Interacciones de drogas anti-hipertensivas

Frank Pérez Acuña.

Departamento de Farmacología, Escuela de Medicina Luis Razetti, Universidad Central de Venezuela. Caracas. Venezuela.

Palabras claves: Enzimas citocromo p450, antihipertensivos, diureticos, antagonistas de canales de calcio, Inhibidores de la enzima Convertidora, antagonistas de receptores AII, hipolipemiantes, anticoagulantes, antiagregantes, Intervalo QT, Productos naturales

Recibido: 03/12/2007 Aceptado: 08/01/2008

En el análisis de este tema, se considerarán los fármacos más frecuentemente usados en la Hipertensión Arterial Crónica, y donde sea posible, en situaciones agudas, en los que las interacciones cobran mayor relevancia. El análisis intentará atender aspectos sobre mecanismos bioquímicos de metabolismo de drogas, sinergismo o antagonismo de acciones farmacológicas, alteraciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas.

Nos adaptaremos a una clasificación arbitraria de los agentes antihipertensivos, de manera de ir refiriendo los datos más notables que involucren: Diuréticos, Agentes de Acción Central, y Vasodilatadores Directos e Indirectos.

Los organismos durante su evolución están sometidos a distintos factores de tipo ambiental, biológicos o químicos. Entre ellos se encuentran los fármacos o xenobióticos. La mayoría de los xenobióticos atraviesan membranas biológicas muy fácilmente debido a su liposolubilidad, se acumulan en los tejidos pudiendo interferir con los procesos metabólicos normales bajo la forma de respuestas farmacológicas o toxicológicas.

Tipos más comunes de las Enzimas Citocromo P450.

Factores que caracterizan su funcionamiento:

• CYP-3A4: (≈ 50%)

• CYP-2D6: (≈ 25%)

• CYP-2C8/9: (≈ 15%)

Entre las influencias que muchas drogas y/o factores ambientales pueden provocar sobre las isoenzimas del Citocromo P450 se mencionan los siguientes aspectos: Inducción, Inhibición, efectos de las enfermedades, efecto o interacción entre las drogas, influencias de la dieta, del género y de la edad. Inducción: La inducción conlleva a un incremento en la tasa de biotransformación y la correspondiente disminución de la disponibilidad de la droga madre y en muchos casos se asocia a un incremento de la toxicidad. Los inductores generalmente son específicos para una familia dada de Citocromo P-450. Entre los ejemplos tenemos:

• CYP3A4: por Glucocorticoides y Anticonvulsivantes.

• CYP2E1: por Isoniazida, Acetona y el consumo crónico de Etanol.

Otros Inductores importantes son los Barbitúricos, Fenitoína, Glutetimida, Griseofulvina, Primidona, Carbamazepina y Rifampicina.

Inhibición: Origina niveles elevados de la droga madre, efectos farmacológicos prolongados y una elevada toxicidad de las drogas. Entre los Inhibidores más caracterizados se mencionan el Verapamil, Diltiazem, Difenilhidantoína y el jugo de grapefruit.

Polimorfismos Genéticos: La incidencia del fenotipo de acetiladores lentos ha sido determinada en el 50% en americanos blancos y negros, 60% a 70% en europeos del Norte y 5% a 10% en personas descendientes de asiáticos. Estudios a gran escala del fenotipo de CYP2D6 indican una incidencia de 5% a 10% de metabolizadores lentos en Blancos y 1% en asiáticos. (Kaneko, 1999)

Enfermedades: La alteración de las funciones del hígado en enfermedades modifica en forma activa la biotransformación de algunas drogas, como también se observa con la disminución del flujo sanguíneo hepático por Insuficiencia Cardíaca o Beta-Bloqueadores Adrenérgicos. El metabolismo de drogas con una alta tasa de extracción hepática está limitado por el flujo sanguíneo hepático. Ejemplos de alta extracción: Lidocaína, Propranolol, Verapamil, y Amitriptilina.

Edad y Género: La tasa de metabolismo oxidativo es menor en recién nacidos que en edades mayores. El CYP3A7 se expresa exclusivamente en el feto. Los Recien Nacidos tienen una capacidad más baja que el adulto para catalizar la mayoría de las reacciones de biotransformación de la fase I, lo cual se evidencia en el marcado deterioro de glucuronidación de la bilirrubina al nacer. En general, en la vejez la disminución de la masa hepática, de la actividad de las enzimas y del flujo sanguíneo hepático originan una caída de la capacidad metabólica general del hígado. Se tienen reportes clínicos de una disminución de la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas en mujeres respecto a los hombres, que sugieren variaciones dependientes del género en la biotransformación de drogas.

Interacción Medicamentos/Nutrientes: No es difícil predecir sobre algunos factores que influyen en la aparición y frecuencia de Interacciones. Entre estos se cuentan: (1) Aumento en la cantidad de medicamentos disponibles; (2) Uso concurrente de medicamentos con y sin prescripción médica; (3) Falta de cumplimiento por el paciente; (4) Falta de información por parte del médico y/o del farmacéutico; (5) Uso de productos derivados de plantas; (6) Dieta, papel del Nutricionista/Dietista; (7) Insuficiencia Hepática o Renal y otras patologías; (8) Genéticos: Polimorfismo de CYP2D6, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C9, y N-acetiltransferasa; (9)Hábitos: Consumo de Cigarrillos y/o de Alcohol.

La siguiente tabla muestra un resumen de las drogas de uso comunes en el área cardiovascular que presentan importantes acciones sobre las isoenzimas del P450.

Los siguientes ejemplos tomados de la literatura, ilustran aspectos resaltantes de interacciones entre drogas, con incidencias sobre la fisiología corporal y la salud.

Prolongacion del intervalo QT por la asociación de isradipina con diversas drogas:

ISRADIPINA ha demostrado tener propiedades de promover un incremento en el riesgo de cardiotoxicidad que se manifiesta por Prolongación del intervalo QT, "Torsades de pointes", taquicardia, fibrilación ventricular y/o paro cardíaco. (Prod Info DynaCirc®, 2000).

El empleo simultáneo de ISRADIPINA con ANTIARRITMICOS Clase I y Clase III puede originar prolongación del intervalo QT, "torsades de pointes" y paro cardíaco. Entre estos antiarrítmicos se ha encontrado interacciones importantes con Flecainida, Propafenona, Encainida, Lorcainida y Aprindina. Su instalación no ha sido especificada, sin embargo su severidad es grave. Los mecanismos más probables son los efectos aditivos cardíacos.

Estas manifestaciones cardíacas han sido también observadas con Tioridazina y otros Antipsicóticos como Haloperidol, Risperidone, Zotepine, Sertindole, Quetiapine, Amisulpride, Sultopride.

Se ha demostrado que Ziprasidona prolonga el QTc dependiendo de la dosis, y representa un riesgo potencialmente fatal de disrritmias ventriculares. El intervalo QTc basal se ha reportado con incrementos de mayor cuantía con Ziprasidona que con Risperidona, Olanzapina, y Haloperidol (Prod info. Geodon™, 2002).

Cisaprida también ha provocado alteraciones del intervalo QT (Prod Info. Propulsid).

Eritromicina ha demostrado incrementos significativos del intervalo QTc. En un estudio en el que se emplearon dosis de 60 mg/kg o más de Eritromicina, desarrollaron un incremento mayor del 15% en el intervalo QT (Oberg & Bauman, 1995). El 10% de estos pacientes presentó aumentos serios del QT.

Igual situación ha sido determinada con Probucol; Dolasetron (Prod Info Anzemet®, 1997); Cloroquina (Prod Info Aralen®, 1999); Ondansetron (Benedict et al: 1996; Prod. Info.: Zofran(R); Claritromicina (Prod Info Biaxin®, 2002); Astemizole (Prod Info Hismanal®, 1998); Terfenadina (Anon, FDA); Halotano (Owens, 2001).

Aines y bloqueadores de canales de calcio: EL uso concurrente de Agentes Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) y Bloqueadores de los Canales de Calcio puede incidir en antagonismo de los efectos antihipertensivos de los bloqueadores (Wong et al, 1986). Estos efectos pueden instalarse en forma lenta y son poco severos. Existen conflictos en cuanto a los efectos farmacocinéticos que los AINES pueden ocasionar sobre los Bloqueantes de Canales de Calcio (Pancera et al, 1996; Harvey et al, 1995; Minuz et al, 1995; Houston et al, 1995; Klassen et al, 1995; Muck et al, 1995; Polonia et al, 1995).

Diclofenac 75 mg b.i.d (pero no naproxen) redujo los niveles sanguíneos de verapamil en un 25% a 30% (Peterson, 1991).

Un incremento del 10% a 20% en las concentraciones séricas de equilibrio de Nimodipina ocurrió cuando se empleó Indometacina (Muck et al, 1995) o Isradipina (Sommers et al, 1993).

Indometacina no elevó las cifras de presión arterial en determinaciones ambulatorias, ni la frecuencia cardiaca en pacientes que estaban recibiendo Amlodipina (Morgan et al, 2000).

Esta asociación puede desencadenar hipotensión y/o bradicardia, por efectos aditivos. Existe el reporte de Insuficiencia Cardiaca por la asociación de Nifedipina y un bloqueantes beta adrenérgicos (Robson, 1982). Algunos agentes DHP pueden elevar significativamente las concentraciones de Propranolol, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para aclarar estos efectos.

La terapia combinada de dihidropiridinas (ej, nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina) y bloqueantes beta adrenérgicos puede desencadenar hipotensión severa o deteriorar el rendimiento cardíaco. Estos efectos son más prevalentes en pacientes con deterioro de la función ventricular izquierda, arritmias cardíacas, o estenosis aórtica (Prod Info Betagon®, 2000).

La administración conjunta de nifedipina (dosis de 20 mg) y atenolol (dosis de 50 mg) favorecieron los efectos hipotensores de ambos agentes, lo cual fue asociado con el bloqueo de la taquicardia refleja inducida por nifedipina (Rosenkranz et al, 1986). En otro estudio la combinación originó un incremento del índice de volumen de eyección luego del ejercicio, sin cambios en el índice cardíaco. Los niveles plasmáticos y los parámetros cinéticos no se alteraron con ambas drogas (Duckett & Cheadle, 1990).

Las concentraciones pico de Propranolol aumentaron significativamente (60-80%) con Isradipina, Nifedipina, y Nicardipina, y solo pequeños cambios (30-50%) con Lacidipina y Nisoldipina (Shepherd et al, 1988; Vinceneux et al, 1986; Schoors et al, 1990; Hall et al, 1991; Elliott et al, 1991).

Fenobarbital, antiepilepticos, carbamazepina, alprazolam y dihidropiridinas: La administración de Nimodipina o Nifedipina concomitantemente con Fenobarbital conduce a una reducción de sus efectos. Este fenómeno de instalación lenta parece estar inducido por un aumento en el metabolismo hepático de estas Dihidropiridinas. En un estudio de dosis únicas de Nimodipina se demostró una disminución de los niveles de la droga cuando se asoció a los siguientes agentes antiepilépticos: Fenitoina, Fenobarbital, y Carbamazepina. (Tartara et al, 1991).

CARBAMAZEPINA y FENITOINA ocasionan disminución en la concentración plasmática de Nifedipina o Nimodipina, con lo cual se corre el riesgo de la pérdida de los efectos de los antihipertensivos. Los efectos de esta interacción son de instalación lenta y severidad moderada. Las causas son atribuidas a una activación del metabolismo de las Dihidropiridina por inducción de la isoenzima CYP3A4 (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). En pacientes epilépticos tratados con Fenitoina y otros agentes, se demostró una caída considerable del AUC de Nimodipina de hasta 7 veces, a diferencia del Valproato que ocasionó un incremento del 50% del AUC (Woodcock et al, 1991; Tartara et al, 1991).

Acido VALPROICO puede causar incrementos de la concentración de Nifedipina en el plasma, en forma lenta y severidad moderada. No se conoce el mecanismo (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). El proceso es de instalacion lenta y obedece a una disminución del metabolismo del antagonista de canales de calcio. La literatura refiere que la combinación con Nimodipina ocasiona un aumento del AUC de esta droga hasta 50% de su valor, sin cambios en la T½ (Tartara et al, 1991).

Nifedipina puede provocar un aumento de la biodisponibilidad de Alprazolam y de sus efectos farmacodinámicos. Mecanismo probable: inhibición del metabolismo de alprazolam mediado por el citocromo P4503A. (Prod Info NIRAVAM™ orally disintegrating tablet, 2003).

Quinidina, diltiazem y nifedipina: Se ha señalado la reducción de efectividad de la Quinidina y un aumento de los eventos adversos de Nifedipina (cefaleas, edema periférico, hipotensión, taquicardia) ante la administración simultánea de estos compuestos (Bowles, et.al 1993).

QUINIDINA y NIFEDIPINA en uso combinado tiene reportes contradictorios sobre la cinética de ambos compuestos, que van desde la reducción de los niveles séricos de Quinidina con declinaciones del 30% al 50% (Farringer et al, 1984; Oates et al, 1988; Prod Info Quinaglute®, 1999), e incrementos de las concentraciones de Nifedipina (Bowles et al, 1993); hasta las observaciones de otros investigadores que señalan ninguna variación en las concentraciones de Quinidina con el empleo de Diltiazem, Nifedipina, o Felodipina (Matera et al, 1986; Bailey et al, 1993).

Estudios realizados en voluntarios muestran que el AUC de Nifedipina experimentó una elevación de casi el doble cuando se agregaron dosis de 200 mg de Quinidina (Oates et al, 1988; (Bowles et al, 1993). En tanto que en otros estudios, se apreciaron incrementos de los niveles de Quinidina luego de retirar Nifedipina en un régimen de asociación de estas drogas (Green et al, 1983; Van Lith & Appleby, 1985; Farringer et al, 1984). En un estudio de 12 pacientes que presentaban arritmia ventricular o supraventricular, Nifedipina no modificó en forma significativa los valores de AUC y depuración de la Quinidina, con la excepción de un paciente con un 70% de fracción de eyección quien experimentó un descenso del 41% en las concentraciones de equilibrio estable y del AUC de Nifedipina, con un 68% de incremento de su depuración. Esta interacción fue señalada como un metabolismo aumentado de Quinidina resultado de inducción enzimática o un desplazamiento de su unión a las proteínas (Munger et al, 1989).

DILTIAZEM puede inducir un incremento de la toxicidad de Nifedipina (cefaleas, edema periférico, hipotensión, taquicardia) de instalación rápida y severidad moderada, probablemente debido a una reducción del metabolismo (Harada et al, 2002), de la depuración hepática, incremento de la biodisponibilidad de Nifedipina y aumento de sus concentraciones en valores entre 100 a 200%. 9 pacientes estudiados por Frishman et.al, 1988 mostraron elevación de concentraciones plasmáticas de Nifedipina de 131.9 ng/mL a 176 ng/mL. Observaciones similares han sido notadas por otros investigadores (Toyosaki et al, 1988; Tateishi et al, 1989; Tateishi et al, 1993; Ohashi et al, 1990; Ohashi et al, 1993).

El resultado de estas combinaciones (Cimetidina y/o Ranitidina) puede originar incrementos de las concentraciones séricas de Nifedipina y el consiguiente incremento de su toxicidad. Se reporta una instalación lenta y severidad moderada, que impone la reducción (35% a 40%) del régimen de dosificación de Nifedipina. La causa más probable se debe a una disminución del metabolismo hepático e incremento de la biodisponibilidad de nifedipina (Winship et al, 1985; Baciewicz & Baciewicz, 1989; Piepho et al, 1987; McAuley & Schroeder, 1982). La administración de 1g de Cimetidine diariamente y nifedipina, provocó el aumento del 80% en los niveles pico, y un 74% de incremento del AUC del antagonista de calcio en 6 voluntarios sanos en un período de 7 días. Ranitidina produjo incrementos más pequeños, no significativos (Prod Info Procardia®, 2000; Renwick et al, 1987). En otra serie de estudio en 23 sujetos sanos, también se demostró un aumento del AUC, la disminución de la depuración de Nifedipina y el incremento de la T½ del bloqueante de canales de calcio. (Schwartz et al, 1988).

KETOCONAZOLE puede causar un incremento de las concentraciones séricas de Nifedipina y de su toxicidad (mareos, hipotensión, enrojecimiento, cefaleas, edema periférico). Este es un proceso relativamente lento de severidad moderada, cuyo probable mecanismo es la inhibición de las isoenzimas hepáticas CYP3A4 con la resultante disminución del metabolismo de la dihidropiridina.

Los antimicóticos itraconazole, fluconazole y ketoconazole, inhiben la isoenzima hepatica CYP3A4, la cual está involucrada em el metabolismo de las dihidropiridinas (nifedipina, nicardipina, amlodipina, isradipina, felodipina) (Gibaldi, 1992).

Reportes de la literatura han documentado la aparición de eventos adversos y/o elevación de las concentraciones séricas durante el uso combinado de itraconazole y felodipina, isradipina, o nifedipina (Neuvonen & Suhonen, 1995; Tailor et al, 1996). Concentraciones de Nifedipina previas a la terapia con Itraconazole fueron de 12.7 ng/mL, las cuales se elevaron hasta 56.1 ng/mL durante el uso simultáneo de ambos compuestos (Tailor et al, 1996).

El AUC de Felodipina se encontró con elevaciones de hasta 4 veces mas elevados con la terapia de Itraconazole (Neuvonen & Suhonen, 1995).

Doxazosin y nifedipina: DOXAZOSIN ocasiona incrementos en la concentración plasmática de Nifedipina lo cual aumenta sus riesgos de hipotensión. Los efectos de esta interacción son de aparición lenta pero de severidad moderada. Las causas son desconocidas en lo que respecta a los incrementos de las concentraciones plasmáticas de Nifedipina, que se han traducido en elevaciones del AUC y de la Cmax del antagonista de calcio por un factor de 1.13 y 1.23, respectivamente, en voluntarios sanos (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004).

Digoxina y nifedipina: Diversos reportes confirman hallazgos controversiales en la asociación de Nifedipina y digitálicos. Algunos indican incrementos de la toxicidad de Digoxina (náuseas, vómitos, arritmias), en perfil de inicio lento y severidad moderada, cuyas causas obedecen a una caída de la depuración renal y extra-renal de la Digoxina.

La administración concomitante de Nifedipina, Diltiazem, Nicardipina o Verapamil, más digitálicos (digoxina) causa incrementos de hasta un 50% en las concentraciones séricas de digoxina (Friedel & Sorkin, 1988; Belz et al, 1981). La magnitud del incremento parece ser dependiente de la dosis del antagonista de calcio usado (Andrejak et al, 1987; Yoshida et al, 1984).

Otros investigadores no han confirmado estos hallazgos (Pedersen et al, 1982; Koren et al, 1984; Schwartz & Migliore, 1984; Schwartz, 1985). En pacientes con enfermedad coronaria arterial no se observó interacción significativa entre nifedipina y digoxina, en lo que respecta a vida media, volumen de distribución, depuración y/o recuperación de digoxina en la orina (Garty et al, 1986).

Diuréticos: Pacientes en tratamiento con diureticos en especial aquellos en quienes se ha instituido una terapia con diureticos recientmente, han mostrado reacciones hipotensoras luego de iniciarse laterapia con Enalapril. Con agentes que modifican el Potasio Sérico, Enalapril y demás IECAS atenúan las pérdidas de K+ ocasionadas por Tiazidas. Su uso concomitante con Diuréticos Ahorradores de Potasio (e.j. Espironolactona, Triamterena, Amilorida) puede provocar incrementos muy importantes del potasio sérico. Igualmente puede suceder con suplementos de K+ y/o sus sales.

Aines: Se ha observado un deterioro adicional reversible del funcionalismo renal en pacientes con compromiso de esta función.

Otros agentes cardiovasculares: Enalapril ha sido asociado con otros agentes (Bloqueantes Beta adrenérgicos, Metildopa, Nitratos, Bloqueantes de Canales de Calcio, Hidralazina, Prazosin y Digoxina) sin evidencia de interacción clínicamente significativa. Es importante señalar las acciones aditivas en el área cardiovascular y la presión sanguínea de Benazepril, Enalapril y demás IECAS con otros agentes antihipertensivos.

Litio: Se dispone de literatura de compuestos relacionados (ver Candesartan) que mencionan la interacción con Litio en especial en pacientes que reciben drogas que causan la eliminación de Na+ incluyendo los IECAS, con aumento del riesgo de toxicidad del LITIO (debilidad, temblor, sed excesiva, confusión) a causa de la elevación de sus concentraciones. Este es un proceso lento de severidad mayor motivado por un incremento de la reabsorción renal del Litio en el túbulo proximal (Prod Info Eskalith®, 2003; Prod Info Atacand®, 2003).

Anticoagulantes: Los estudios con warfarin y acenocoumarol no muestran interacciones importantes en el poder anticoagulante de estas drogas. WARFARINA: Ramipril no afecta en forma adversa las propiedades anticogulantes de la Warfarina. Tampoco afecta los niveles minimos ni interfiere con el poder anticoagulante de Fenprocoumon.

Aines: Algunos pacientes con función renal comprometida quienes reciben tratamiento con AINES, la administración concomitante de Lisinopril han promovido un deterioro adicional reversible de dicho funcionalismo de consecuencias moderadas. Informes del producto VASOTEC^® citan la no interferencia de su efecto antihipertensivo ante la administración conjunta con Indometcina o Sulindac; sin embargo, la literatura en general refiere la existencia de tal interacción.

Jugo de grapefruit y losartan: Se reporta un incremento del AUC y T½ del LOSARTAN [metabolito activo (E3174)] cuando se administra con Jugo de Grapefruit. Esta interacción opera rápidamente y tiene una baja severidad. El mecanismo involucrado es una inhibición del metabolismo de Losartán por el citocromo P450 3A4 y la activación de su transporte por p-glycoprotein, gracias a las acciones del jugo de grapefruit. Se menciona una reducción significativa de su transformación a metabolito activo (Zaidenstein et al, 2001; Soldner et al, 1999).

Yohimbina y arb (antagonistas del receptor de angiotensina II): El uso concurrente de YOHIMBINA y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AII puede originar reducciones de la efectividad del antagonista del receptor A-II. El fenómeno es de instalacion lenta y severidad moderada. El Mecanismo más Probable es un incremento de la liberacion de norepinefrina ocasionado por yohimbina (Goldstein et al, 1991; Musso et al, 1995; Grossman et al, 1993; Damase-Michel et al, 1993).

LITIO y ARB: La administración conjunta de LITIO y CANDESARTAN puede resultar en un incremento de la toxicidad del Litio (debilidad, temblores, ser excesiva, confusión). El proceso se instala en forma lenta pero sus consecuencias son de gran relevancia. El mecanismo que parece estar envuelto es la disminución de la reabsorción del Litio en el túbulo proximal del nefrón e incremento de su concentración sanguínea. (Prod Info Eskalith®, 2003; Prod Info Atacand®, 2003).

Verapamil y bloqueadores beta-adrenergicos: Verapamil y Beta-Bloqueadores presentan efectos inotrópico-negativos directos que se hacen sinérgicos cuando se combinan estas drogas (Información del Producto, Betagon®, 2000).

Se han observado fenómenos de hipotensión y bradicardia de inicio relativamente rápido y consecuencias mayores. El riesgo cardíaco aumenta ante la presencia de disfunción ventricular izquierda o estenosis aórtica (McCourty et al, 1988; Zatuchni, 1985; Winniford et al, 1985). El mecanismo se debe probablemente a efectos aditivos sobre el crono e inotropismo, de cuya observación se advirtió el enlentecimiento de la conducción AV (9% de los pacientes), instauración de disnea o falla cardíaca (8%), hipotensión o mareos (5%), letargia (2%), y hasta una disminución metabólica de los Betabloqueadores. Se recomienda esta asociación solamente en aquellos casos que no presenten disfunción del ventrículo izquierdo (Brouwer et al, 1985). Las interacciones farmacodinámicas con propranolol, atenolol, metoprolol, y pindolol, se han expresado más resaltantemente con propranolol (Bailey & Carruthers, 1991; Keech et al, 1988); lo que no descarta su ocurrencia con todos los demás beta-bloqueantes, en particular en pacientes de alto riesgo.

Se ha reportado un incremento por encima del 100% en el AUC de pocos pacientes de un estudio con 10 sujetos, aunque el grupo comparativo no alcanzó un nivel significativo. (Keech et al, 1988). Existe el informe de un caso clínico (Sakurai et.al. 2000) en el que se pudo apreciar la aparición de Shock Cardiogénico desencadenado por la asociación de Verapamil y Atenolol.

En otro estudio (Schwarz et al, 1999) se apreció una disminución del AUC (945 ng/h/mL a 721 ng/h/mL) y la Cmax (149 ng/mL a 95 ng/mL) de Talinolol, luego que voluntarios recibieran dosis orales de R-verapamil o placebo, con 50 mg de Talinolol.

Bloqueadores alfa-1 adrenérgicos y bloqueadores beta-adrenérgicos: El uso simultaneo de agentes Bloqueadores Adrenérgicos alfa-1 y beta puede conducir a una respuesta hipotensora exagerada al administrarse la primera dosis del alfa-bloqueante (Elliott et al, 1981; Seideman et al, 1982). Se sugiere el inicio de esta terapia con dosis bajas del alfa-bloqueante al acostarse. Parece existir un riesgo menor cuando se indican bloqueantes alfa adrenérgicos diferentes del Prazosin (Wilde et al, 1993; Miller, 1994).

El laboratorio fabricante de Alfuzosin reporta incrementos de Cmax y AUC de 100 mg de atenolol en cifras de 28% y 14% respectivamente; e igualmente indica la instauración de reducciones significativas de la presión media arterial en pacientes que reciben esta asociación (Prod Info Uroxatral™, 2003).

Diltiazem generalmente potencia los efectos farmacológicos de los bloqueantes beta adrenérgicos (Glasser et al, 1994). Existen reportes de hipotensión, insuficiencia ventricular izquierda y trastornos de la conducción AV con el empleo de la combinación de estas drogas, mas ostensible en ancianos y pacientes con disfunción ventricular izquierda, y estenosis aórtica (Sagie et al, 1991). La causa probablemente se explica por efectos aditivos y disminución del metabolismo de ambas drogas, lo cual ha sido reportado en algunos beta-bloqueadores metabolizados por vía hepática con el consiguiente incremento de las concentraciones plasmáticas (Hunt et al, 1990; Tateishi et al, 1989).

Diltiazem (30 mg v.o., t.i.d) aumentó el AUC de propranolol y metoprolol en 30% a 40%, e incrementó la t ½ de eliminación de estas drogas en 13 voluntarios (Tateishi et al, 1989). En tanto que no se demostró alguna variación de importancia en las concentraciones de Atenolol, un agente con depuración renal.

Los efectos de diltiazem y propranolol, solos y en combinación con placebo fueron comparados en 12 pacientes con angina de esfuerzo estable (Hung et al, 1988). No se observó alguna depresión significativa de la función ventricular. Sin embargo, hubo bradiarritmias significativas e hipotensión notadas en 5 de 12 pacientes.

Wiesfeld y colaboradores (1992) evaluaron la seguridad y la tolerabilidad hemodinámica de dosis endovenosas elevadas de Diltiazem en pacientes con enfermedad coronaria arterial que estaban recibiendo tratamiento a largo plazo con Metoprolol. Diltiazem disminuyó inmediatamente la resistencia sistémica vascular, las presiones sistólica ventricular izquierda y la media de la Aorta (29%, 21% y 20%, respectivamente, a los 5 minutos), y permanecieron así a lo largo de 30 minutos. No se vieron afectados la FC, contractilidad ventricular e intervalos PQ, QRS, y QTc.

Clonidina y bisoprolol / carvedilol: El uso concurrente de BISOPROLOL o CARVEDILOL más CLONIDINA puede desencadenar una respuesta hipertensiva exagerada de rebote de instalación lenta, cuando se retira la Clonidina, lo cual puede inducir al empleo de Fentolamina y/o Prazosin como medida correctiva de la situación (Bailey & Neale, 1976; Cummings & Vlasses, 1982; Lilja et al, 1982; Rosenthal et al, 1981).

Epinefrina, rifampin, cimetidina y carvedilol: Como consecuencia de la asociación con EPINEFRINA se ha reportado la aparición de hipertensión, bradicardia, y resistencia a epinefrina en la anafilaxia, por el bloqueo de los beta-efectos de la epinefrina y la expresión de sus efectos alfa (Gandy, 1989; van Herwaarden et al, 1977; Houben et al, 1982; Newman & Schultz, 1981; Awai & Mekori, 1984).

RIFAMPIN induce una respuesta terapéutica disminuida del carvedilol. El mecanismo más probable es la inducción del metabolismo hepático de carvedilol. El fabricante de Coreg (Carvedilol) reporta que esta droga es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450. Las propiedades inductoras de enzimas hepáticas de RIFAMPIN reducen las concentraciones pico plasmáticas y el AUC de Carvedilol en aproximadamente 70% en sujetos sanos de sexo masculino (Prod Info Coreg®, 2003).

Metildopa y bloqueantes beta adrenérgicos: Se ha reportado una respuesta hipertensiva exagerada, taquicardia y arritmias durante el stress fisiológico o ante la exposición a catecolaminas exógenas (McLaren, 1976; Dollery et al, 1963). El mecanismo parece residir en una estimulación alfa adrenérgica e incremento de la respuesta presora (Nies & Shand, 1973). Esta interacción ha sido reportada con Bisoprolol, Carvedilol (Micromedex) propranolol y practolol (Frishman, 1979).

Aines y bloqueadores beta-adrenergicos: Se tiene información de la disminución del efecto antihipertensivo de los betabloqueadores. El mecanismo más probable es la disminución de prostaglandinas renales con propiedades natriuréticas y vasodilatadoras. Este efecto ha sido reportado para Flurbiprofen (400 mg día), Ibuprofen (más de 400 mg diarios), Indometacina (más de 50 mg diarios), Naproxen (1000 mg diarios), y Piroxicam (Radack et al, 1987; Webster et al, 1984; Abate et al, 1991; Chalmers et al, 1984; Durao et al, 1977; Salvetti et al, 1984; Watkins et al, 1980).

Varios estudios sugieren que Sulindac no antagoniza los efectos antihipertensivos de Beta-Bloqueadores (Abate et al, 1991; Ebel et al, 1986; Mills et al, 1982; Salvetti et al, 1984; Durao et al, 1977; Schuna et.al. 1989). Acetaminofen no ha demostrado algún efecto sobre la presión arterial.

Los Beta-bloqueantes interactúan con:

Naproxen, Fenylbutazone, Acido Mefenamico,

Fenoprofen,Ibuprofen,Indomethacin Tolmetin, Sulindac, Piroxicam, Diclofenac, Zomepirac, Meclofenamate, Diflunisal, Benoxaprofen, Proquazone, Fenbufen, Pirprofen, Oxaprozin, Isoxicam, Carprofen, Indoprofen, Etodolac, Suprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Tiaprofenic Acid, Ketorolac, Nabumetone, Alclofenac, Tenoxicam, Pirazolac, Droxicam, Tenidap, Etofenamate, Dipyrone, Nimesulide, Floctafenine, Lornoxicam, Felbinac, Acemetacin, Aceclofenac, Bromfenac, Propyfenazone, Meloxicam, Niflumic Acid, Dexketoprofen, Clonixin, Fentiazac, Clometacin, Apazone, Oxyfenbutazone, Bufexamac, Flufenamic Acid

IECAS y diuréticos del ASA / TIAZIDAS: Los Diuréticos del ASA han demostrado interacción con los siguientes IECAS: Captopril, Enalapril Maleato, Enalaprilato, Lisinopril, Ramipril, Quinapril, Cilazapril, Benazepril, Zofenopril, Fosinopril, Perindopril, Alacepril, Trandolapril, Spirapril, Moexipril, Delapril, Pentopril, Imidapril, Temocapril

Un reporte especial refiere una reacción hipotensora seria al asociar CAPTOPRIL y albúmina al 4%. Esta contenía 10-IU/ml de factor activante de prekallikrein (PKA) activador de la bradykinina, en tanto que los IECAS evitan su degradación y explican el efecto observado (Mignat & Unger, 1995).

Un fenómeno poco frecuente de disminución de la excreción de Sodio de 623% con Furosemida sola, hasta un 242% luego de la adición de captopril ha sido reportado por McLay et al, 1993. Otros autores refieren ganancia de peso, retención de sodio y edema periférico en pacientes bajo terapia diurética al iniciar IECA (Cleland et al, 1988; Odemuyiwa et al, 1989; Flapan et al, 1991). Se han reportado casos paradójicos de reducción de la tasa de filtración glomerular, de la diuresis y de la respuesta natriurética a los diuréticos conduciendo a edema y retención de fluidos (Flapan et al, 1991; McLay et al, 1993; Cleland et al, 1988; Odemuyiwa et al, 1989).

La adición de un IECA a la terapia con diuréticos puede ocasionar una hipotensión repentina que puede deteriorar la filtración glomerular secundario a descensos de la presión de perfusión renal (Thind, 1985).

En un estudio se demostró que el uso concomitante de HIDROCLOROTIAZIDA y Enalapril en pacientes ancianos entre 62 y 84 años provocó elevaciones de las concentraciones séricas del metabolito activo Enalaprilato (Weisser et al, 1992), reflejado en incrementos del AUC y disminución de la depuración renal del Enalaprilato. Una reducción menor en los niveles pico de Perindoprilato y una disminución de la fracción de la dosis excretada de Perindopril en la orina ha sido observado con el uso de Perindopril e Hidroclorotiazida (Todd & Fitton, 1991). El uso combinado de Hidroclorotiazida y Moexipril no demostró alteraciones cinéticas del IECA en pacientes que recibieron la asociación durante 7 días. (Hutt et al, 1996). Hallazgos similares se han reportado con Fosinopril (Uderman et al, 1999).

Digitalicos y TIAZIDAS: Existen evidencias inequívocas del aumento de toxicidad de DIGITLICOS desencadenada por la asociación con TIAZIDAS (náuseas, vómitos, arritmias cardiacas). Su instalación aunque lenta tiene consecuencias mayores.

Las Tiazidas interactúan con: Digoxina, Digitoxina, Deslanosido, Metildigoxina, Acetyldigoxina. La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por el diurético puede predisponer a la aparición de arritmias en pacientes tratados con digitálicos (Gilman et al, 1990). La incidencia de intoxicación digitálica en pacientes hospitalizados varía entre el 8% y el 35% con una mortalidad entre el 3% y el 21% (Smith & Haber, 1973; Gerbino, 1973)

La intoxicación digitálica por diuréticos se ha encontrado en un 24% vs 9% con digitálicos solos (Hurwitz & Wade, 1969). Otros autores refieren toxicidad por la asociación digitálicos-diuréticos hast en el 75% de los pacientes (Soffer, 1961).

Propranolol y furosemida: El uso simultaneo de FUROSEMIDA y PROPRANOLOL induce hipotensión y bradicardia, de aparición Rápida y Severidad Moderada. El mecanismo no está dilucidado, sin embargo, se han encontrado elevaciones de los niveles sanguíneos de ambas drogas (Bravo et al, 1975; Kirch et al, 1981).

Tobramicina y furosemida: En un proceso relativamente rápido, el uso concurrente de FUROSEMIDA y TOBRAMICINA origina ototoxicidad y/o nefrotoxicidad. El mecanismo más probable es el efecto sinérgico de las drogas sobre los tejidos afectados. (Smith & Lietman, 1983; Whiting et al, 1981; Brummett et al, 1981; Quick & Hoppe, 1975; Rybak, 1985; Kaka et al, 1984; Quick, 1976).

Aliskiren y furosemida: La combinación ha demostrado disminuir las concentraciones máximas del diurético, en una forma y mecanismos no conocidos hasta ahora (Prod Info TEKTURNA® oral tablets, 2007). El AUC desciende en aproximadamente 30% y la Cmax en 50% (Prod Info TEKTURNA® oral tablets, 2007).

La interacción Aspirina-Furosemida ocurre en forma rápida con severidad moderada. El mecanismo más probable reside en la inhibición competitiva de la secreción de Furosemida en túbulo contorneado proximal. Aspirina puede disminuir la efectividad de Furosemida (Karsh, 1990; Bartoli et al, 1980; Valette & Apoil, 1979; Planas et al, 1983), lo cual no es tan pronunciados con dosis bajas de Aspirina (Wilson et al, 1986).

Teofilina y furosemida: El uso simultaneo de FUROSEMIDA y TEOFILINA induce modificaciones mas o en menos de las concentraciones de Teofilina. Este efecto se observa rápidamente y tiene consecuencias menores. Conion encontró incrementos promedio de 2.9 mcg/mL en las concentraciones séricas de Teofilina (rango: 0.5 to 5.5 mcg/mL. (Conion et al, 1981). En otro estudio se ha sugerido que furosemida redujo las concentraciones séricas en pacientes astmaticos (Carpentiere et al, 1985). Por el contrario existen datos de una ausencia de interacción entre estas drogas (Janicke et al, 1987)

Digitoxina y furosemida: Existen evidencias inequívocas del aumento de toxicidad de DIGITOXINA desencadenada por la asociación con FUROSEMIDA (náuseas, vómitos, arritmias cardiacas).

La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por el diurético puede predisponer a la aparición de arritmias a los pacientes tratados con digitálicos (Tannen, 1985; Whang et al, 1985; Knochel, 1984; Sandor et al, 1982; Iseri et al, 1975; Steiness & Olesen, 1976; Shapiro et al, 1969).. Este manifestación se instala en forma lenta siendo de características graves una vez que se pierden dichos electrolitos. El mecanismo probable es el favorecimiento de la inhibición de la ATPasa Sodio-Potasio por los glicósidos cardíacos.

Litio, furosemida Y clorotiazida: FUROSEMIDA puede originar incrementos en las concentraciones y toxicidad de LITIO (debilidad, temblores, sed excesiva, confusión), mediante un mecanismo lento, de severidad mayor, ocasionado por una disminución de la excreción renal de Litio. Este efecto es mas ostensible con diuréticos Tiazídicos (Saffer & Coppen, 1983) y ante pérdidas o baja ingesta de sodio. (Prod Info Lithium Carbonate, 2002; Huang, 1990; Kerry et al, 1980; Hurtig & Dyson, 1974; Oh, 1977). Se reporta el caso de una mujer hipertensa de 76 años quien desarrolló movimientos coreicos luego de iniciar indicación con Furosemida, estando bajo tratamiento con 300 mg b.i.d de LITIO (2.2 mEq/L , rango terapéutico: 0.6 to 1.2 mEq/L). El proceso revirtió con la disminución de las dosis de Litio (Podskalny & Factor, 1996).

El uso concurrente de LITIO y CLOROTIAZIDA puede originar incrementos en las concentraciones y toxicidad de LITIO (debilidad, temblores, sed excesiva, confusión), mediante un mecanismo lento, de severidad mayor, ocasionado por una disminución de la excreción renal de Litio. Este efecto es mas ostensible con diuréticos Tiazídicos y ante pérdidas o baja ingesta de sodio. El proceso es de instalación lenta pero de consecuencias y severidad mayores, cuyo mecanismo obedece a una disminución de la depuración de Litio e incrementos en su concentración sanguinea (Prod Info Lithium Carbonate, 2002; Petersen et al, 1974; Jefferson et.al. 1979), debido a las alteraciones en la reabsorción de sodio y Litio en el Túbulo Contorneado Proximal (Singer & Rotenberg, 1973; Davis & Fann, 1971).

Sotalol y diureticos: Se ha demostrado un incremento de riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del QT, torsades de pointes, paro cardíaco).

Mecanismo probable: Pérdidas de potasio y magnesio secundario al uso de diuréticos. (Yamreudeewong et al, 2003; Prod Info Betapace®, 2001).

Propranolol y furosemida: El uso concomitante de estos compuestos puede desencadenar efectos hipotensores y bradicardia, de origin no conocido. Se ha reportado un incremento significativo de niveles sanguineos de propranolol con el uso oral de propranolol y furosemida (Bravo et al, 1975; Kirch et al, 1981).

Jugo de grapefruit, losartan y bloqueantes de canales de calcio: Se reporta un incremento del AUC y T½ del LOSARTAN [metabolito activo (E3174)] cuando se administra con Jugo de Grapefruit. Esta interacción opera rapidamente y tiene una baja severidad. El mecanismo involucrado es una inhibición del metabolismo de Losartan por el citocromo P450 3A4 y la activación de su transporte por p-glycoprotein, gracias a las acciones del jugo de grapefruit. Se menciona una reducción significativa de su transformación a metabolito activo (Zaidenstein et al, 2001; Soldner et al, 1999).

La ingestión de Jugo de Grapefruit y AMLODIPINE induce un aumento de las concentraciones séricas de Amlodipina, posiblemente debido a una inhibición de su metabolismo.

En un estudio controlado con Jugo de Grapefruit y y 5 mg de Amlodipina se encontró que AUC y la Cmax fueron de 116% y 115% de sus valores normales, sin variaciones de la presión arterial ni de la frecuencia cardíaca (Josefsson et al, 1996). Otros investigadores no han determinado un efecto en la farmacodinamia y/o cinética de Amlodipina durante la administración del jugo y la droga (Vincent et al, 2000).

Otros trabajos reportan una elevada variabilidad en la concentración de Nifedipina con la ingesta del jugo de grapefruit (Azuma, 1998). El mecanismo invocado es la inhibición del metabolismo de Nifedipina por en CYP3A4 inducido por los Flavonoides del Jugo de Grapefruit a nivel de la propia pared intestinal (Bailey et al, 1995; Odou et al, 2005; Edgar et al, 1992). Se ha demostrado el incremento de la biodisponibilidad de Nifedipina oral hasta en un 33% (Bailey et al, 1991; (Sigusch et al, 1994), como también de Nimodipina hasta un 51% (Fuhr et.al, 1998). No hay efecto sobre los parámetros cinéticos con la administración de Nifedipina parenteral (Rashid et al, 1995)

La interacción cobra importancia en aquellos casos de pacientes con Hipertensión Arterial Severa o Angina Estable, quienes pueden desarrollar complicaciones de isquemia con la ingesta de dihidropiridinas (nifedipina, felodipina) lo cual ha conducido a infarto del miocardio o angina inestable (Bailey et al, 1995). En los ancianos la biodisponibilidad de Nifedipina ha demostrado estar consistentemente elevada (Robertson et al, 1988), por los que estos pacientes corren el riesgo de incrementar los efectos hemodinámicos y vasodilatadores debido a la interacción jugo de grapefruit/nifedipina.

La casa fabricante reporta que la coadministración de jugo de grapefruit con Nifedipina incrementó su biodisponibilidad en voluntarios sanos que recibieron dosis de 10 mg de Nifedipina ingeridos con 250 ml de jugo de grapefruit doble-fuerza, o múltiples cantidades del jugo (5 x 200 ml en 12 horas) concomitantemente con una dosis única de liberación prolongada de Nifedipina (20 mg). Se demostró un incremento de la Cmax y del AUC por un factor de 1.13 y 1.35, respectivamente. Las dosis múltiples de 10 mg ocasionaron incrementos de la Cmax y AUC por un factor de 2 (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). Rashid et al, 1995, reporta una variación del AUC de Nifedipina de 191 ng. h.ml -1 hasta 301 ng.h.ml -1; de la Biodisponibilidad de 0.63 a 0.86. los autores concluyen las variaciones del AUC a modificaciones de la biodisponibilidad por incidencias sobre la pared intestinal y no a alteraciones de la depuración sistémica.

El AUC de Felodipina fue casi 3 veces mas elevado con jugo de grapefruit que con agua (AUC promedio 284%; rango de 164% a 469%); demostrándose también que los efectos hemodinámicos (disminución de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardiaca) y los efectos vasodilatadores, se mostraron duplicados (Bailey et al, 1991; Bailey et al, 1995).

Alimentos y nimodipina: La casa fabricante reporta que los alimentos ocasionan elevaciones de la biodisponibilidad de Nimodipina, por lo que recomiendan su administración unas 2 horas antes de la ingestión de alimentos. El proceso se observa rápidamente.

Alimentos etanol y propranolol: ALIMENTOS: Propranolol ingerido con alimentos aparentemente aumenta en forma rápida sus concentraciones a causa de un incremento de la biodisponibilidad de la droga, hasta un 53%, en especial con alimentos ricos en proteinas, sin cambios en su T ½ y/o Cmax (Walle et al, 1981; Liedholm et al, 1990). La causa del tal incremento se debe a cambios en el metabolismo de la droga durante su primer paso por el hígado (Olanoff et al, 1986; McLean et al, 1981; Liedholm et al, 1990).

ETANOL: Se han observado variaciones de los niveles plasmáticos de Propranolol en más o en menos cuando se ingiere ETANOL. (Véase la información del producto Inderal). En ello se ha tenido en cuenta la inducción del metabolismo de propranolol.

Ginkgo, ginseng, tiazidas y diuréticos del asa: La asociación Ginkgo-Tiazidas puede ocasionar incrementos de la presión arterial. Su instalación es de inicio lento y severidad moderada, desconociéndose las causas de tal interacción. (Shaw et al, 1997); o si por el contrario se trata de un evento adverso del Ginkgo biloba.

GINSENG parece aumentar la resistencia a los diureticos del ASA cuando se usan concurrentemente. Este proceso ocurre en forma lenta y es de severidad moderada, provocado por un probable daño de las células del ASA Ascendente de Henle por el "germanium" contenido en el Ginseng.

Se reporta un caso de Glomerulonefritis e Hipertensión Arterial tratado con Furosemida que presentó recidiva de la Hipertensión cuando reinició tratamiento con un producto que contenía la combinación de ginseng-germanium (Becker et al, 1996). Se tienen datos que confirman la nefrotoxicidad causada por germanium a su vez responsable de la acumulación de gránulos de lipofuscina en las células del Asa ascendente de Henle en su porción gruesa (Takeuchi et al, 1992; Sanai et al, 1990).

Ginseng y nifedipina: El resultado del uso combinado de Ginseng y NIFEDIPINA puede traducirse en u incremento de los eventos adversos de Nifedipina, causado aparentemente por la Inhibición del citocromo P450-3A4 realizado por Ginseng.

Ginseng incrementó la concentración plasmática media de Nifedipina en 53% a los 30 minutos en un ensayo abierto de 22 sujetos sanos. (Smith et al, 2001).

Licorice y diuréticos: Se puede incurrir en hipokalemia y/o reducción de la efectividad del diurético. La interacción procede en forma lenta y tiene una severidad moderada. El mecanismo mas probable es la instauración de un pseudoaldosteronismo por la ingestión de licorice lo cual origina hipokalemia. (Harada et al, 2002; Folkerson et al, 1996; Farese et al, 1991). Se ha reportado sintomas de ICC e hipokalemia en un paciente que tomaba licorice, furosemida y digoxin (Harada et al, 2002). La ingestión solo de Licorice causa hipokalemia, hipertensión y arritmias cardiacas (Eriksson et al, 1999; Kageyama et al, 1997; Bernardi et al, 1994; Wash & Bernard, 1975). Se le incrimina al metabolito del ácido glicirretinico, componente del licorice, una acción inhibitoria de la 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenasa lo cual reduce la hidrólisis del Cortisol originándose un efecto de aumento importante del mineralocorticoide (Kato et al, 1995; Walker & Edwards, 1994).

ST john’s wort, bloqueadores beta-adrenérgicos y bloqueadores de canales de calcio: La asociación ST JOHN’S WORT y BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS (BB) puede originar una disminución de la efectividad de los BB debido a un probable mecanismo de inducción lenta del citocromo P450 3A4, con el resultante incremento del metabolismo de los BB (Anon, 2000).

El St. John’s Wort ha demostrado inducir el citocromo P450 3A4 en humanos (Roby et al, 2000; Piscitelli et al, 2000; Ruschitzka et al, 2000). En hepatocitos humanos, hyperforin, un componente del St. John’s Wort, ha demostrado activar el receptor "pregnane X", el cual regula la expresion del CYP3A4 (Moore et al, 2000).

Existen reportes de la reducción de biodisponibilidad de los ANTAGONISTAS de CALCIO por efecto del uso concurrente de ST JOHN’S WORT. Esta interacción tiene una instalación lenta y consecuencias moderadas. Sus causas parecen residir en la inducción del Citocromo P450-3A4 y de la P-glicoproteina, por efectos de St John´s Wort (Yu, 1999; Gurley et al, 2002; Roby et al, 2000; Hennessy et al, 2002; Durr et al, 2000).

Smith y col. 2001, reportan una reducción de las concentraciones plasmaticas de Nifedipina en 53% en 30 minutos en un ensayo abierto de 22 sujetos sanos.

Aceite "peppermint" y bloqueantes de canales de calcio: Este tipo de aceite presenta una particular característica sobre aspectos farmacológicos de Bloqueantes de Canales de Calcio en cuanto a que modifica algunos parámetros farmacocinéticos y dinámicos, en acciones de rápida instalación y severidad moderada. La causa parece residir en un antagonismo competitivo a nivel de los canales de calcio. Esta propiedad ha sido demostrada en animales e in vitro (Hills & Aaronson, 1991; Hawthorn et al, 1988; Taylor et al, 1983; Rees et al, 1979). En teoría, el aceite muestra una capacidad por ocupar el canal de calcio en forma inespecífica (bloqueo de carbacol, sustancia P, acetilcolina, histamina, serotonina) con un grado de bloqueo de menor eficacia que las drogas antihipertensivas y un orden de sensibilidad tisular mayor para músculo liso intestinal, intermedio para músculo cardíaco y menor para preparaciones neuronales. Se ha sugerido que el aceite de menta comparte algunas propiedades adscritas a diltiazem, nifedipina, verapamil, y otros Bloqueantes de Canales de Calcio (Hawthorn et al, 1988).

Los pacientes que están usando MA HUANG e ingieren algun BLOQUEADOR BETA-ADRENÉRGICO pueden perder o no alcanzar una respuesta antihipertensiva de estos Bloqueadores. En ello está implícito el papel de los componentes del MA HUANG: Efedrina y Pseudoefedrina (White et al, 1997; Blumenthal et.al. 1995).

Esta combinación promuve una reduccion de la efectividad de los antagonistas del receptor AII. El proceso es de inicio rápido y de severidad moderada. El probable mecanismo reside en el poder antagonista de la Efedrina y Pseudoefedrina contenidas en el Ma Huang, cuyos valores llegan hasta 0.5% a 2.5% de alcaloides de la Efedra (White, 1997) teniendo la Efedrina cifras de 30 a 90% del contenido total del alcaloide ephedra (Blumenthal & King, 1995).

Referencias

1. Abate MA, Neely JL, Layne RD et al: Interaction of indomethacin and sulindac with labetolol. Br J Clin Pharmacol 1991; 31:363-366.        [ Links ]

2. Andrejak M, Hary L, Andrejak MT et al: Diltiazem increases steady state digoxin serum levels in patients with cardiac disease. J Clin Pharmacol 1987; 27:967-970.        [ Links ]

3. Anon: Hoescht Marion Roussel, Inc, Dear Pharmacist letter. Food and Drug Administration, Rockville, MD, September, 1997. Available at: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/1997/seldan2.htm.        [ Links ]

4. Anon: Risk of drug with St. John’s Wort. JAMA 2000; 283(13):1679.        [ Links ]

5. Atkinson AB, Brown JJ, Morton JJ, et al: Captopril in a hyponatremic hypertensive; need for caution initiating therapy (letter). Lancet 1979; 1:557-558.        [ Links ]

6. Awai LE & Mekori YA. Insect sting anaphylaxis and beta-adrenergic blockade: a relative contraindication. Ann Allergy 1984; 53:48-49.        [ Links ]

7. Azuma J, Yamamoto I, Watase T, et al: Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the calcium channel blockers nifedipine and nisoldipine. Curr Ther Res 1998; 59:619-634.        [ Links ]

8. Baciewicz AM & Baciewicz FA. Effect of cimetidine and ranitidine on cardiovascular drugs. Am Heart J 1989; 118:144-154.        [ Links ]

9. Bailey DG & Carruthers SG. Interaction between oral verapamil and beta-blockers during submaximal exercise: relevance of ancillary properties. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:370-376.        [ Links ]

10. Bailey DG, Arnold JMO, Bend JR, et al: Grapefruit juice-felodipine interaction: reproducibility and characterization with the extended release drug formulation. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:135-140.        [ Links ]

11. Bailey DG, Freeman DJ, Melendez LJ, et al: Quinidine interaction with nifedipine and felodipine: pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. Clin Pharmacol Ther 1993; 53:354-359.        [ Links ]

12. Bailey DG, Spence JD, Munoz C, et al: Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 1991; 337:268-269.        [ Links ]

13. Bailey RR & Neale TJ. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade. Br Med J 1976; 1:942-943.        [ Links ]

14. Bartoli E, Arras S, Faedda R, et al: Blunting of furosemide diuresis by aspirin in man. J Clin Pharmacol 1980; 20:452-458.        [ Links ]

15. Beal MF. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann Neurol 1995; 38:357–366.        [ Links ]

16. Becker BN, Greene J, Evanson J, et al: Ginseng-induced diuretic resistance. JAMA 1996; 276(8):607.        [ Links ]

17. Belz GG, Aust PE & Munkes R. Digoxin plasma concentration and nifedipine. Lancet 1981; 1:844.        [ Links ]

18. Benedict CR, Arbogast R, Martin L, et al: Single-blind study of the effects of intravenous dolasetron mesylate versus ondansetron on electrocardiographic parameters in normal volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28:53-59.        [ Links ]

19. Bernardi M, D'Intino PE, Trevisani F, et al: Effects of prolonged ingestion of graded doses of licorice by healthy volunteers. Life Sci 1994; 55(11):863-872.        [ Links ]

20. Blumenthal M & King P. Ma huang: ancient herb, modern medicine, regulatory dilemma. Herbalgram 1995; 34:22-26, 43, 56-57.        [ Links ]

21. Bowles SK, Reeves RA, Cardozo L, et al: Evaluation of the pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between quinidine and nifedipine. J Clin Pharmacol 1993; 33:727-731.        [ Links ]

22. Bravo EL, Tarazi RC & Dustan HP. Beta-adrenergic blockade in diuretic-treated patients with essential hypertension. N Engl J Med 1975; 292:66-70.        [ Links ]

23. Brouillet E, Jenkins BG, Hyman BT, et al: Age-dependent vulnerability of the striatum to the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid. J Neurochem 1993; 60:356–359.        [ Links ]

24. Brouwer RM, Follath F & Buhler FR. Review of the cardiovascular adversity of the calcium antagonist beta-blocker combination: implications for antihypertensive therapy. J Cardiovasc Pharmacol 1985; 7(suppl 4):S38-S44.        [ Links ]

25. Brummett RE, Bendrick T & Himes D. Comparative ototoxicity of bumetanide and furosemide when used in combination with kanamycin. J Clin Pharmacol 1981; 21:628-636.        [ Links ]

26. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, et al: An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tinctures. Phytomedicine 2000; 7(4):273-282.        [ Links ]

27. Carpentiere C, Marino S & Castello F. Furosemide and theophylline. Ann Intern Med 1985; 103(6 Part I):957.        [ Links ]

28. Case DB, Atlas SA, Laragh JH, et al: Clinical experience with blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system by an oral converting-enzyme inhibitor (SQ 14,255, captopril) in hypertensive patients. Prog Cardiovasc Dis 1978; 21:195-206.        [ Links ]

29. Chalmers JP, West MJ, Wing LM, et al: Effects of indomethacin, sulindac, naproxen, aspirin, and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp Hypertens 1984; 6:1077-1093.        [ Links ]

30. Cleland JGF, Gillen G & Dargie HJ. The effects of frusemide and angiotensin-converting enzyme inhibitors and their combination on cardiac and renal haemodynamics in heart failure. Eur Heart J 1988; 9:132-141.        [ Links ]

31. Clementy J, Schwebig A, Mazaud C, et al: Comparative study of the efficacy and tolerance of Capozide and Moduretic administered in a single daily dose for the treatment of chronic moderate arterial hypertension. Postgrad Med J 1986; 62(suppl 1):132.        [ Links ]

32. Conion PF, Grambau GR, Johnson CE, et al: Effect of intravenous furosemide on serum theophylline concentration. Am J Hosp Pharm 1981; 38:1345-1347.        [ Links ]

33. Cummings DM & Vlasses PH. Antihypertensive drug withdrawal syndrome. Drug Intell Clin Pharm 1982; 16:817-822.        [ Links ]

34. Damase-Michel C, Tran MA, Llau ME, et al: The effect of yohimbine on sympathetic responsiveness in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44(2):199-201.        [ Links ]

35. Davis JM & Fann WE. Lithium. Ann Rev Pharmacol 1971; 11:285.        [ Links ]

36. De Lepeleire I, Van Hecken A, Verbesselt R, et al: Interaction between furosemide and the converting enzyme inhibitor benazepril in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34:465-468.        [ Links ]

37. De Lepeleire I, Van Hecken A, Verbesselt R, et al: Interaction between furosemide and the converting enzyme inhibitor benazepril in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34:465-468.        [ Links ]

38. Dollery CT, Harrington M & Hodge JV. Haemodynamic studies with methyldopa: effect on cardiac outputand response to pressor amines. Br Heart J 1963; 25:670.        [ Links ]

39. Duckett GK & Cheadle B. Hypertension in the elderly: a study of a combination of atenolol and nifedipine. Br J Clin Pharmacol 1990; 44:52-54.        [ Links ]

40. Durao V, Prata MM & Goncalves LM. Modification of antihypertensive effect of beta-adrenoreceptor blocking agents by inhibition of endogenous prostaglandin synthesis. Lancet 1977; 2:1005-1007.        [ Links ]

41. Durr D, Stiger B, Kullak-Ublick GA, et al: St. John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(6):598-604.        [ Links ]

42. Ebel DL, Rhymer AR, Stahl E, et al: Effect of Clinoril (sulindac, MSD), piroxicam and placebo on the hypotensive effect or propranolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Scand J Rheumatol 1986; 62(suppl):41S-49S.        [ Links ]

43. Edgar B, Bailey D, Bergstrand R, et al: Acute effects of drinking grapefruit juice on the pharmacokinetics and dynamics of felodipine - and its potential clinical relevance. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42:313-317.        [ Links ]

44. Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al: Immediate cardiovascular responses to oral prazosin: effects of concurrent beta-blockers. Clin Pharmacol Ther 1981; 29:303-309.        [ Links ]

45. Elliott HL, Meredith PA, McNally C, et al: The interactions between nisoldipine and two beta-adrenoceptor antagonists-atenolol and propranolol. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:379-385.        [ Links ]

46. Eriksson JW, Carlberg B & Hillorn V. Life-threatening ventricular tachycardia due to liquorice-induced hypokalemia. J Int Med 1999; 245(3):307-310.        [ Links ]

47. Farese RV, Biglieri EG, Shackleton CHL, et al: Licorice-induced hypermineralocorticoidism. N Eng J Med 1991; 325(17):1223-1227.        [ Links ]

48. Farringer JA, Green JA, O’Rourke RA, et al: Nifedipine-induced alterations in serum quinidine concentrations. Am Heart J 1984; 108:1570-1572.        [ Links ]

49. Favre L, Glasson P, Riondel A, et al: Interaction of diuretics and non-steroidal anti-inflammatory drugs in man. Clin Sci (Lond) 1983; 64(4):407-415.        [ Links ]

50. Flapan AD, Davies E, Waugh C, et al: Acute administration of captopril lowers the natriuretic and diuretic response to a loop diuretic in patients with chronic cardiac failure. Eur Heart J 1991; 12:924-927.        [ Links ]

51. Folkerson L, Knudsen NA & Teglbjaerg PS. Licorice. A basis for precautions one more time!. Ugeskr Laeger 1996; 158(51):7420-7421.        [ Links ]

52. Friedel HA & Sorkin EM. Nisoldipine: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of angina pectoris, hypertension, and related cardiovascular disorders. Drugs 1988; 36:682-731.        [ Links ]

53. Frishman W, Charlap S, Kimmel B, et al: Diltiazem, nifedipine, and their combination in patients with stable angina pectoris: effects on angina, exercise tolerance, and the ambulatory electrocardiographic ST segment. Circulation 1988; 77:774-786.        [ Links ]

54. Frishman W. Clinical Pharmacology of the new beta-blocking drugs. Am Heart J 1979; 97:797-807.        [ Links ]

55. Fuhr U, Maier-Bruggemann A, Blume H, et al: Grapefruit juice increases oral nimodipine bioavailability. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36:126-132.        [ Links ]

56. Fujimura A, Shimokawa Y & Ebihara A. Influence of captopril on urinary excretion of furosemide in hypertensive subjects. J Clin Pharmacol 1990; 30:538-542.        [ Links ]

57. Furst DE. Clinically important interactions of nonsteroidal antiinflammatory drugs with other medications. J Rheumatol Suppl 1988; 17:58-62.        [ Links ]

58. Gandy W. Severe epinephrine-propranolol interaction. Ann Emerg Med 1989; 18:98-99.        [ Links ]

59. Garty M, Shamir E, Ilfeld D, et al: Noninteraction of digoxin and nifedipine in cardiac patients. J Clin Pharmacol 1986; 26:304-305.        [ Links ]

60. Gerbino PP. Digitalis glycoside intoxication - A preventative role for the pharmacist. Am J Hosp Pharm 1973; 30:499-504.        [ Links ]

61. Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete J, et al: Clarithromycin-nifedipine interaction as possible cause of vasodilatory shock. Ann Pharmacother March, 2005; 39:538-542.        [ Links ]

62. Gibaldi M. Drug interactions: part I. Ann Pharmacother 1992; 26:709-713.        [ Links ]

63. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Macmillan Publishing Co, New York, NY, 1990.        [ Links ]

64. Gilman AG, Rall TW, Nies AS, et al: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Macmillan Publishing Co, New York, NY, 1990.        [ Links ]

65. Glasser SP, Friedman R, Talibi T, et al: Safety and compatibility of betaxolol hydrochloride combined with diltiazem or nifedipine therapy in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 73:213-218.        [ Links ]

66. Gluck Z, Beretta-Piccoli C & Reubi FC. Long-term effects of captopril on renal function in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:315-323.        [ Links ]

67. Gluck Z, Beretta-Piccoli C & Reubi FC. Long-term effects of captopril on renal function in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:315-323.        [ Links ]

68. Goldstein DS, Grossman E, Listwak S, et al: Sympathetic reactivity during a yohimbine challenge test in essential hypertension. Hypertension 1991; 18(Suppl 5):III40-48.        [ Links ]

69. Green JA, Clementi WA, Porter C, et al: Nifedipine-quinidine interaction. Clin Pharm 1983; 2:461-465.        [ Links ]

70. Grossman E, Rosenthal T, Peleg E, et al: Oral yohimbine increased blood pressure and sympathetic nervous outflow in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(1):22-26.        [ Links ]

71. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al: Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther 2002; 72(3):276-287.        [ Links ]

72. Hall ST, Harding SM, Hassani H, et al: The pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between lacidipine and propranolol in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(suppl 11):S13-S17.        [ Links ]

73. Harada T, Ohtaki E, Misu K, et al: Congestive heart failure caused by digitalis toxicity in an elderly man taking a licorice-containing Chinese herbal laxative. Cardiology 2002; 98(4):218.        [ Links ]

74. Harada T, Ohtaki E, Sumiyoshi T, et al: Paralytic ileus induced by the combined use of nifedipine and diltiazem in the treatment of vasospastic angina. Cardiology 2002; 97:113-114.        [ Links ]

75. Harvey PJ, Wing LM, Beilby J, et al: Effect of indomethacin on blood pressure control during treatment with nitrendipine. Blood Press 1995; 4:307-312.        [ Links ]

76. Hawthorn M, Ferrante J, Luchowski E, et al: The actions of peppermint oil and menthol on calcium channel dependent processes in intestinal, neuronal and cardiac preparations. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2:101-118.        [ Links ]

77. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, et al: St. John’s Wort increases expression of P-glycoprotein: implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 2002; 53(1):75-82.        [ Links ]

78. Hills JM & Aaronson PI. The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. Gastroenterology 1991; 101(1):55-65.        [ Links ]

79. Houben H, Thien T & van’t Laar A. Effect of low-dose epinephrine infusion on hemodynamics after selective and nonselective beta- blockade in hypertension. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:685-690.        [ Links ]

80. Houston MC, Weir M, Gray J, et al: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressures of patients with hypertension controlled by verapamil. Arch Intern Med 1995; 155:1049-1054.        [ Links ]

81. Huang LG. Lithium intoxication with coadministration of a loop-diuretic (letter). J Clin Psychopharmacol 1990; 10:228.        [ Links ]

82. Hung J, Hackett PL, Gordon SPF, et al: Pharmacokinetics of diltiazem in patients with unstable angina pectoris. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:466-470.        [ Links ]

83. Hunt BA, Bottorff MB, Herring VL, et al: Effects of calcium channel blockers on the pharmacokinetics of propranolol stereoisomers. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:584-591.        [ Links ]

84. Hurtig HI & Dyson WL. Lithium toxicity enhanced by diuresis (letter). N Engl J Med 1974; 290:748-749.        [ Links ]

85. Hurwitz N & Wade OL. Intensive hospital monitoring of adverse reactions to drugs. Br Med J 1969; 1:531-536.        [ Links ]

86. Hutt V, Michael K, Verbesselt R, et al: Lack of a pharmacokinetic interaction between moexipril and Hydrochlorothyazide. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51:339-344.        [ Links ]

87. Iseri LT, Freed J & Bures AR. Magnesium deficiency and cardiac disorders. Am J Med 1975; 58:837-846.        [ Links ]

88. Janicke AU, Krudewagen B, Schulz A, et al: Absence of a clinically significant interaction between theophylline and furosemide. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33:487-491.        [ Links ]

89. Jefferson JW & Kalin NH. Serum lithium levels and long-term diuretic use. JAMA 1979; 241:1134-1136.        [ Links ]

90. Josefsson M, Zackrisson AL & Ahlner J. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51:189-193.        [ Links ]

91. Kageyama K, Watanobe H, Nishie M, et al: A case of pseudoaldosteronism induced by a mouth refresher containing licorice. Endocr J 1997; 44(4):631-632.        [ Links ]

92. Kaka JS, Lyman C & Kilarski DJ. Tobramycin-furosemide interaction. Drug Intell Clin Pharm 1984; 18:235-238.        [ Links ]

93. Kaneko A, Lum JK, Yaviong J, et al: High and variable frequencies of CYP2C19 mutations: Medical consequences of poor drug metabolism in Vanuatu and other Pacific islands. Pharmacogenetics 1999; 9:581–590.        [ Links ]

94. Karsh J. Adverse reactions and interactions with aspirin. Considerations in the treatment of the elderly patient. Drug Saf 1990; 5:317-327.        [ Links ]

95. Kato H, Kanaoka M, Yano S, et al: 3-Monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid is a major metabolite that causes licorice-induced pseudoaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(6):1929-1933.        [ Links ]

96. Keech AC, Harper RW, Harrison PM, et al: Extent and pharmacokinetic mechanisms of oral atenolol-verapamil interaction in man. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35:363-366.        [ Links ]

97. Kerry RJ, Ludlow JM & Owen G. Diuretics are dangerous with lithium. Br Med J 1980; 281:371.        [ Links ]

98. Kirch W, Hutt HJ, Heidemann H, et al: Drug interactions with nitrendipine. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6(suppl 7):S982-S985.        [ Links ]

99. Kirch W, Schafer-Korting M, Axthelm T, et al: Interaction of atenolol with furosemide and calcium and aluminum salts. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:429-435.        [ Links ]

100. Klassen DK, Jane LH, Young DY, et al: Assessment of blood pressure during naproxen therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146-153.        [ Links ]

101. Knochel JP. Diuretic-induced hypokalemia. Am J Med 1984; 77:18-27.        [ Links ]

102. Koren G, Zylber-Katz E, Granit L, et al: Pharmacokinetic studies of nifedipine and digoxin co-administration. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984; 24:39-42.        [ Links ]

103. Liedholm H, Wahlin-Boll E & Melander A. Mechanisms and variations in the food effect on propranolol bioavailability. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38:469-475.        [ Links ]

104. Lilja M, Jounela AJ, Juustila HJ, et al: Abrupt and gradual change from clonidine to beta blockers in hypertension. Acta Med Scand 1982; 211:375-380.        [ Links ]

105. Marshall JB & Forker AD. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressant drugs: therapeutic usage, overdose, and management of complications. Am Heart J 1982; 103:401-414.        [ Links ]

106. Matera MG, De Santis D, Vacca C, et al: Quinidine-diltiazem: pharmcokinetic interaction in humans. Curr Ther Res 1986; 40:653-656.        [ Links ]

107. McAuley BJ & Schroeder JS. The use of diltiazem hydrochloride in cardiovascular disorders. Pharmacotherapy 1982; 2:121-133.        [ Links ]

108. McCourty JC, Silas JH, Tucker GT, et al: The effect of combined therapy on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and propranolol in patients with angina pectoris. Br J Clin Pharmacol 1988; 25:349-357.        [ Links ]

109. McLaren EH. Severe hypertension produced by interaction of phenylpropanolamine with methyldopa and oxprenolol. Br Med J 1976; 2:283-284.        [ Links ]

110. McLay JS, McMurray JJ, Bridges AB, et al: Acute effects of captopril on the renal actions of furosemide in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1993; 126:879-886.        [ Links ]

111. McLean AJ, Isbister C, Bobik A, et al: Reduction of first-pass hepatic clearance of propranolol by food. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:31-34.        [ Links ]

112. Melander A, Danielson K, Schersten B, et al: Enhancement of the bioavailability of propranolol and metoprolol by food. Clin Pharmacol Ther 1977; 22:108-112.        [ Links ]

113. Mignat C & Unger T. ACE inhibitors - drug interactions of clinical significance. Drug Safety 1995; 12:334-347.        [ Links ]

114. Miller K. Pharmacological management of hypertension in paediatric patients. A comprehensive review of the efficacy, safety and dosage guidelines of the available agents. Drugs 1994; 48:868-887.        [ Links ]

115. Mills EH, Whitworth JA, Andrews J, et al: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and blood pressure. Aust N Z J Med 1982; 12:478-482.        [ Links ]

116. Minuz P, Pancera P, Ribul M, et al: Amlodipine and haemodynamic effects of cyclo-oxygenase inhibition. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:45-50.        [ Links ]

117. Moore LB, Goodwin B, Jones SA, et al: St. John’s Wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Adac Sci USA 2000; 97(13):7500-7502.        [ Links ]

118. Morgan T, Anderson A & Bertram D. Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens 2000; 13:1161-1167.        [ Links ]

119. Muck W, Heine PR, Schmage N, et al: Steady-state pharmacokinetics of nimodipine during chronic administration of indomethacin in elderly healthy volunteers. Arzneimittelforschung 1995; 45:460-462.        [ Links ]

120. Munger MA, Jarvis RC, Nair R, et al: Elucidation of the nifedipine-quinidine interaction. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:411-416.        [ Links ]

121. Musso NR, Vergassaol C, Pjende A, et al: Yohimbine effects on blood pressure and plasma catecholamines in human hypertension. Am J Hypertens 1995; 8(6):565-571.        [ Links ]

122. Neuvonen PJ & Suhonen R. Itraconazole interacts with felodipine. J Am Acad Dermatol 1995; 33:134-135.        [ Links ]

123. Newman BR & Schultz LK. Epinephrine-resistant anaphylaxis in a patient taking propranolol hydrochloride. Ann Allergy 1981; 47:35-37.        [ Links ]

124. Nies AS & Shand DG. Hypertensive response to propranolol in a patient treated with methyldopa - a proposed mechanism. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:823-826.        [ Links ]

125. Nies AS, Gal J, Fadul S, et al: Indomethacin-furosemide interaction: the importance of renal blood flow. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226:27-32.        [ Links ]

126. Oates NS, Feher MD, Perry HE, et al: Influence of quinidine on nifedipine plasma pharmacokinetics (abstract). Br J Clin Pharmacol 1988; 25:675P.        [ Links ]

127. Obach RS. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by constituents of St. John’s Wort, an herbal preparation used in the treatment of depression. J Pharmacol Exp Ther 2000; 294:88-95.        [ Links ]

128. Oberg KC & Bauman JL. QT interval prolongation and torsades de pointes due to erythromycin lactobionate. Pharmacotherapy 1995; 15(6):687-692.        [ Links ]

129. Odemuyiwa O, Gilmartin J, Kenny D, et al: Captopril and the diuretic requirements in moderate and severe chronic heart failure. Eur Heart J 1989; 10:586-590.        [ Links ]

130. Odemuyiwa O, Gilmartin J, Kenny D, et al: Captopril and the diuretic requirements in moderate and severe chronic heart failure. Eur Heart J 1989; 10:586-590.        [ Links ]

131. Odou P, Ferrari N, Barthelemy C, et al: Grapefruit juice-nifedipine interaction: possible involvement of several mechanisms. J Clin Pharm Ther April, 2005; 30(2):153-158.        [ Links ]

132. Oh TE. Frusemide and lithium toxicity. Anaesth Intensive Care 1977; 5:60-62.        [ Links ]

133. Ohashi K, Sudo T, Sakamoto K, et al: The influence of pretreatment periods with diltiazem on nifedipine kinetics. J Clin Pharmacol 1993; 33:222-225.        [ Links ]

134. Ohashi K, Tateishi T, Sudo T, et al: Effects of diltiazem on the pharmacokinetics of nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15:96-101.        [ Links ]

135. Olanoff LS, Walle T, Cowart TD, et al: Food effects on propranolol systemic and oral clearance: support for a blood flow hypothesis. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:408-414.        [ Links ]

136. Owens R. Risk assessment for antimicrobial agent-induced QTc prolongation and torsades de pointes. Pharmacother 2001; 21(3):310-319.        [ Links ]

137. Pancera P, Arosio E, Minuz P, et al: Changes in peripheral hemodynamics and vasodilating prostaglandins after high-dose short-term ibuprofen in chronically treated hypertensive patients. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996; 54:217-222.        [ Links ]

138. Pedersen KE, Dorph-Pedersen A, Hvidt S, et al: Effect of nifedipine on digoxin kinetics in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:562-565.        [ Links ]

139. Petersen V, Hvidt S, Thomsen K, et al: Effect of prolonged thiazide treatment on renal lithium clearance. Br Med J 1974; 3:143-145.        [ Links ]

140. Peterson MS. Differential effects of naproxen and diclofenac on verapamil pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:129.        [ Links ]

141. Piepho RW, Culbertson VL & Rhodes RS. Drug interactions with the calcium entry blockers. Circulation 1987; 75(suppl V):V181-V194.        [ Links ]

142. Piscitelli S, Burstein A, Chaitt D, et al: Indinavir concentrations and St. John’s Wort. Lancet 2000; 355:547-548.        [ Links ]

143. Planas R, Arroyo V, Rimola A, et al: Acetylsalicylic acid suppresses the renal hemodynamic effect and reduces the diuretic action of furosemide in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1983; 84:247-252.        [ Links ]

144. Podskalny GD & Factor SA. Chorea caused by lithium intoxication: a case report and literature review. Movement Disorders 1996; 11:733-737.        [ Links ]

145. Polonia J, Boaventura I, Gama G, et al: Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on renal function and 24h ambulatory blood pressure-reducing effects of enalapril and nifedipine gastrointestinal therapeutic system in hypertensive patients. J Hypertens 1995; 13:925-931.        [ Links ]

146. Product Information: Adalat® CC Extended Release Tablets, nifedipine extended release tablets. Schering Corporation, Kenilworth, NJ, USA, October, 2004.        [ Links ]

147. Product Information: Anzemet(R), dolasetron. Hoechst Marion Roussel, Inc., Kansas City, MO, 1997.        [ Links ]

148. Product Information: Aralen(R), chloroquine phosphate (oral), chloroquine hydrochloride (intravenous). Sanofi Pharmaceuticals, New York, NY, 1999.        [ Links ]

149. Product Information: Atacand®, candesartan. AstraZeneca LP, Wilmington, DE, 02/2003.        [ Links ]

150. Product Information: Betagon®, mepindolol. Schering S.p.A., Milan, Italy, 01/2000.        [ Links ]

151. Product Information: Betapace(R), sotalol HCl. Berlex Laboratories, Wayne, NJ, 10/2001.        [ Links ]

152. Product Information: Biaxin(R), clarithromycin. Abbott Laboratories, North Chicago, IL, 06/2002.        [ Links ]

153. Product Information: Coreg®, carvedilol. GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, 10/2003.        [ Links ]

154. Product Information: Covera HS®, verapamil. Pharmacia Corporation, Chicago, IL, 03/2003.        [ Links ]

155. Product Information: DynaCirc®, isradipine. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, 11/2000.        [ Links ]

156. Product Information: Eskalith®, lithium carbonate. GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, 08/2003.        [ Links ]

157. Product Information: Factive®, gemifloxacin. Genesoft Pharmaceuticals, Seoul, Korea, 2003.        [ Links ]

158. Product Information: Geodon™, ziprasidone. Pfizer Inc., NY, NY, 02/2002.        [ Links ]

159. Product Information: Hismanal(R), astemizole. Janssen Pharmaceutica Inc., Titusville, NJ, 1998.        [ Links ]

160. Product Information: INDERAL® oral tablets, propranolol hcl oral tablets. Wyeth Pharmaceuticals,Inc, Filadelfia, PA, Jan 1, 2007.        [ Links ]

161. Product Information: Lithium Carbonate. Roxane Laboratories Inc., Columbus, OH, 05/2002.        [ Links ]

162. Product Information: Mellaril®, thioridazine. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, 06/2000.        [ Links ]

163. Product Information: Micardis®, telmisartan. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT, 07/2003.        [ Links ]

164. Product Information: Nimotop®, nimodipine. Bayer Corporation, West Haven, CT, 1998.        [ Links ]

165. Product Information: NIRAVAM™ orally disintegrating tablet, alprazolam orally disintegrating tablet. Schwarz Pharma, Milwaukee, WI, November, 2003.        [ Links ]

166. Product Information: Orap® pimozide. TEVA Pharmaceuticals, Sellersville, PA, 08/1999.        [ Links ]

167. Product Information: PCE®, erythromycin particles in tablets. Abbott Laboratories, North Chicago, IL, 05/1997.        [ Links ]

168. Product Information: Procardia®, nifedipine. Pfizer Laboratories, New York, NY, 09/2000.        [ Links ]

169. Product Information: Propulsid®, cisapride. Janssen Pharmaceutica Inc., Titusville, NJ, 2000.        [ Links ]

170. Product Information: Quinaglute®, quinidine gluconate. Berlex Laboratories, Wayne, NJ, 06/1999.        [ Links ]

171. Product Information: TEKTURNA® oral tablets, aliskiren oral tablets. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, Mar 1, 2007.        [ Links ]

172. Product Information: Uroxatral™, alfuzosin hydrochloride. Sanofi-Synthelabo Inc., New York, NY, 06/2003.        [ Links ]

173. Product Information: ZOFRAN(R) oral tablets, oral solution, ZOFRAN ODT(R) orally disintegrating tablets, ondansetron hcl oral tablets, oral solution, orally disintegrating solution. GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, Feb 1, 2006.        [ Links ]

174. Quick CA & Hoppe W. Permanent deafness associated with furosemide administration. Ann Otol Rhinol Laryngol 1975; 84:94-101.        [ Links ]

175. Quick CA. Hearing loss in patients with dialysis and renal transplants. Ann Otol Rhinol Laryngol 1976; 85:776-790.        [ Links ]

176. Radack KL, Deck CC & Bloomfield SS. Ibuprofen interferes with the efficacy of antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 1987; 107:628-635.        [ Links ]

177. Rashid TJ, Martin U, Clarke H, et al: Factors affecting the absolute bioavailability of nifedipine. Br J Clin Pharmacol July, 1995; 40(1):51-58.        [ Links ]

178. Rees WD, Evans BK & Rhodes J. Treating irritable bowel syndrome with peppermint. Br Med J 1979; 2(6194):835-836.        [ Links ]

179. Renwick AG, Le Vie J, Challenor VF, et al: Factors affecting the pharmacokinetics of nifedipine. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32:351-355.        [ Links ]

180. Roberts RJ & Leff RD. Influence of absorbable and nonabsorbable lipids and lipidlike substances on drug bioavailability. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:299-304.        [ Links ]

181. Robertson DR, Waller DG, Renwick AG, et al: Age-related changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine. Br J Clin Pharmacol 1988; 25:297-305.        [ Links ]

182. Robson RH & Vishwanath MC. Nifedipine and beta-blockade as a cause of cardiac failure. Br Med J Clin Res Ed 1982; 284:104.        [ Links ]

183. Roby CA, Anderson GD, Kantor E, et al: St. John’s Wort: effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:451-457.        [ Links ]

184. Romero R, Castellote E, Ocon J, et al: Controlled multicenter study with quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate to severe hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26:114-118.        [ Links ]

185. Rosenkranz B, Ledermann H & Frolich JC. Interaction between nifedipine and atenolol: pharmacokinetics and pharmacodynamics in normotensive volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8:943-949.        [ Links ]

186. Rosenthal T, Rabinowitz B, Boichis H, et al: Use of labetalol in hypertensive patients during discontinuation of clonidine therapy. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20:237-240.        [ Links ]

187. Ruschitzka F, Meier P, Turina M, et al: Acute heart transplant rejection due to St. John’s Wort. Lancet 2000; 355:548-549.        [ Links ]

188. Rybak LP. Furosemide ototoxicity: clinical and experimental aspects. Laryngoscope 1985; 95(9 part 2 suppl 38):1-14.        [ Links ]

189. Saffer D & Coppen A. Frusemide: a safe diuretic during lithium therapy. J Affect Disord 1983; 5:289-292.        [ Links ]

190. Sagie A, Strasberg B, Kusnieck J, et al: Symptomatic bradycardia induced by the combination of oral diltiazem and beta blockers. Clin Cardiol 1991; 14:314-316.        [ Links ]

191. Sakurai H, Kei M, Matsubara K, et al: Cardiogenic shock triggered by verapamil and atenolol - a case report of therapeutic experience with intravenous calcium. Jpn Circ J 2000; 64:893-896.        [ Links ]

192. Salvetti A, Pedrinelli R, Alberici P, et al: The influence of indomethacin and sulindac on some pharmacological actions of atenolol in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1984; 17(suppl):108S-111S.        [ Links ]

193. Sanai T, Okuda S & Onoyama K. Germanium dioxide-induced nephropathy: a new type of renal disease. Nephron 1990; 54(1):53-60.        [ Links ]

194. Sandor FF, Pickens PT & Crallan J. Variations of plasma potassium concentrations during long-term treatment of hypertension with diuretics without potassium supplements. Br Med J 1982; 284:711-715.        [ Links ]

195. Schoors DF, Vercruysse I, Musch G, et al: Influence of nicardipine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propranolol in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1990; 29:497-501.        [ Links ]

196. Schuna AA, Vejraska BD, Hiatt JG, et al: Lack of interaction between sulindac or naproxen and propranolol in hypertensive patients. J Clin Pharmacol 1989; 29:524-528.        [ Links ]

197. Schwartz JB & Migliore PJ. Effect of nifedipine on serum digoxin concentration and renal digoxin clearance. Clin Pharmacol Ther 1984; 36:19.        [ Links ]

198. Schwartz JB, Upton RA, Lin ET, et al: Effect of cimetidine or ranitidine administration on nifedipine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:673-680.        [ Links ]

199. Schwartz JB. Digoxin and nifedipine. Am J Cardiol 1985; 55:31E-34E.        [ Links ]

200. Schwarz UI, Gramatte T, Krappweis J, et al: Unexpected effect of verapamil on oral bioavailability of the beta-blocker talinolol in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:283-290.        [ Links ]

201. Seideman P, Grahnen A, Haglund K, et al: Prazosin first dose phenomenon during combined treatment with a beta-adrenoceptor blocker in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1982; 13:865-870.        [ Links ]

202. Shapiro S, Slone D, Lewis GP, et al: The epidemiology of digoxin. A study in three Boston hospitals. J Chron Dis 1969; 22:361-371.        [ Links ]

203. Shaw D, Leon C, Kolev S, et al: Traditional remedies and food supplements: A 5-year toxicological study (1991-1995). Drug Safety 1997; 17(5):342-356.        [ Links ]

204. Shepherd AM, Brodie CL, Carrillo DW, et al: Pharmacokinetic interaction between isradipine and propranolol. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:194.        [ Links ]

205. Sigusch H, Hippius M, Henschel L, et al: Influence of grapefruit juice on the pharmacokinetics of a slow release nifedipine formulation. Pharmazie July, 1994; 49(7):522-524.        [ Links ]

206. Singer I & Rotenberg P. Mechanisms of lithium action. N Engl J Med 1973; 289:254.        [ Links ]

207. Smith CR & Lietman PS. Effect of furosemide on aminoglycoside-induced nephrotoxicity and auditory toxicity in humans. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23:133-137.        [ Links ]

208. Smith M, Lin KM & Zheng YP. An open trial of nifedipine-herb interactions: nifedipine with St. John’s Wort, ginseng, or Ginkgo biloba (abstract). Clin Pharmacol Ther 2001; 69(2):P86.        [ Links ]

209. Smith TW & Haber E. Digitalis (Fourth of four parts). N Engl J Med 1973; 289:1125-1129.        [ Links ]

210. Soffer A. The changing clinical picture of digitalis intoxication. Arch Intern Med 1961; 107:681.        [ Links ]

211. Soldner A, Christians U, Susanto M, et al: Grapefruit juice activates p-glycoprotein-mediated drug transport. Pharm Res April, 1999; 16(4):478-485.        [ Links ]

212. Sommers DK, Kovarik JM, Meyer EC, et al: Effects of diclofenac on isradipine pharmacokinetics and platelet aggregation in volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:391-393.        [ Links ]

213. Stangier J, Su C, Hendriks M, et al: The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40:1373-1379.        [ Links ]

214. Steiness E & Olesen KH. Cardiac arrhythmias induced by hypokalemia and potassium loss during maintenance digoxin therapy. Br Heart J 1976; 38:167-172.        [ Links ]

215. Tailor S, Gupta A, Walker S, et al: Peripheral edema due to nifedipine-itraconazole interaction: a case report. Arch Dermatol 1996; 132:350-352.        [ Links ]

216. Takeuchi A, Yohitzawa N, Oshima S, et al: Nephrotoxicity of germanium compounds: report of a case and review of the literature. Nephron 1992; 60(4):436-442.        [ Links ]

217. Tannen RL. Diuretic-induced hypokalemia (clinical conference). Kidney Int 1985; 28:988-1000.        [ Links ]

218. Tartara A, Galimberti CA, Manni R, et al: Differential effects of valproic acid and enzyme-inducing anticonvulsants on nimodipine pharmacokinetics in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:335-340.        [ Links ]

219. Tateishi T, Nakashima H, Shitou T, et al: Effect of diltiazem on the pharmacokinetics of propranolol, metoprolol and atenolol. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:67-70.        [ Links ]

220. Tateishi T, Ohashi K, Sudo T, et al: Dose dependent effects of diltiazem on the pharmacokinetics of nifedipine. J Clin Pharmacol 1989; 29:994-997.        [ Links ]

221. Tateishi T, Ohashi K, Sudo T, et al: The effect of nifedipine on the pharmacokinetics and dynamics of diltiazem: the preliminary study in normal volunteers. J Clin Pharmacol 1993; 33:738-740.        [ Links ]

222. Taylor BA, Luscombe DK & Duthrie HL. Inhibitory effect of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. Gut 1983; 24:A992.        [ Links ]

223. Thind GS. Renal insufficiency during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in hypertensive patients with no renal artery stenosis. J Clin Hypertens 1985; 4:337-343.        [ Links ]

224. Todd PA & Fitton A. Perindopril: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1991; 42:90-114.        [ Links ]

225. Toyosaki N, Toyo-Oka T, Natsume T, et al: Combination therapy with diltiazem and nifedipine in patients with effort angina pectoris. Circulation 1988; 77:1370-1375.        [ Links ]

226. Uderman HD, Much DR, Brennan J, et al: Fosinopril and hydrochlorothiazide combination versus individual components: lack of a pharmacokinetic interaction. Ann Pharmacother 1999; 33:525-530.        [ Links ]

227. Valette H & Apoil E. Interaction between salicylate and two loop diuretics (letter). Br J Clin Pharmacol 1979; 8:592-594.        [ Links ]

228. van Herwaarden CL, Binkhorst RA, Fennis JF, et al: Effects of adrenaline during treatment with propranolol and metoprolol (letter). Br Med J 1977; 1:1029.        [ Links ]

229. Van Lith RM & Appleby DH. Quinidine - nifedipine interaction. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19:829-831.        [ Links ]

230. Vinceneux P, Canal M, Domart Y, et al: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between nifedipine and propranolol or betaxolol. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986; 24:153-158.        [ Links ]

231. Vincent J, Harris S, Foulds G, et al: Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Br J Clin Pharmacol 2000; 50:455-463.        [ Links ]

232. Vlasses PH, Ferguson RK & Chatterjee K. Captopril: clinical pharmacology and benefit-to-risk ratio in hypertension and congestive heart failure. Pharmacotherapy 1982; 2:1-17.        [ Links ]

233. Vlasses PH, Ferguson RK & Chatterjee K. Captopril: clinical pharmacology and benefit-to-risk ratio in hypertension and congestive heart failure. Pharmacotherapy 1982; 2:1-17.        [ Links ]

234. Walker BR & Edwards CRW. Licorice-induced hypertension and syndromes of apparent mineralocorticoid excess. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23:359-377.        [ Links ]

235. Walle T, Fagan TC, Walle UK, et al: Food-induced increase in propranolol bioavailability - relationship to protein and effects on metabolites. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:790-795.        [ Links ]

236. Wash LK & Bernard JD. Licorice-induced pseudoaldosteronism. Am J Hosp Pharm 1975; 32(1):73-74.        [ Links ]

237. Watkins J, Abbott EC, Hensby CN, et al: Attenuation of hypotensive effect of propranolol and TIAZIDA diuretics by indomethacin. Br Med J 1980; 281:702-705.        [ Links ]

238. Webster J, Petrie JC, McLean I, et al: Flurbiprofen interaction with single doses of atenolol and propranolol. Br J Clin Pharmacol 1984; 18:861-866.        [ Links ]

239. Weisser K, Schloos J, Jakob S, et al: The influence of hydrochlorothiazide on the pharmacokinetics of enalapril in elderly patients. Eur J Clin Pharmacol 1992; 43:173-177.        [ Links ]

240. Whang R, Oei TO & Watanabe A. Frequency of hypomagnesemia in hospitalized patients receiving digitalis. Arch Intern Med 1985; 145:655-656.        [ Links ]

241. White LM, Gardner SF, Gurley BJ, et al: Pharmacokinetics and cardiovascular effects of ma-huang (Ephedra sinica) in normotensive adults. J Clin Pharmacol 1997; 37:116-122.        [ Links ]

242. Whiting PH, Barber HE & Petersen J. The effect of frusemide and piretanide on the renal clearance of gentamicin in man. Br J Clin Pharmacol 1981; 12:795-799.        [ Links ]

243. Wiesfeld AC, Remme WJ, Look MP, et al: Acute hemodynamic and electrophysiologic effects and safety of high-dose intravenous diltiazem in patients receiving metoprolol. Am J Cardiol 1992; 70:997-1003.        [ Links ]

244. Wilde M, Fitton A & McTavish D. Alfuzosin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in benign prostatic hyperplasia. Drugs 1993; 45:410-429.        [ Links ]

245. Wilson TW, McCauley FA & Wells HD. Effects of low-dose aspirin on response to furosemide. J Clin Pharmacol 1986; 26:100-105.        [ Links ]

246. Winniford MD, Fulton KL & Hillis LD. Symptomatic sinus bradycardia during concomitant propranolol-verapamil administration. Am Heart J 1985; 110:498.        [ Links ]

247. Winship LC, McKenney JM, Wright JT, et al: The effect of ranitidine and cimetidine on single-dose diltiazem pharmacokinetics. Pharmacotherapy 1985; 5:16-19.        [ Links ]

248. Wong DG, Spence JD, Lamki L, et al: Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on control of hypertension by beta-blockers and diuretics. Lancet 1986; 1:997-1001.        [ Links ]

249. Woodcock BG, Kirsten R, Nelson K, et al: A reduction in verapamil concentrations with phenytoin. N Engl J Med 1991; 325:1179.        [ Links ]

250. Yamreudeewong W, DeBisschop M, Martin LG, et al: Potentially significant drug interactions of class III antiarrhythmic drugs. Drug Safety 2003; 26(6):421-438.        [ Links ]

251. Yoshida A, Fujita M, Kurosawa N, et al: Effects of diltiazem on plasma level and urinary excretion of digoxin in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1984; 35:681-685.        [ Links ]

252. Yu DK. The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions. J Clin Pharmacol 1999; 39:1203-1211.        [ Links ]

253. Zaidenstein R, Soback S, Gips M, et al: Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E3174 in healthy volunteers. Ther Drug Monit August, 2001; 23(4):369-373.        [ Links ]

254. Zatuchni J. Bradycardia and hypotension after propranolol HCl and verapamil. Heart Lung 1985;14:94-95.        [ Links ] ]]> 1 1991 31 363-366 2 1987 27 967-970 3 Anon: Hoescht Marion Roussel, Inc 1997 4 2000 283 13 13 1679 5 1979 1 557-558 6 1984 53 48-49 7 1998 59 619-634 8 1989 118 144-154 9 1991 49 370-376 10 1995 40 135-140 11 1993 53 354-359 12 1991 337 268-269 13 1976 1 942-943 14 1980 20 452-458 15 1995 38 357-366 16 1996 276 8 8 607 17 1981 1 844 18 1996 28 53-59 19 1994 55 11 11 863-872 20 1995 34 22-26, 43, 56-57 21 1993 33 727-731 22 1975 292 66-70 23 1993 60 356-359 24 1985 7 ^s4 ^s4 4 S38-S44 25 1981 21 628-636 26 2000 7 4 4 273-282 27 1985 103 6 6 957 28 1978 21 195-206 29 1984 6 1077-1093 30 1988 9 132-141 31 1986 62 ^s1 ^s1 1 132 32 1981 38 1345-1347 33 1982 16 817-822 34 1993 44 2 2 199-201 35 1971 11 285 36 1988 34 465-468 37 1988 34 465-468 38 1963 25 670 39 1990 44 52-54 40 1977 2 1005-1007 41 2000 68 6 6 598-604 42 1986 62 ^ssuppl ^ssuppl suppl 41S-49S 43 1992 42 313-317 44 1981 29 303-309 45 1991 32 379-385 46 1999 245 3 3 307-310 47 1991 325 17 17 1223-1227 48 1984 108 1570-1572 49 1983 64 4 4 407-415 50 1991 12 924-927 51 1996 158 51 51 7420-7421 52 1988 36 682-731 53 1988 77 774-786 54 1979 97 797-807 55 1998 36 126-132 56 1990 30 538-542 57 1988 17 58-62 58 1989 18 98-99 59 1986 26 304-305 60 1973 30 499-504 61 2005 39 538-542 62 1992 26 709-713 63 1990 8th 64 1990 8th 65 1994 73 213-218 66 1984 26 315-323 67 1984 26 315-323 68 1991 18 ^s5 ^s5 5 III40-48 69 1983 2 461-465 70 1993 22 1 1 22-26 71 2002 72 3 3 276-287 72 1991 18 ^s11 ^s11 11 S13-S17 73 2002 98 4 4 218 74 2002 97 113-114 75 1995 4 307-312 76 1988 2 101-118 77 2002 53 1 1 75-82 78 1991 101 1 1 55-65 79 1982 31 685-690 80 1995 155 1049-1054 81 1990 10 228 82 1988 43 466-470 83 1990 47 584-591 84 1974 290 748-749 85 1969 1 531-536 86 1996 51 339-344 87 1975 58 837-846 88 1987 33 487-491 89 1979 241 1134-1136 90 1996 51 189-193 91 1997 44 4 4 631-632 92 1984 18 235-238 93 1999 9 581-590 94 1990 5 317-327 95 1995 80 6 6 1929-1933 96 1988 35 363-366 97 1980 281 371 98 1984 6 ^s7 ^s7 7 S982-S985 99 1981 30 429-435 100 1995 8 146-153 101 1984 77 18-27 102 1984 24 39-42 103 1990 38 469-475 104 1982 211 375-380 105 1982 103 401-414 106 1986 40 653-656 107 1982 2 121-133 108 1988 25 349-357 109 1976 2 283-284 110 1993 126 879-886 111 1981 30 31-34 112 1977 22 108-112 113 1995 12 334-347 114 1994 48 868-887 115 1982 12 478-482 116 1995 39 45-50 117 2000 97 13 13 7500-7502 118 2000 13 1161-1167 119 1995 45 460-462 120 1989 45 411-416 121 1995 8 6 6 565-571 122 1995 33 134-135 123 1981 47 35-37 124 1973 14 823-826 125 1983 226 27-32 126 1988 25 675P 127 2000 294 88-95 128 1995 15 6 6 687-692 129 1989 10 586-590 130 1989 10 586-590 131 2005 30 2 2 153-158 132 1977 5 60-62 133 1993 33 222-225 134 1990 15 96-101 135 1986 40 408-414 136 2001 21 3 3 310-319 137 1996 54 217-222 138 1982 32 562-565 139 1974 3 143-145 140 1991 49 129 141 1987 75 ^sV ^sV V V181-V194 142 2000 355 547-548 143 1983 84 247-252 144 1996 11 733-737 145 1995 13 925-931 146 2004 147 1997 148 1999 149 2003 150 2000 151 2001 152 2002 153 2003 154 2003 155 2000 156 2003 157 2003 158 2002 159 1998 160 2007 161 2002 162 2000 163 2003 164 1998 165 2003 166 1999 167 1997 168 169 2000 170 1999 171 2007 172 2003 173 2006 174 1975 84 94-101 175 1976 85 776-790 176 1987 107 628-635 177 1995 40 1 1 51-58 178 1979 2 6194 6194 835-836 179 1987 32 351-355 180 1989 45 299-304 181 1988 25 297-305 182 1982 284 104 183 2000 67 451-457 184 1995 26 114-118 185 1986 8 943-949 186 1981 20 237-240 187 2000 355 548-549 188 1985 95 9^s38 9^s38 38 1-14 189 1983 5 289-292 190 1991 14 314-316 191 2000 64 893-896 192 1984 17 ^ssuppl ^ssuppl suppl 108S-111S 193 1990 54 1 1 53-60 194 1982 284 711-715 195 1990 29 497-501 196 1989 29 524-528 197 1984 36 19 198 1988 43 673-680 199 1985 55 31E-34E 200 1999 65 283-290 201 1982 13 865-870 202 1969 22 361-371 203 1997 17 5 5 342-356 204 1988 43 194 205 1994 49 7 7 522-524 206 1973 289 254 207 1983 23 133-137 208 2001 69 2 2 P86 209 1973 289 1125-1129 210 1961 107 681 211 1999 16 4 4 478-485 212 1993 44 391-393 213 2000 40 1373-1379 214 1976 38 167-172 215 1996 132 350-352 216 1992 60 4 4 436-442 217 1985 28 988-1000 218 1991 32 335-340 219 1989 36 67-70 220 1989 29 994-997 221 1993 33 738-740 222 1983 24 A992 223 1985 4 337-343 224 1991 42 90-114 225 1988 77 1370-1375 226 1999 33 525-530 227 1979 8 592-594 228 1977 1 1029 229 1985 19 829-831 230 1986 24 153-158 231 2000 50 455-463 232 1982 2 1-17 233 1982 2 1-17 234 1994 23 359-377 235 1981 30 790-795 236 1975 32 1 1 73-74 237 1980 281 702-705 238 1984 18 861-866 239 1992 43 173-177 240 1985 145 655-656 241 1997 37 116-122 242 1981 12 795-799 243 1992 70 997-1003 244 1993 45 410-429 245 1986 26 100-105 246 1985 110 498 247 1985 5 16-19 248 1986 1 997-1001 249 1991 325 1179 250 2003 26 6 6 421-438 251 1984 35 681-685 252 1999 39 1203-1211 253 Augu st , 23 4 4 369-373 254 1985 14 94-95