacientes. Se encuentran en ellos algunas debilidades metodológicas; por  ejemplo, a pesar de la aleatorización, ninguno de ellos fue doble ciego. De los  4 estudios que tiene en cuenta la presente revisión, todos incluyeron pacientes  con OT que estaban en estado de “eutiroidismo” (de haber sido necesario,  recibían manejo con anti-tiroideos). Se evaluó la oftalmopatía desde el punto de  vista clínico, con evaluaciones detalladas por oftalmólogos y estudios de imagen  adicionales como ultrasonido, tomografía axial computarizada, y en algunos  casos, con resonancia nuclear magnética. Se estudió además en los pacientes la  presencia de anticuerpos séricos. Todos los pacientes que se trataron con  esteroides tuvieron un puntaje mayor a 4 en la escala de actividad de  oftalmopatía y se clasificaron en grado moderado a severo. En todos los estudios  predominó el género femenino. En uno de ellos, el 96% de los pacientes fueron  mujeres. El promedio de edad encontrado estuvo entre los 30-48 años <sup>26-31</sup>.  La aplicación del esteroide EV en 3 de los estudios se realizó con el siguiente  esquema:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">- Metilprednisolona: 0,5 g cada  semana por 6 semanas, luego 0,25 g semanales por 6 semanas. Con una dosis  acumulada de 4,5 gramos.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">En los esquemas de manejo oral  se utilizó prednisona, prednisolona y metilprednisolona, los esquemas de dosis  planteados fueron:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">- Prednisona oral: 60 mg/día  por 2 semanas, luego 40 mg/día por 2 semanas, luego 30 mg/ día por 4 semanas,  posteriormente 20 mg/día por 4 semanas más, luego 10 mg/día por 2 semanas, para  luego pasar por 5 mg/día por una semana, y finalmente 5 mg intercalados cada 24  horas por 1 semana (esquema de 16 semanas)<sup>26</sup>.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">- Prednisolona 100 mg/día,  reduciendo 10 mg por semana (esquema de 12 semanas)<sup>29</sup>.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">- Metilprednisolona oral: 72 mg/día  durante 2 semanas, luego 64 mg/día durante 2 semanas, luego 56 mg/día durante 2  semanas más, con una disminución de la dosis de 8 mg por semana por 6 semanas  (esquema de 12 semanas)<sup>30</sup>.</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">- Metilprednisolona oral: 72 mg/día  durante 2 semanas, después de lo cual se redujo la dosis de 8 mg cada 2 semanas  hasta completar 12 semanas<sup>31</sup>.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">En general, los tratamientos  tuvieron una duración de 12 semanas y se realizaron seguimientos hasta por seis  meses.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">Efecto de la intervención:</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Para determinar el efecto del  uso de corticoides en el tratamiento de la OT, todos los estudios analizaron  múltiples variables en el transcurso del tiempo: Escala de actividad, diplopía,  grado de proptosis, agudeza visual, espesor de músculos extra-oculares, presión  intraocular y diplopía, entre otros. Y fue el porcentaje de mejoría en dichas  variables lo que determinó la eficacia del tratamiento; en todos los estudios  los pacientes tratados con esteroide oral o EV presentaron mejoría en el puntaje  en la escala de actividad y en otras de las variables estudiadas, con  diferencias estadísticamente significativas con respecto al puntaje antes del  inicio del tratamiento en ambos grupos. En uno de los estudios no se mostraron  diferencias entre los grupos estudiados respecto a la necesidad de tratamientos  adicionales luego de la administración de esteroides. En otro estudio la  diferencia en la eficacia del tratamiento fue estadísticamente significativa  (77% vs 51%) en favor del grupo que recibió metilprednisolona EV <sup>29</sup>.  Otro estudio ratificó estos hallazgos, con una mejor respuesta en el 72% de los  pacientes del grupo EV versus un 49% del grupo que recibió terapia oral30. Las  diferencias fueron notorias en favor del esteroide EV en cuanto a la evaluación  de la proptosis, puntaje de actividad y agudeza visual.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana"><b>Eventos adversos</b>:</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">En el primer estudio (de los  cuatro seleccionados) no se reportaron eventos adversos serios durante la  intervención; hubo ganancia de peso en ambos grupos, sin diferencias en la  densidad mineral ósea. Sin embargo, no se mostraron los resultados<sup>26</sup>.</font></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">En dos de los estudios se  evaluaron y se presentaron los datos de los eventos adversos; en general, se  concluyó que los esteroides fueron bien tolerados, pero hubo mayor porcentaje de  pacientes con eventos adversos en el grupo que recibió el esteroide oral, siendo  los más frecuentes la ganancia de peso superior a 3 kg, la disminución de la  densidad mineral ósea en columna lumbar, depresión, hipertensión y neuropatía  óptica, sin encontrarse diferencias en los efectos gastrointestinales. En los  pacientes que recibieron metilprednisolona EV fueron más frecuentes las  palpitaciones y un aumento en la sensación de calor corporal el día de la  aplicación del medicamento. No se reportaron pérdidas en la realización de los  estudios y hubo una buena adherencia al manejo<sup>29,30</sup>. No se dispone de  datos a largo plazo del impacto hepático en el uso del esteroide en las dosis  establecidas, y los datos son muy escasos acerca de si existen diferencias  significativas con el uso de esteroides EV diferentes a la metilprednisolona,  por ejemplo, dexametasona<sup>32</sup>.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">CONCLUSIONES Y  RECOMENDACIONES:</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Los pacientes con OT que  reciben manejo farmacológico, bien sea con esteroide oral o EV, presentan una  mejoría clínica con respecto a sus hallazgos antes del inicio del tratamiento.  La evaluación de los pacientes que van a recibir esteroides para el manejo de la  OT debe ser integral y multidisciplinaria. Los pacientes incluidos en los  estudios tienen una severidad de la enfermedad ocular clasificada como moderada  a severa, con un puntaje en dicha escala mayor a 4, por lo que los resultados  aquí presentados no deben ni pueden aplicarse para aquellos con un puntaje de  severidad menor. Los pacientes con OT que reciben tratamiento con  metilprednisolona EV, comparados con los que reciben tratamiento con prednisona  o metilprednisolona oral, tienen un mayor porcentaje de mejoría de la OT en los  parámetros evaluados; además, esta mejoría se observa en una forma más temprana.  Los pacientes que reciben terapia con esteroide para OT, requieren un  seguimiento estricto para detectar los posibles eventos adversos relacionados  con el uso de corticoides. Estos eventos adversos son menores en los que reciben  metilprednisolona por vía EV. El esquema de aplicación de metilprednisolona EV,  según 3 de los 4 estudios revisados (y probablemente el más aceptado) es de 0,5  g cada semana por 6 semanas, luego 0,25 g cada semana por 6 semanas, con una  dosis acumulada de 4,5 gramos en 12 semanas.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">Implicaciones para la  investigación:</font></b></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Se requieren estudios  adicionales para determinar de forma clara la dosis mínima y el tiempo mínimo  necesarios para la administración de corticoides en los pacientes con OT.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">CONFLICTOS DE INTERÉS</font></b></p>     <p align="justify"><font size="2" face="Verdana">Los revisores no manifiestan  conflicto de intereses.</font></p>     <p align="justify"><b><font size="2" face="Verdana">REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS</font></b></p>     <!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">1. McGrogan A, Seaman HE,  Wright JW, de Vries CS. The incidence of autoimmune thyroid disease: a  systematic review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69:687-696.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084613&pid=S1690-3110201400030000300001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">2. Li H, Want T. The  autoimmunity in Graves’disease. Front Biosci 2013;1:782-787.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084614&pid=S1690-3110201400030000300002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">3. Dolman PJ. Evaluating  Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26:229-248.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084615&pid=S1690-3110201400030000300003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">4. Bartalena L, Tanda ML.  Clinical practice. Graves’ ophthalmopathy. NEJM 2009;360:994-1001.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084616&pid=S1690-3110201400030000300004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">5. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. NEJM 2010;362:726-738.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084617&pid=S1690-3110201400030000300005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">6. Yang M, Perros P. Management  plan and delivery of care in Graves’ ophthalmopathy patients. Best Pract Res  Clin Endocrinol Metab 2012;26:303-311.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084618&pid=S1690-3110201400030000300006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">7. Burch HB, Wartofsky L.  Graves’ ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management.  Endocr Rev 1993; 14:747-793.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084619&pid=S1690-3110201400030000300007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">8. Prummel MF, Mourits MP,  Berghout A, Krenning EP, van der Gaag R, Koornneef L, Wiersinga WM. Prednisone  and cyclosporine in the treatment of severe Graves’ ophthalmopathy. NEJM. 1989;321:1353-1359.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084620&pid=S1690-3110201400030000300008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">9. Perros P, Weightman DR,  Crombie AL, Kendall-Taylor P. Azathioprine in the treatment of thyroid-associated  ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:8-12.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084621&pid=S1690-3110201400030000300009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">10. Dickinson AJ, Vaidya B,  Miller M, Coulthard A, Perros P, Baister E, Andrews CD, Hesse L, Heverhagen JT,  Heufelder AE et al. Double-blind, placebo-controlled trial of octreotide long-acting  repeatable (LAR) in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab  2004; 89:5910-5915.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084622&pid=S1690-3110201400030000300010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">11. Baschieri L, Antonelli A,  Nardi S, Alberti B, Lepri A, Canapicchi R, Fallahi P. Intravenous immunoglobulin  versus corticosteroid in treatment of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid  1997;7:579-585. </font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084623&pid=S1690-3110201400030000300011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">12. Khalilzadeh O, Noshad S,  Rashidi A, Amirzargar A. Graves’ ophthalmopathy: a review of immunogenetics.  Curr Genomics 2011;12:564-575. </font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084624&pid=S1690-3110201400030000300012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">13. Salvi M, Vannucchi G, Campi  I, Rossi S, Bonara P, Sbrozzi F, Guastella C, Avignone S, Pirola G, Ratiglia R,  Beck-Peccoz P. Efficacy of rituximab treatment for thyroid-associated  ophthalmopathy as a result of intraorbital B-cell depletion in one patient  unresponsive to steroid immunosuppression. Eur J Endocrinol 2006;154:511-517.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084625&pid=S1690-3110201400030000300013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">14. Bartalena L, Baldeschi L,  Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits MP, Perros P,  Boboridis K, Boschi A, Currò N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas G, Lane CM,  Lazarus JH, Marinò M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S,  Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM. Consensus statement of the  European group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’  orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084626&pid=S1690-3110201400030000300014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">15. Wakelkamp IM, Baldeschi L,  Saeed P, Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM. Surgical or medical decompression  as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A  randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:323-328.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084627&pid=S1690-3110201400030000300015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">16. Kendall-Taylor P, Crombie  AL, Stephenson AM, Hardwick M, Hall K. Intravenous methylprednisolone in the  treatment of Graves’ ophthalmopathy. BMJ 1988; 297:1574-1578.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084628&pid=S1690-3110201400030000300016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">17. Van Geest RJ, Sasim IV,  Koppeschaar HP, Kalmann R, Stravers SN, Bijlsma WR, Mourits MP.  Methylprednisolone pulse therapy for patients with moderately severe Graves’  orbitopathy: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Eur J  Endocrinol 2008;158:229-237.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084629&pid=S1690-3110201400030000300017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">18. Kubota S, Ohye H, Nishihara  E, Kudo T, Ito M, Fukata S, Amino N, Kuma K, Miyauchi A. Effect of high dose  methylprednisolone pulse therapy followed by oral prednisolone administration on  the production of anti-TSH receptor antibodies and clinical outcome in Graves’  disease. Endocr J 2005;52:735-741.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084630&pid=S1690-3110201400030000300018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">19. Marcocci C, Bartalena L,  Tanda ML, Manetti L, Dell’Unto E, Rocchi R, Barbesino G, Mazzi B, Bartolomei MP,  Lepri P, Cartei F, Nardi M, Pinchera A. Comparison of the effectiveness and  tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital  radiotherapy in the management of severe Graves’ ophthalmopathy: results of a  prospective, single- blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab  2001;86:3562-3567.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084631&pid=S1690-3110201400030000300019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">20. Bartalena L, Pinchera A,  Marcocci C. Management of Graves’ ophthalmopathy: reality and perspectives.  Endocr Rev 2000;21:168-199.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084632&pid=S1690-3110201400030000300020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">21. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ.  Clinical review: Intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy  and morbidity. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:320-332.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084633&pid=S1690-3110201400030000300021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">22. Marcocci C, Marinò M.  Treatment of mild, moderateto- severe and very severe Graves’ orbitopathy. Best  Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26:325-337.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084634&pid=S1690-3110201400030000300022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">23. Weinstein RS. Glucocorticoid-induced osteoporosis and osteonecrosis. Endocrinol Metab Clin  North A. 2012;41:595-611.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084635&pid=S1690-3110201400030000300023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">24. Lukert BP. Editorial:  glucocorticoid replacement- -how much is enough? J Clin Endocrinol Metab  2006;91:793-794.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084636&pid=S1690-3110201400030000300024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">25. Filipsson H, Monson JP,  Koltowska-Haggstrom M, Mattsson A, Johannsson G. The impact of glucocorticoid  replacement regimens on metabolic outcome and comorbidity in hypopituitary  patients. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3954-3961.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084637&pid=S1690-3110201400030000300025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">26. Kauppinen-Makelin R, Karma  A, Leinonen E, Loyttyniemi E, Salonen O, Sane T, Setala K, Viikari J, Heufelder  A, Valimaki M. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus  oral prednisone for thyroid-associated ophthalmopathy. Acta Ophthalmol Scand  2002;80:316-321.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084638&pid=S1690-3110201400030000300026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">27. Macchia PE, Bagattini M,  Lupoli G, Vitale M, Vitale G, Fenzi G. High-dose intravenous corticosteroid  therapy for Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2001;24:152-158.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084639&pid=S1690-3110201400030000300027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">28. Menconi F, Marcocci C,  Marinò M. Diagnosis and classification of Graves’ disease. Autoimmun Rev  2014;13:398-402.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084640&pid=S1690-3110201400030000300028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">29. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel  G, Dittmar M. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid  monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5234-5240.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084641&pid=S1690-3110201400030000300029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">30. Aktaran S, Akarsu E,  Erbagci I, Araz M, Okumus S, Kartal M. Comparison of intravenous  methylprednisolone therapy vs. oral methylprednisolone therapy in patients with  Graves’ ophthalmopathy. Int J. Clin Pract 2007;61:45-51.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084642&pid=S1690-3110201400030000300030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">31. Akarsu E, Buyukhatipoglu H,  Aktaran S, Kurtul N. Effects of pulse methylprednisolone and oral  methylprednisolone treatments on serum levels of oxidative stress markers in  Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:118-124.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084643&pid=S1690-3110201400030000300031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p align="justify"><font size="2" face="Verdana">32. Rajeev P, Sanjay S, Manish  G, Pushpaltha A, Rajiv T, Keshavkumar G. Pulse dexamethasone therapy versus  pulse methylprednisolone therapy for treatment of Graves’s ophthalmopathy.  Indian J Endocrinol Metab 2013;17:S157-S159.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=3084644&pid=S1690-3110201400030000300032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --> ]]></body>
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