Beneficios del reemplazo enzimático con imiglucerasa sobre los hallazgos clínicos y de laboratorio en pacientes pediátricos con enfermedad de gaucher no neuronopática
Dres. Villalobos Danielinne *; Valbuena Hernán **; Raleigh Rosalia **; Chacín José Antonio ***
*Adjunto al Servicio de Gastroenterología Pediátrica. Hospital Dr. Adolfo Pons. IVSS Maracaibo, Venezuela
**Adjuntos al Servicio de Hematología. Hospital Dr. Adolfo Pons. IVSS Maracaibo, Venezuela
*** Especialista en Genética Clínica Maracaibo, Venezuela
Para cualquier información o separata contactar a la: Dra. Villalobos Danielinne Correo-e: danielinevillalobos@hotmail.com
RESUMEN
Objetivo: Evaluar la respuesta terapéutica alcanzada con la administración del reemplazo enzimático con imiglucerasa en pacientes con enfermedad de Gaucher no neuronopática en la edad pediátrica. Pacientes y Métodos: Se realizo un estudio descriptivo prospectivo desde Enero 2007 hasta Marzo de 2008, se incluyeron 5 pacientes en edad pediátrica comprendida entre 3 y 14 años con diagnostico de Enfermedad de Gaucher no neuronopática que consultaron al hospital Dr. Adolfo Pons. Los 5 pacientes recibieron en forma continúa Imiglucerasa a dosis de 60 U/kg/peso cada 15 días, 3 pacientes durante un año y 2 pacientes durante 6 meses. Se evaluó el valor de la hemoglobina, cuenta blanca, plaquetas y disminución clínica de la visceromegalias, las cuales se determinaron antes y después del inicio de la Imiglucerasa cada 3 meses hasta 6 y 12 meses. Resultados: EL promedio de hemoglobina pretratamiento de los pacientes fue 9,72 ± 1,42 mientras que el nivel promedio al final de la observación fue de 11,84 ± 0,39 Cuenta blanca pretratamiento 4150 ± 2075,13 post tratamiento 7100 2488,97 Plaquetas Pretratamiento: 90280 ± 18135,37 al final 330800 ± 298706,72. Esplenomegalia pretratamiento El 75 % de los pacientes presentaron esplenomegalia leve a moderada al final de la observación 75% no tenia visceromegalia y el 25% presento disminución del 30% .Hepatomegalia: pretratamiento el 80% presento hepatomegalia leve a moderada al final de la observación 40 % resolvieron la hepatomegalia. Conclusiones: El reemplazo enzimático con imiglucerasa resulta eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher no neoronopatica demostrado por la mejoría de los parámetros clínicos y de laboratorio .Siendo actualmente la alternativa terapéutica principal en la enfermedad con Gaucher.
Palabras claves: enfermedad de Gaucher no neuronopatica, imiglucerasa, niños.
]]> SUMMARYTo evaluate the therapeutic response reached with the administration of the enzymatic replacement with Imiglucerase in patients with non
- neuropathic Gaucher disease in the pediatric age of the Dr. Adolfo Pons Hospital. Patients and Methods: This is a prospective descriptive study from January 2007 until March 2008, 5 patients were included in pediatric age understood between 3 and 14 years of both sexes (3 masculine sex and 2 feminine sex) by diagnosis of non - neuropathic Gaucher disease at the Dr Adolfo Pons Hospital, who were treated by enzymatic replacement with imiglucerase. The 5 received in continuous form Imiglucerase to dose of 60 U/kg/weight every 15 days,3 patients for one year and 2 patients for 6 months, appraisement the value of the hemoglobin, white count, and clinical decrease of the visceromegaly which were verify before and after the beginning of the imiglucerase every 3 months up to 6 and 12 months. Results: The average of hemoglobin pre-treatment of the patients was 9, 72 ± 1,42 whereas the average level at the end of the observation was of 11,84 ± 0,39. White count pre- treatment 4150± 2075, 13 post- treatment 7100 ±2488, 97. Platelets pre- Treatment: 90280 ±18135, 37 ultimately 330800 ± 298706, 72. Splenomegaly: pretreatment 75 % of the patients presented mild to moderate splenomegaly at the end of the observation, 75 % didnÊt have visceromegaly and 25 % presented decrease of 30 %. Hepatomegaly: pre- treatment the 80 % present hepatomegaly mild to moderate at the end of the observation 40 % solved the hepatomegaly. Conclusions: The enzymatic replacement with imiglucerase turns out to be effective for the treatment of the non - neuropathic Gaucher disease demonstrated by the improvement of the clinical parameters and of laboratory. Being nowadays the first therapeutic alternative for Gaucher disease treatment.Key Words:
Non - neuropathic Gaucher disease, imiglucerase, children.Fecha de Recepción Sep. 2008 Fecha de Revisión Nov. 2008 Fecha de Aprobación Mar. 2009
INTRODUCCI
ÓNLa enfermedad de Gaucher es una enfermedad lisosomal hereditaria autosómica recesiva definida por la presencia de dos alelos mutantes en el gen de la glucocerebrosidasa, ubicado en la región q21 del cromosoma 1, cuya etiopatogenia esta basada en un defecto en el gen que codifica la enzima betaglucosidasa ácida, cuya deficiencia parcial o total condiciona la acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas de los macrófagos, causando visceromegalias, alteraciones hematológicas esqueléticas y neurológicas clínicas de la enfermedad .Se conocen mas de 300 mutaciones incluidas sustituciones de una base, inserciones y deleciones que producen una proteína anómala que se degrada o que está parcialmente conformada
(1,2,3).La enfermedad ha sido clasificada en tres tipos con base en la presencia y gravedad del compromiso neurológico la tipo I o no neuronopática caracterizada visceromegalia, alteraciones hematológicas y cambios óseos estructurales no presenta compromiso del SNC y se estima que afecta a 1 de cada 60000 individuos, es muy variable en los signos y síntomas, así como en su curso, incluso entre individuos con el mismo genotipo ,puede presentarse a cualquier edad .La tipo II y III comprometen el SNC y son la variante aguda y subaguda de la enfermedad respectivamente. Ambas son raras, panétnicas, progresivas y potencialmente fatales(4,3).
Inicialmente el tratamiento se realizo con la enzima semisintética obtenida de tejido placentario (Alglucerasa-Ceredase)y desde hace una década se utiliza la enzima fabricada por recombinación genética (ImiglucerasaCerezyme),como terapia de reemplazo enzimático(TRE) con una eficacia y perfil similar a la alglucerasa, con la ventaja de que al ser de origen recombinante se evita el riesgo teórico de contaminación vírica que presentaba esta última por ser de orígen natural así como mayor facilidad de obtención y como consecuencia mejor disponibilidad. Es la primera enfermedad de depósito en que se ha utilizado la terapia enzimática sustitutiva, que ha demostrado su seguridad y eficacia durante la última década, permitiendo mejorar la calidad de vida de los pacientes y disminuir su morbimortalidad(1,2).
La imiglucerasa es un análago de la enzima beta-glucocerebrosidasa que se obtiene por técnicas de DNA recombinante a través de cultivos celulares de mamíferos. Fue desarrollada con el fin de evitar tanto los problemas de suministros y disponibilidad como pureza de la alglucerasa que se obtiene de forma natural a partir del tejido placentario humano fue la primera enzima autorizada para la enfermedad de Gaucher.
La eficacia de ambos fármacos es similar en relación al aumento en los niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas y disminución de la hepatoesplenomegalia con la única diferencia de que la alglucerasa era principalmente absorbida por los hepatocitos más que por los macrófagos hasta los años 80 que mediante tratamiento enzimático de los grupos de azúcar terminales para exponer los residuos de manosa se logra dirigirla hacia los macrófagos, en el desarrollo de anticuerpos antiglucocerebrosidasa, pero que no tuvo significación clínica(6, 5,8).
]]> La Imiglucerasa esta indicada como tratamiento enzimático de sustitución a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo I y que muestren manifestaciones clínicamente significativas de la enfermedad anemia trombocitopenia alteraciones óseas hepatomegalia o esplenomegalia. Experiencias similares en otras series han reforzado su uso en la enfermedad de Gaucher, presenta buena tolerancia con reacciones adversas comparables a la alglucerasa y relacionadas preferentemente con la vía de administración: prurito, así como algún caso de hipersensibilidad y raramente a nivel gastrointestinal : náuseas, vómitos, diarrea(2,3,5,7).En este trabajo describimos nuestra experiencia usando Imiglucerasa en 5 pacientes en edad pediátrica con Enfermedad de Gaucher no neoronopática.
PACIENTES Y METODOS
Se realizo un estudio descriptivo prospectivo desde Enero 2007 hasta Marzo de 2008, en el cual se incluyeron 5 pacientes en edad pediátrica comprendida entre 3 y 14 años de ambos sexos (3 sexo masculino y 2 sexo femenino) con diagnostico de Enfermedad de Gaucher no neuronopática que consultaron al hospital Dr. Adolfo Pons, quienes fueron tratados con reemplazo enzimático con imiglucerasa por vía endovenosa.
Todos los pacientes se les observo células de gaucher en aspirado de medula a excepción de 1 paciente que fue esplenectomizado.
A cada paciente se le confirmo el diagnóstico definitivo de enfermedad de Gaucher con la verificación en laboratorios especializados de la actividad de la enzima betaglucosidasa y quitotriosidasa en gota de sangre seca, en papel filtro, en el laboratorio de Neuroquímica Dr N.Chamoles, Buenos Aires, Argentina.
Los 5 pacientes recibieron terapia de reemplazo enzimático en forma continúa con Imiglucerasa a dosis de 60 U/kg/peso cada 15 días, independientemente de su edad, 2 pacientes durante 6 meses y 3 pacientes durante 1 año.
La exploración diagnóstica en el seguimiento de los pacientes consistió en la evaluación de los siguientes parámetros: Clínicos: evaluación antropométrica, medición del hígado y el bazo, valoraciones esqueléticas (crisis dolorosa, limitación funcional) Laboratorio: hematología completa, hemoglobina, determinación de estudio hemostático (TP-TPT, fibrinógeno), perfil hepático, calcio, fósforo. Una vez obtenida la respuesta bioquímica esperada con buena tolerancia a la enzima eran evaluados a los 3 meses, de iniciado el tratamiento tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio .Se compararon los valores iniciales con el último control (final). Se presentan los datos como porcentajes, promedio, e intervalos en las tablas y los gráficos.
RESULTADOS
En los 5 pacientes seleccionados del Hospital Dr. Adolfo Pons, la edad promedio fue de 8,4 predominando el sexo masculino, con una relación de 3:2. En los 5 pacientes se confirmo el diagnóstico definitivo de enfermedad de Gaucher con la verificación en laboratorios especializados de la actividad de la enzima betaglucosidasa y quitotriosidasa en gota de sangre seca, en papel filtro, en el laboratorio de Neuroquímica Dr. N. Achandes, Buenos Aires, Argentina.
]]> Cambios en los niveles de hemoglobina: El promedio de la hemoglobina pre tratamiento de los pacientes era de 9,72 ± 1,42, mientras que el nivel promedio al final de la observación fue de 11,84 ± 0,39. Los niveles de hemoglobina llegaron a normalizarse en todos los pacientes.Cambios en los niveles de Cuenta Blanca: El promedio de la cuenta blanca pre tratamiento de los pacientes era de 4150
± 2075,13 mientras que el nivel promedio al final de la observación fue de 38,12 ± 1,88. Los niveles de cuenta blanca llegaron a normalizarse en los pacientes.Cambios en los niveles de Plaquetas: El promedio de plaquetas Pretratamiento: era de 90280
± 18135,37 al final 330800 ± 298706,72. Los niveles de contaje plaquetario se normalizaron en los pacientes.Cambios en los parámetros Antropométricos:
Caso 1 masculino de 6 años de edad pre tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p3-3 Desnutrición leve .post tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p10-50 Peso para la Talla normal .
Caso 2 masculino de 3 años de edad pre tratamiento T/E :p 3-3DE P/T :p10-50 Talla Baja .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T :p90-97 Sobrepeso con talla baja.
Caso 3 femenino 14 años de edad pre tratamiento T/E:p-4DE P/T :p 97(+3DE) Obesidad con talla baja .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T : no es graficable pero era armónico.
Caso 4 femenino de 13 años de edad pre tratamiento T/E :p-4DE P/T : p10-50 Talla Baja con Desnutrición .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T : p50 Talla baja con Nutrición Normal.
Caso 5 Masculino de 6 años de edad pre tratamiento T/E :p 50 P/T :p 3-3DE. Desnutrición leve .post tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p 10-50Talla Normal con Nutrición Normal.
Solo 2 pacientes presentaron crisis dolorosa. Esplenomegalia pretratamiento: El 75 % de los pacientes presentaron esplenomegalia leve a moderada al final de la observación 75% no tenia visceromegalia y el 25% presento disminución del 30 %.Hepatomegalia: pretratamiento el 80% presento hepatomegalia leve a moderada al final de la observación 40 % resolvieron la hepatomegalia.
2 pacientes recibieron imiglucersa por 6 meses y 3 por 1 año A un paciente se le realizo esplenectomía.
Ninguno de los pacientes evaluados presento efectos adversos al tratamiento de reemplazo enzimático con imiglucerasa inyectable ni asociados a la ruta de administración, ni sugerente de hipersensibilidad ni eventos adicionales.
DISCUSION
La Enfermedad de Gaucher como enfermedad metabólica, se caracterizaba por su mal pronóstico, especialmente cuando sólo se disponía de esplenectomía y transplante de médula ósea, en los casos más graves, como únicas posibilidades terapéuticas. Actualmente su pronóstico ha cambiado de forma radical con la terapia enzimática sustitutiva mejorando el perfil clínico de estos pacientes que han pasado a ser oligo asintomáticos, constituyendo así la terapia de elección en esta enfermedad
(3,8, 9, 11). ]]> Inicialmente la terapia consistía en la infusión intravenosa de alglucerasa , enzima natural de origen placentario, modificada enzimáticamente, que se fue sustituyendo a lo largo de 1999 por la imiglucerasa (Cerezyme R) forma sintética obtenida por ingeniería genética(3-12).Los criterios utilizados inicialmente para valorar la respuesta al tratamiento eran los empleados en adultos, aunque consideramos se consideran mas apropiados los criterios de Hollack. et al modificados para niños en nuestro trabajo se tomaron en cuenta algunos de esos criterios apreciándose evolución satisfactoria de los pacientes(3, 4,9).
Todos los niños sintomáticos con enfermedad de Gaucher deberían tratarse, existiendo un consenso acerca de que los niños deberían recibir dosis mas altas que los adultos Considerando la mayoría como dosis inicial 60 Ul /Kgrs cada 2 semanas , tal y como se indico en nuestros pacientes. Sin embargo a pesar que 2 pacientes recibieron el tratamiento solo por 6 meses se observo una evolución satisfactoria tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio(11,12,).
Con la disponibilidad de la terapia de Reemplazo (TRE) con imiglucerasa, la esplenectomía es raramente indicada y debe ser evitada, si es posible, debido a los riesgos potencialmente incrementables de: exacerbada enfermedad esquelética, sepsis bacterial, hipertensión pulmonar .En algunas raras circunstancias de emergencia, puede ser necesaria tal y como ocurrió en uno de nuestros pacientes en quien el aspirado de medula ósea fue inicialmente negativo cuando se prepara para realizar el segundo aspirado el paciente presenta malas condiciones tiempo de protrombina tiempo parcial de tromboplastina prolongados se realiza esplenectomía, ya que la hemostasia debía ser alcanzada rápidamente para evitar complicaciones irreversibles.
Los Cambios en los parámetros Antropométricos normalizando el crecimiento tal que el paciente alcance una estatura normal de acuerdo con los estándares de la población dentro de 3 años. Sin embargo en nuestros pacientes en su evaluación final se aprecio un incremento evidente en los percentiles de T/E y P/T comparados con los evaluados antes del tratamiento siendo menos relevantes dichos hallazgos en los pacientes que sola habían recibido TRE por 6 meses al momento de la evaluación.
Los efectos secundarios son pocos frecuentes, apareciendo en aproximadamente, el 15 % e los pacientes tratados, la mitad de estos efectos son mediados por IgG, incluyendo urticaria prurito náuseas vómitos, diarrea y mialgias , son fácilmente tratados con antihistamínicos y no precisan interrumpir el tratamiento. También se ha descrito la aparición de anticuerpos antialglucerasa e imiglucerasa Nuestros pacientes no presentaron efectos secundarios
(6).En este trabajo observamos que la imiglucerasa a dosis de 60UI/Kgrs constituye un tratamiento efectivo para aquellos pacientes con enfermedad de Gaucher en la edad pediátrica.
En nuestros pacientes no fue estudiado el sistema esquelético ya que este parámetro en vista de que los cambios importantes en la parte esquelética (incrementa de la densidad mineral ósea trabecular) ocurre entre 3 -5 años luego de iniciado el tratamiento y los pacientes fueron solo estudiados durante 12 meses. Sin embargo se evaluaran al cumplir por tratamiento hubo mejoría clínica no radiológica del dolor óseo(6,10).
La literatura describe que el volumen del hígado disminuye entre un 20 y 30 %de 1- 2 años de cumplido el tratamiento y de un 30-40 % de 3 -5 años Sin embargo en nuestro estudio una de las pacientes no presenta hepatomegalia con solo cumplido el tratamiento durante un año.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
]]>1.- Richard-B Colletty, Edward L, Krawitt Ascitis. Willye-Hyams. Gastroenterología Pediátrica. 2da. Ed. Mexico Editorial McGraw-Hill Interamericana, 2001 Cap 49:654-656. [ Links ]
2.- N. Alentado Morell, R. Escrig Fernández, J. Dalmau Serra. Enfermedad de Gaucher tipo I: 10 años de experiencia en el tratamiento enzimático sustitutivo. Acta Pediatr Esp. 2005;63:373-376. [ Links ]
3.- Lozano Bernal José Enrique. Enfermedad de Gaucher Casuistic from Tolima. Acta Med Colomb. 2006; 31:
4. [ Links ]4.- Baldellou A, Dalmau J, Sanjurjo P. Guía Clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad d Gaucher en la infancia. Acta Pediatric Esp. 2006;64:175-180. [ Links ]
5.- Tres casos de enfermedad de Gaucher tipo I : Clínica, diagnóstico, genética molecular y tratamiento actual. Rev Med Uruguay 2006; 22:73-77. [ Links ]
6.- Cárdenas Leonor, Monzón Aurora, Navarro Miramar, et al. Guía para el manejo clínico de pacientes con enfermedad de Gaucher. Consenso Venezolano. 2007. [ Links ]
7.- National Institute of Health Technology Assessment Conference Statements. Gaucher disease: current issues in diagnosis and treatment. JAMA 1996; 275(7):548-53. [ Links ]
8.- Neal J. Weinreb, MD, Joel Charrow, MD, Hans C. Andersson, MD, Paige Kaplan, et al. Eficacia de la Terapia de Reemplazo Enzimático en 1.028 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 después de 2 a 5 años de Tratamiento. Am Journal of Med. 2002; 113:112-119. [ Links ]
9.- Baldellou A, Andrea G, Campbell PE, et al. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr. 2004;163:67-75. [ Links ]
10.- Genoves I, Martínez C, Ferrrer B, et al. Enfermedad de Gaucher: Resultados del tratamiento enzimático con betaglucosidasa ácida. An Esp Pediatr.1997;46:406-408. [ Links ]
11.- Grabowski GA, Andrea G, Baldellou A, et al. Pediatric non-neoronopathic Gaucher disease. Consensus statements. Eur J Pediatri. 2004;163:58-66. [ Links ]
12.- Amato D, Stachiw T, Clarke JT, Rivard GE. Gaucher disease: variability in phenotype among siblings. J Inherit Metab Dis 2004; 27(5):659-69. [ Links ] ]]>