LIPOPROTEÍNA DE BAJA DENSIDAD PEQUEÑA Y DENSA Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO.
María Navarro,1 María Moreno,1 Carlos Ramírez,1 Hember Vicci,1 María Lizardo,1 Mariela López-Bordones,1
Marqjuly Camacho,1 Sinay Palma,2 Mayra López2
1 Unidad de Investigación de Lípidos y Lipoproteínas. FCS, sede Aragua . Universidad de Carabobo .
2 Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). Servicio Médico "Elena De Cove". Laboratorio Clínico.Correspondencia: sapianma2712@gmail.com.
RESUMEN
PALABRAS CLAVE: lupus eritematoso sistémico, dislipidemia, lipoproteína de baja densidad, obesidad.
LOW DENSITY LIPOPROTEIN AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS.
ABSTRACT
Cardiovascular diseases are the main cause of morbidity and mortality in patients with systemic lupu s erythematosus (SLE). A car diovascu lar risk factor is dyslipidemia, being a frequen t altera tion in these pa tients, characte rized by increas e of lipoprotein of low density; whose small and dense phenotype (LDLsd) has been shown to be highly athe rogenic. The aim of the prese nt study was to e valuate the presen ce of LDLsd and classic ca rdiovascu lar risk factors in patie nts with S LE. The s ample consisted of 24 patients with SLE and 24 individuals with no apparent disease. Blood pressure was me asured, body mass index (BMI), waist circumference (ICC), lipid profile (total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides) were determined and LDLsd was detected by agarose gel electrophoresis. When comparing the SLE vs CTR group, a statistically significant difference was found with diastolic blood pressure (77.45±7,98 mmHg vs 86.6±9,16 mmHg, p =0.00006), ICC (0.82 ± 0.09 vs 0.86 ± 0.05, p=0.0174), BMI (25.93 ± 5.16 vs 30.15± 6.64, p=0.036), HDL-c (47.75 ± 7.74 mg/ dL vs 53.16± 5.49 mg/ dL, p= 0.0134), VLDL-c (23.57 ± 13.01 vs 14.79 ± 5.47 mg/dL, p=0.0002) and triglycerides (117.8 ± 65 .08 vs 73.95 ± 27.35 mg/ dL, p=0.0002). The presence of LDLsd in both study groups was found lipidic profile and/or anthropom etrics parameters within the reference and/or elevated values. This result suggests that an individual with SLE or not, which presents variables that constitute the lipid profile and / or anthropometric parameters within the reference values, does not exclude it from developing or presenting a cardiovascular event.
KEY WORDS: systemic lupus erythematosus, dyslipidemia, lipoprotein of low density, obesity.
Recibido: 17 /11 /20 16 Aprobado: 18/04/2017
INTRODUCCIÓN
El lupus eritematoso (LES) se caracteriza por un desorden inmune multisistémico e inflamatorio crónico, asociado con el desarrollo prematuro y severo de ateroesclerosis y por ende, con el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV), siendo ésta la principal causa de morbi-mortalidad en pacientes con dicha patología. La prevalencia de eventos cardiovasculares en esta población es de 6-10% y la incidencia anual de 1,2-1,5%. Las mujeres con LES tienen cinco a seis veces mayor riesgo de desarrollar ECV con respecto a las que no presentan esta enfermedad y, aquellas con edades comprendidas entre 35 a 44 años tienen 50 veces más riesgo de desarrollar un evento cardiovascular. Además en tr e 8 y 16% de pacientes con LES presentan manifestaciones clínicas de enfermedad isquémica cardiaca, 38% anormalidades de perfusión, 28 a 40% aterosclerosis y adicionalmente un riesgo mayor de presentar infarto al miocardio.1,2,3 Asimismo, se ha reportado que mujeres con LES presentan obesidad y un índice de aterogenicidad elevado, caracterizado por concentraciones bajas de lipoproteína de alta densidad (HDL-c), lo cual conlleva a un desbalance entre el riesgo y la fracción lipídica protectiva, siendo en conjunto indicativos de mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes.4
Tal como se señaló, la dislipidemia aumenta el riesgo de aterosclerosis, favoreciendo el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas.8 En pacientes con LES, probablemente se debe a una disminución en la actividad de lecitin-colesterol aciltransferasa (LCAT) y lipoproteinlipasa (LPL), enzimas claves en el metabolismo de las lipoproteínas, generando un patrón de perfil lipídico caracterizado por disminución de los niveles plasmáticos de HDL-c, elevación de triglicéridos (TG) y lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), como se ha observado en pacientes con nefritis lúpica.9,10
Al respecto, estudios realizados, clasifican las LDL-c en dos fenotipos: el fenotipo A, con predominio de las partículas LDL grandes y ligeras; y el fenotipo B, con predominio de partículas LDL pequeñas y densas (LDLpd).11 La concentración plasmática de éstas últimas está influenciada por factores tales como: edad, niveles plasmáticos de glucosa, índice de masa corporal y parámetros lipídicos convencionales entre otros;10,12 y se consideran altamente aterogénicas debido a que presentan una distribución espacial diferente de las LDL-c normales, disminuyendo su afinidad y reconocimiento por los receptores de LDL-c, prolongando su vida media en circulación y aumentando su probabilidad de ingresar al subendotelio vascular y ser oxidadas; favoreciendo su acumulación en la pared arterial y la consiguiente formación de la placa de ateroma.13,14,15,16
En Venezuela, en un estudio realizado con pacientes de un centro de salud en el estado Carabobo, se determino la concentración plasmática de LDLpd en adultos y su relación con factores de riesgocardiovasculares, tradicionales demostrando que son mas frecuentes en mujeres que en hombres y que existe asociación entre las LDLpd y el incremento en los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL-c y TG y la disminución de HDL-c.17
Sobre la base de las consideración es anteriores y teniendo en cuenta que en Venezuela no se han realizado estudios previos sobre la determinación de LDLpd, se realizó la presente investigación con el objetivo de evaluar la presencia conjunta de LDLpd y factores clásicos de riesgo cardiovascular en pacientes con LES.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizo un estudio descriptivo de corte transversal. La muestra estuvo constituida por dos grupos: el primero con 24 pacientes diagnosticados con LES, de ambos géneros, con edades comprendidas entre 19 y 67 años que asisten al Hospital Central de Maracay-Edo. Aragua en el período septiembre a diciembre 2014, y el segundo por 24 individuos con iguales características de género, edad y sin ninguna patología aparente (grupo control, CTR). Fueron excluidos del estudio pacientes que para el momento de la selección presentaran infección activa, cirugía reciente, trastornos hepáticos, alteraciones renales y/ o embarazo. A los pacientes seleccionados se les solicitó la firma de un consentimiento informado, previamente aprobado por el comité de bioética del referido hospital y se aplicó una encuesta clínica-epidemiológica para la recolección de datos relevantes para la investigación.
A todos los participantes se les extrajo 10mL de sangre, previa asepsia de la región antebraquial por punción venosa, una fracción se añadió en un tubo con anticoagulante EDTA, obteniendo el plasma para la determinación de LDLpd; la fracción restante se colocó en tubo sin anticoagulante separando el suero requerido para la determinación del perfil lipídico (colesterol total, HDL-c, triglicéridos, LDL-c y VLDL-c).
MEDICIÓN DE VARIABLES ANTROPOMETRICAS
El ín dice cintur a/cader a (ICC) se obtuvo midiendo el perímetro de la cintura a la altura de la última costilla flotante y el perímetro máximo de la cadera a nivel de los glúteos,18 considerando normal medidas entre 0,71-0,85 para mujeres y entre 0,78-0,94 para hombres.
La medición de la presión arterial se realizó mediante el método indirecto de auscultación de la arteria braquial con un estetoscopio y un esfingo manómetro anaeroide (Lumiscope), efectuándose dos mediciones, posteriormente promediadas; la primera con un descanso previo de 5 minutos y la segunda 5 minutos después. Se consideró estado de pre-hipertensión, valores de presión arterial sistólica (PAS) 120-139 mmHg o presión arterial di as tólica (PAD) 8 0- 89 mm Hg ; y u n est ad o de hipertensión arterial (HTA) con valores de PAS 140 mmHg o PAD 90 mmHg.18
Determinación de Perfil lipídico
La determinación del colesterol total (CT) se realizó por el método colesterol-esterasa, colesterol oxidasa (CHOD-PAP, Bioscience), considerándose riesgo un valor > 180 mg/dL.19
Los valor es d e HD L-c fueron obtenidos mediante la precipitacion diferencial de las lipoproteinas de polianiones, considerando riesgo en hombres valores <55mg/dL y en mujeres <65 mg/dL .20 Para las mediciones de LDL-c y VLDL-c se aplico la formula de Friedwald, con valores referenciales <130mg/dL y < 30 mg/dL respectivamente y para los trigliceridos a traves del método G.P.O TRINDER se considero riesgo a valores <150mg/dL.21
El índice de aterogen icidad se deter minó mediante las siguientes fórmulas: Colesterol total/HDLc. Valores de referencia: Mujeres <3,9; Hombres <4,5, LDL-c/HDL-c: Mujeres <3; Hombres <3,5.22 Detección de LDL pequeñas y densas La detección de LDLpd se realizó por electroforesis en gel de agarosa según estudios previos.23
Para ello primero se obtuvo la LDLpd por pre-tratamiento de 250 µL de plasma con 500 µL de reactivo precipitante (Biosciencie), la mezcla se centrifugó a 3500 rpm por 2 minutos y se tomó el sobrenadante para realizar la determinación. Posteriormente en 2 viales se adicionó 100 µL d e pla sma t otal (con tr ol) y 10 0 µL del sobrenadante anterior, y se les agregó a cada uno 50 µL de una solución 0,65% p/v de Sudan Black preparado con etilenglicol y 100 µL de una mezcla de agarosa (0,6% p/v en 0,1 M Tris-HCl, pH 8,2) que fue disuelta y calentada a 56 °C y se le añadió albúmina bovina (0,2% p/v en 0,1 M Tris-HCL, pH 8,2). Para la realización del gel, se tomaron 3,5 mL de la mezcla agarosa/albúmina, descrita anteriormente y fueron ubicados sobre una lámina portaobjetos limpia, en donde se colocaron unas barras de plomo cilíndricas de 10 mm de longitud para la formación de los pozos, en donde posteriormente se adicionó 50 µL de cada muestra.
La caracterización de las bandas de LDL se realizó con base al índice Rf o movilidad relativa. Para ello, se midieron las di stancias de migración comprendidas entre el frente de corrida y VLDL densidad óptica (D0) y entre VLDL y HDL (D1) en la muestra de plasma total. En la alícuota de LDL se determinaron las distancias de migración comprendidas entre el frente de corrida y las bandas o sub fracciones de LDL separadas electroforéticamente.
Se calculó el Rf de cada banda de LDL de la siguiente manera:
La presencia de LDLpd se establecio cuando se identificaron bandas de LDL con Rf >0,40. Los resultados de esta medición de los sujetos positivos se expresaron en porcentaje.17 Se realizó análisis estadístico de tipo descriptivo por medio del paquete estadístico PAST versión 2,17c, los datos se presentaron como la media ± DS. Las características demográficas y clínicas se muestran como frecuencias absolutas y relativas para las variables categóricas. Para establecer las comparaciones entre los parámetros clínicos, antropométricos, bioquímicos en pacientes con LES y en el grupo control, se realizó la prueba Wilcoxon Rank. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos con un valor de p <0,05.
RESULTADOS
Datos demográficos y clínicos de los pacientes con LES y grupo control
Como se muestra en la Tabla 1, se evaluaron 24 pacientes diagnosticados con LES y 24 del grupo control, con un promedio de edades de 38,3 ± 14,2 años y 42,1±12 añ os, respectivamente; 91,7% (22/24) de género femenino y 8,3% (2/24) masculino, correspondiendo a pacientes con LES, mientras que para el grupo CTR 91,7% (22/24), correspondio al género femenino y 8,3% (2/24) al masculino. El tiempo de evolución de la enfermedad en el grupo con LES oscilo entre 11 y 21 años.
Asimismo, 62,5% (15/24) de los pacientes con LES y 83,33% (20/24) de los controles mostraron un estilo de vida sedentario, por el contrario 37,5% (9/24) y 16,6% (4/24) de ambos grupos manifestaron realizar actividad física diaria, encontrándose también que 25% (6/24) y 41,66% (10/24) consumían alimentos con altos niveles de grasa en los respectivos grupos.
Con relación a los antecedentes personales y familiares, 54,16% (13/24) de los pacientes con LES y 16,66% (4/24) de los CTR han padecido enfermedad cardiovascular (EC) tales como: infarto agudo al miocardio, isquemia, trombosis, arritmia, cardiopatía, hipertensión arterial, vasculitis cerebral, accidente cerebro vascular (ACV), derrame pericárdico.
Respecto al tratamiento de los pacientes con LES 75% (18/24) recibió esteroides (prednisona 5-50 mg/dL), de los cuales 66,67% (16/24) fueron tratados con este medicamento por más de 1 año y solo 8,33% (2/24) por menos de 1 año. Por su parte, 37,5% (9/24) fue tratado con antimaláricos, 54,16% (13/24) con antihipertensivos, 33,3% (8/24) con hipolipemiantes, mientras que el grupo control no recibió ningún tipo de tratamiento.
Factores de riesgo cardiovascular clásicos en pacientes con LES y grupo control
En la Tabla 2, se puede observar los resultados obtenidos de la presión arterial e índices antropométricos en ambos grupos en estudio, donde los pacientes con LES presentaron valores promedios de presión arterial sistólica 122,91±18,76 mmHg y diastólica 77,45±7,98 mmHg. Por su parte el grupo CTR presento una tensión arterial sistólica de 114,5±17,4 mmHg y una diastólica de 8 6 , 6 ± 9 , 1 6 m m Hg ; se en contró una diferencia estadísticamente significativa para la tensión arterial diastólica en ambos grupos, con un valor de p=0,00006. ]]>
Sin embargo, 54,16% (13/24) de los pacientes con LES eran hipertensos diagnosticados con tratamiento anti-hipertensivo.Al analizar los resultados del ICC se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (0,82 + 0,09 vs 0,86 + 0,005, p= 0,0174); sin embargo, 25% (6/24) del grupo con LES y 33,33% (8/24) del grupo CTR presentaron sindrome androide, ya que tenían un ICC >0,85 y >0,94 con respecto a mujeres y hombres respectivamente. Asimismo, 4,16% (1/24) con LES mostraron síndrome ginecoide, puesto que su ICC fue <0,71 y <0,78 respectivamente; mientras que los controles no mostraron este síndrome.
Una vez evaluados los valores obtenidos del IMC (Kg/m²) entre ambos grupos, se obtuvo diferencia estadisticamente significativa (25,93+5,16 vs 30,15 + 6,64, p=0,036) encontrando en los pacientes con LES 8,33% (2/24) y en el grupo CTR 25% (6/24) obesidad grado I (25-29,9 Kg/m²) mientras que 29,16% (7/24) de los pacientes con LES y 37,5%. (9/24) del grupo CTR se encontró obesidad grado 2, ya que reportaron en este índice antropométrico valores >30Kg/m. Por otra parte, 62,5% del grupo con LES y 37,5% (9/24) del grupo control tenían un peso adecuado (18,5-24,9 Kg/m²).
Los valores promedio para colesterol total (180,9 ± 46,02 vs 176,08 ± 39,34 mg/dL), triglicéridos (117,8 ± 65,08 vs 73,95 ± 27,35 mg/dL), HDL-c (47,75 ± 7,74 mg/dL vs 53,16± 5,49 mg/dL), LDL-c (109,61 ± 46,79 vs 107,6 ± 36,92 mg/dL) y VLDL-c (23,57 ± 13,01 vs 14,79 ± 5,47 mg/dL) se encontraron dentro de los valor es de referencia tanto en los pacientes con LES como en el grupo control. Sin embargo, se encontró una diferencia estadísticamente significativa par a las variables triglicéridos (p=0,0002), HDL-c (p= 0,0134) y VLDL-c (p=0,0002) ya que para algunos pacientes de ambos grupos estos parámetros lipídicos se encontraron alterados (Tabla 3).
LDL pequeñas y densas (LDLpd) según perfil lipidico e índices antropométricos en ambos grupos de estudio
La presencia de LDLpd se encontró en 29% (7/24) en ambos grupos de estudio siendo más frecuente en grupo LES y CTR con niveles elevados de colesterol, triglicéridos, LDL-c, IMC e ICC y/o con valores dentro del rango de referencia para los parámetros triglicéridos, HDL-c, IMC e ICC.
DISCUSIÓN
Tabla 1. Datos demográficos y clínicos de los pacientes con LES y grupo control.
Tabla 3. Perfil lipídico de los pacientes con LES y grupo control.
Tabla 4. LDLpd en pacientes con LES y en grupo control con alteraciones en los parámetros del perfil lipídico y antropométricos
No existen reportes publicados en conjunto de la detección de LDLpd y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en pacientes con LES, a pesar de que var ios estudios realizados han coincidido en demostrar una elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular en esta población.24 Es por ello, que el propósito de esta investigación fue evaluar la presenciacon jun ta de LDLpd y factores clásicos de riesgo cardiovascular en pacientes con LES.
Evidencias clínicas y experimentales han demostrado que los pacientes con LES presentan unincremento de riesgo para desarrollar ateroesclerosis, favorecido por la presencia de factor es de riesgo convencional es como hipertensión , diabetes ,disli pidemia y aumento de los índices antropométricos.3,24,25 Sin embargo, estos factores por sí solos no explican la patogénesis de esta enfermedad en esta población, debido a su carácter multifactorial.26
Al evaluar los factores de riesgo cardiovascular clásicos en la muestra en estudio, se evidenció valores de presión arterial normales, a pesar de que había pacientes diagnosticados con hipertensión arterial. Este hecho difiere de otros estudios con ca rácter epidemiológico, en donde la hipertensión arterial constituyó uno de los principales factores de riesgo cardiovascular que con mayor frecuencia se presentan en esta patología.1,25 Este resultado puede deberse aque los pacientes se encontraban bajo tratamiento con hipotensor.
Con respecto al ICC e IMC, se evidenció valores elevados de estos indicadores antropométricos en lapoblación en estudio, los cuales son indicativos de riesgo cardiovascular y de obesidad, respectivamente. En este sentido, se ha demostrado que el incremento de estos índices, se relaciona con un mayor riesgo de enfermedades coronarias en pacientes con LES e individuos aparentemente sanos, independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular.27,28
Diversos estudios han demostrado que las LDLpd son un fenotipo altamente aterogénico.13,14 En esta investigación se encontró la presencia de LDLpd, en la muestra en estudio, que presentó un IMC e ICC con valores normales o aumentados, lo que concuerda con lo reportado.29,30 Esto puede deberse a que la grasa intra-abdomin al se caracteriza por generar un estado hiperlipolítico, causado por la disminución de la acción de la insulina sobre dicho tejido, lo que conduce al aumento de ácidos grasos libres a nivel hepático,induciendo la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad y enriquecidas con triglicéridos (VLDL-c).30
Es probable que la alta prevalencia de LDLpd en la muestra estudiada sea reflejo del consumo por estos pacientes de dietas hipercalóricas ricas en azucares refinados, por lo económicas que resultan . Se ha propuesto que el tamaño de las LDL está inversamente relacionado con la ingesta dietética de carbohidratos, ya que la prevalencia del fenotipo B de LDL se incrementa en forma directa con el grado de la grasa dietaria reemplazada por carbohidratos.31
Datos reportados indican el predominio de LDLpd en sujetos con hipertrigliceridemia, LDL-c elevada y HDL-c baja sin patología aparente.17,32 Los resultados de esta investigación confirman mencionado hallazgo, sólo con hipertrigliceridemia y LDL-c elevada en ambos grupos de estudio. Se ha reportado que un aumen to de triglicéridos y descenso de HDL colesterol influyen en la frecuencia de las partículas de LDLpd y a menudo coexisten en individuos con insulino resistencia, síndrome metabólico y LES. Valores elevados de triglicéridos en sangre están asociados a un fenotipo aterogénico que incluye reducción del nivel de HDL colesterol, predominio de LDLpd y en determinadas circunstancias, sobreproducción de apolipoproteína B, situación que se explica a través de un ciclo anormal de intercambio de lípidos entre VLDL y LDL que propicia la formación de una población de LDLpd pobre en lípidos.33
Asi mism o, las LDLpd se en contraron con parámetros antropométricos normales o elevados, HDL-c normal, hipercolesterolemia y normotrigliceridemia.Este resultado sugiere que un individuo con patología inflamatoria o no, que presente las variables que constituyen el perfil lipídico y/o parámetros antropométricos dentro de los valores de referencia, no lo excluye de desarrollar o presentar un even to cardiovascular. En tal sentido, es necesario realizar estudios prospectivos donde se determine LDLpd en individuos con LES y sin factores de riesgo cardiovascular para evaluar a futuro el desarrollo o no de este tipo de eventos.
Por otra parte, se hace necesario en estudios posteriores investigar la asociación entre las LDLpd y la administración de glucocorticoides, ya que, largos tratamientos con corticoides son responsables de inducir un perfil lipídico aterogénico en pacientes con LES, caracterizado por niveles elevados de LDL-c y disminución de HDL-c, a la vez que se incrementan indirectamente factores clásicos de riesgo cardiovascular como: hipercolesterolemia, hipertensión arterial, obesidad 34,35 y posiblemente LDLpd.
En la actualidad existen estudios que revelan la frecuencia de LDLpd en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares y síndrome metabólico en la población venezolana. 17,36 No obstante, no existen estudios en el país que relacionen la presencia de LDLpd en los pacientes con LES, por lo que nuestro estudio se puede considerar novel en tal sentido. Esto es de gran importancia porque aportaría datos relevantes en el mecanismo complejo de las ECV.
Es importante mencionar, que a diferencia de estudios internacionales en los que se han mostrado resultados en términos del diámetro de las partículas de LDL-c y del predominio de LDLpd, este estudio sólo incluyó la detección de la presencia de LDLpd en plasma. Por otra parte, tampoco fue posible establecer relación entre los factores de riesgo cardiovascular estudiados y las LDLpd debido al número de pacientes que conformó la muestra. Sin embargo, a pesar de sus limitaciones, este estudio representa un importante avance para la estimación de la LDLpd en los pacientes con LES y en pacientes aparentemente sanos. Es por ello que se necesitan otros estudios, en los cuales se aumente el número de pacientes, para así ampliar los resultados obtenidos y que al mismo tiempo continúen el desarrollo, estandarización y aplicación de metodologías que permitan valorar cuantitativamente las partículas deLDLpd.
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