Dr. Lecuna Aguerrevere Pablo

Gastroenterólogo. Centro Médico de Caracas. Venezuela.

Los tumores hepáticos primarios pueden originarse de los hepatocitos, epitelio biliar ductular o tejido mesenquimático. El hepatocarcinoma (originado de los hepatocitos) constituye el tumor hepático primario más común. El hepatocarcinoma (HCC) es uno de los tumores sólidos más comunes a nivel mundial y su incidencia está aumentando. El HCC es responsable de aproximadamente un millón de muertes anualmente⁽¹⁾. Los pacientes con cirrosis, sin importar la causa son los que tienen mayor riesgo de desarrollar HCC. Las consecuencias para los inmigrantes desde países con una alta incidencia a países con incidencias bajas difieren, dependiendo de los factores de riesgo en sus países de origen y si hay infección por virus B y como fue adquirida la infección si es perinatal u horizontal⁽¹⁾.

Patogénesis y angiogénesis en el carcinoma hepatocelular. La angiogénesis se conoce como la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura pre-existente y este proceso es un paso esencial durante la hepatocarcinogénesis y la progresión del HCC⁽²⁾.

El HCC se caracteriza por vías angiogénicas activadas, proliferación de células endoteliales, aumento de la densidad de la microvasculatura y un aporte sanguíneo casi exclusivo por parte de ramas derivadas de la arteria hepática⁽²⁾. Esta arterialización evoluciona gradualmente desde los nódulos displásicos hasta el HCC y produce el patrón hipervascularizado típico del HCC durante la fase arterial de los estudios imagenológicos (US con contraste, TC o RMN) y un lavado tardío en la fase venosa portal. Estos hallazgos imagenológicos vasculares se usan como criterios diagnósticos no invasivos del HCC de la EASL (Asociación Europea para el Estudio del Hígado) y la AASLD. (Asociación Americana para el Estudio del Hígado)⁽²⁾.

La angiogénesis tumoral es distinta de la angiogénesis fisiológica la cual ocurre por ejemplo durante la regeneración hepática. La angiogénesis tumoral en el HCC no es autolimitada en el tiempo y conlleva a formación de vasos anormales caracterizados por lumen amplio, dilataciones aneurismáticas, flujo sanguíneo irregular, regiones de estasis, alta permeabilidad, filtraciones o sangrados⁽²⁾.

Presentación clínica:

Cuando está en fase avanzada se presenta con síntomas y signos físicos típicos y el diagnóstico es fácil. Antes de éste estadio, el diagnóstico clínico suele ser difícil. La mayoría de las veces coexiste con cirrosis. El HCC comúnmente se desarrolla como complicación de cirrosis de larga data y puede que el paciente tenga pocos síntomas nuevos o diferentes a los de la cirrosis.

Se debe sospechar en un paciente cirrótico con cambios repentinos en su condición física. Puede haber dolor abdominal o pérdida de peso, ascitis teñida de sangre, el hígado puede aumentar rápidamente de tamaño o aparecer un soplo sobre el área hepática o aparición de insuficiencia hepática.

Dolores óseos por metástasis esqueléticas con paraplejias de aparición brusca secundaria a destrucción vertebral. Tos o disnea por metástasis pulmonares o por elevación marcada del hemidiafragma derecho.

Examen físico:

Tempranamente puede no haber anormalidades o sólo hallazgos sugestivos de cirrosis. Lo más usual es que el tumor esté en fase avanzada en la primera consulta, donde el hígado suele estar aumentado de tamaño, la superficie puede ser lisa, irregular o francamente nodular, la consistencia suele ser dura, pétrea. Un soplo arterial puede escucharse sobre el tumor. La mayoría de los pacientes tienen cirrosis de larga data y la ascitis se explica por la hipertensión portal pero en algunos es producida por invasión vascular o compromiso del peritoneo por el tumor primario o por metástasis, en estos casos la ascitis suele presentarse teñida de sangre. Esplenomegalia. Fiebre intermitente de bajo a moderados grados.

Manifestaciones paraneoplásicas: Muchas de las manifestaciones sistémicas del HCC resultan de la síntesis y secreción de sustancias biológicamente activas por parte del tumor. Hipoglicemia e hipercalcemia. Policitemia (eritrocitosis). Ocurre en menos del 10% de los pacientes. Se cree que ocurre por síntesis de eritropoyetina por parte del tumor. Hipercalcemia en ausencia de metástasis óseas, se puede manifestar con mareos y letargia o estupor. Se atribuye a la secreción por el tumor de una proteína relacionada con la hormona paratiroidea.

Seguimiento y estadiaje: Pacientes de alto riesgo para hepatocarcinoma deben entrar en programas de seguimiento basados en el examen por ultrasonido cada 6 meses. Si se encuentran nódulos en el seguimiento menores de 1 cm. deben ser seguidos con ultrasonido cada 3 meses. Si no se observa aumento de tamaño en un período de dos años, se puede volver a la rutina de cada 6 meses.

Si el nódulo observado por ultrasonido es mayor de 1 cm, debe ser investigado por medio de estudios radiológicos que utilizan contraste, incluyendo US con contraste, TC multidetectora o RMN dinámica. Si la apariencia es típica de HCC (lesión que demuestre hipervascularización en la fase arterial con un lavado en la vena porta o fase de equilibrio), la biopsia no será necesaria para el diagnóstico de HCC. Para los nódulos entre 1 y 2 cm. se recomienda que el diagnóstico no invasivo se base en la presentación de dos hallazgos típicos de técnicas imagenológicas dinámicas que coincidan.

Para nódulos mayores de 2 cm, con una técnica puede ser suficiente para el diagnóstico. Si el perfil vascular en la imagenología no es característico o el nódulo es detectado en un hígado no cirrótico, se debe realizar biopsia hepática. Si la biopsia es negativa para HCC se debe realizar ultrasonido cada 3 meses hasta que el nódulo desaparezca, aumente o presente características diagnósticas de HCC. Si la lesión aumenta, pero sigue siendo atípica para HCC se recomienda repetir la biopsia.

Para determinar mejor el pronóstico de los pacientes con HCC se recomienda que el sistema de estadiaje abarque el tamaño del tumor, función hepática y el status físico del paciente. El impacto del tratamiento se debe tomar en cuenta cuando se estima la expectativa de vida. Se recomienda utilizar el BCLC (Barcelona Clinic Liver Cáncer) por ser el sistema de estadiaje que abarca mejor los objetivos anteriores. Pacientes en riesgo de desarrollar HCC que deben entrar en programas de seguimiento: El objetivo del seguimiento debe ser la reducción de la mortalidad de la enfermedad. El seguimiento del HCC se viene utilizando ampliamente a pesar de que hasta hace poco tiempo no había evidencia de su beneficio⁽⁶⁾.

Los exámenes que se pueden hacer en el seguimiento del HCC son de dos categorías, serológicos y radiológicos. La alfafetoproteína AFP es un método inadecuado de despistaje⁽²⁰⁾. La AFP tiene valor en el diagnóstico de HCC, debido a que en pacientes cirróticos con una masa hepática y niveles de AFP mayores de 200 ng/mL tiene un valor predictivo positivo muy alto para HCC⁽¹³⁾. La AFP puede ser usada para ayudar a definir pacientes en riesgo de HCC, pero su utilidad es limitada como examen de despistaje⁽⁶⁾.

El examen radiológico mas utilizado para el seguimiento del HCC es el ultrasonido. El ultrasonido tiene una sensibilidad de 65 a 80% y una especificidad mayor del 90% cuando se usa como examen de despistaje⁽¹⁰⁾. La detección de HCC por ultrasonido especialmente en hígados cirróticos puede ser difícil. La cirrosis hepática se caracteriza por septos fibrosos y nódulos de regeneración. Estos hallazgos producen un patrón heterogéneo que puede alterar la identificación de pequeños tumores. Pacientes en riesgo para desarrollo de HCC que deben entrar en programas de seguimiento⁽⁶⁾.

Portadores de hepatitis B:

Masculinos asiáticos >40 a Femenino asiáticos >50 a.

Todos los cirróticos portadores de hepatitis B

Historia familiar de HCC

Africanos mayores de 20 a.

Para los portadores de hepatitis B no cirróticos no enlistados arriba el riesgo de HCC varía dependiendo de la severidad de la enfermedad subyacente y la actividad inflamatoria hepática actual y pasada.

Cirrosis no relacionada con hepatitis B:

Hepatitis C.

Hemocromatosis genética

Cirrosis biliar primaria.

En los grupos siguientes no existen recomendaciones de seguimiento: Deficiencia de alfa 1 antitripsina Esteatohepatitis no alcohólica Hepatitis autoinmune.

Confirmación del diagnóstico:

El Ultrasonido (US) Es la primera modalidad de imagenología una vez que se ha detectado uno o varios nódulos hepáticos, existen varias opciones para caracterizar mejor éstos nódulos incluyendo el resalte de ultrasonido con contraste (CEUS), tomografía computada multidetectora (MDCT) y resonancia magnética (RMN). No existe un algoritmo aceptado universalmente.

Muchos factores pueden incidir en la escogencia de la modalidad incluyendo la apariencia en el US, presencia de cirrosis, esteatosis, número de nódulos, edad del paciente, dilatación biliar, entre otros. Lo más importante dependerá de la disponibilidad local y experticia⁽⁷⁾.

En el contexto de un paciente conocido con diagnóstico de hepatitis B o cirrosis de otra etiología, una lesión nodular sólida encontrada durante un ultrasonido de seguimiento tiene una alta probabilidad de ser HCC. Sin embargo, se ha demostrado por estudios patológicos que muchos nódulos pequeños detectados durante el ultrasonido en hígados cirróticos no corresponden a HCC⁽⁷⁾.

La biopsia percutánea guiada por ultrasonido pudiera parecer como el mejor método diagnóstico, pero desafortunadamente la biopsia de lesiones nodulares pequeñas en cirrosis no es del todo confiable(5,6). De acuerdo a las pautas de la AASLD, la biopsia hepática es mandatoria en casos de nódulos menores de 2 cm de diámetro con características atípicas evaluadas con dos métodos imagenológicos dinámicos^(2,3). Puede ocurrir error de muestreo. Es muy difícil distinguir entre HCC bien diferenciado y nódulos displásicos en muestras de biopsias pequeñas, debido a que no hay una línea de corte clara que divida entre displasia y tumor bien diferenciado. Por esto una biopsia positiva es útil, pero una biopsia negativa nunca puede ser tomada como criterio para descartar malignidad^(5,6). Con la biopsia existe un riesgo bajo de complicaciones que incluye la siembra del tumor a través de la vía de la aguja.

Debido a que la prevalencia de HCC entre los nódulos detectados por ultrasonido está fuertemente relacionada con el tamaño de la lesión, el protocolo diagnóstico depende del tamaño de la lesión^(6). Lesiones menores de 1 cm de diámetro tienen una baja probabilidad de ser HCC. Sin embargo, éstas lesiones diminutas pueden convertirse en malignas con el tiempo. Por lo tanto, éstas lesiones deben ser seguidas en el tiempo para detectar crecimiento que alerte la posibilidad de transformación maligna. Se recomienda repetir el ultrasonido cada 3 meses hasta que la lesión aumente de tamaño a más de 1 cm., en cuyo punto se deberá aplicar técnicas de diagnóstico adicionales⁽⁶⁾. Se debe enfatizar que la ausencia de crecimiento durante el seguimiento no descarta la posibilidad de la naturaleza maligna del nódulo debido a que un HCC precoz puede ocasionalmente tomar mas de un año para aumentar de tamaño⁽⁵⁾.

Si la lesión no muestra los hallazgos típicos de HCC, o el perfil vascular no coincide entre las técnicas imagenológicas, se recomienda la biopsia⁽⁶⁾. La ausencia de hipervascularización arterial en la imagenología no descarta la posibilidad de HCC. En el contexto de un paciente cirrótico en quien se detecta un nódulo solitario menor de 2 cm, la biopsia se requiere en 2/3 de los pacientes y en un 30% de los casos se requiere de biopsias adicionales⁽¹⁹⁾.

Estadiaje:

El estadiaje preciso del tumor es esencial para el manejo apropiado de los pacientes con HCC, particularmente debido a la propensión del HCC aún en estadios precoces de producir lesiones satelitales vía invasión de ramas periféricas de la vena porta.

Se recomienda el uso de TC multidetectora o RMN dinámica para estadiaje intrahepático del HCC como paso previo a la planificación terapéutica. En un estudio comparativo la sensibilidad para la identificación de lesiones de HCC con un rango de 1 a 2 cm. fue significativamente mayor para RMN que para la TC espiral(25). Sin embargo, aún la TC espiral o la RMN permanecen relativamente insensibles para la detección de nódulos satélites diminutos asociados al tumor principal⁽²⁾.

La mayoría de los pacientes con HCC tienen dos enfermedades, cirrosis hepática y HCC, por este motivo existen interacciones complejas entre éstas dos, lo cual tiene implicaciones mayores para el pronóstico y el tratamiento. El sistema TNM es de poca utilidad en el proceso de toma de decisiones clínicas debido a que no toma en cuenta el estado funcional hepático.

El único sistema de puntuación que une el estadiaje con las modalidades de tratamiento es el Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). En éste sistema los pacientes que se presentan con síntomas de cáncer y/o invasión vascular o compromiso extrahepático comprenden un estadío avanzado. El estadío terminal incluye pacientes que tienen o insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) o un estatus de rendimiento mayor de 2.

Pacientes con HCC en estadios tempranos pueden beneficiarse de terapias curativas incluyendo resección quirúrgica, transplante hepático y ablación percutánea y tienen la posibilidad de cura a largo plazo con tasas de sobrevida a los 5 años de 50 a 75%. Sin embargo, no existe evidencia firme que sugiera cuál es el tratamiento óptimo de primera línea para el HCC en estadío temprano debido a la ausencia de estudios randomizados controlados que comparen terapias radicales⁽⁶⁾.

Cualquier paciente con HCC debe ser evaluado en centros de referencia que incluyan grupos multidisciplinarios que comprendan a hepatólogos, oncólogos, radiólogos intervencionistas, cirujanos y patólogos para garantizar la cuidadosa selección de los candidatos para cada opción de tratamiento y asegurar la aplicación por parte de expertos de éstos tratamientos⁽⁶⁾.

Tratamiento y terapias locoregionales para carcinoma hepatocelular: Las opciones que han demostrado mejoría de sobrevida de los pacientes con HCC son la resección quirúrgica, transplante hepático, ablación percutánea y la quimioembolización transarterial. La quimioembolización transarterial es el tratamiento de elección en pacientes con estadios intermedios.

La ablación percutánea principalmente con radiofrecuencia e inyección percutánea de etanol son tratamientos efectivos en los pacientes con HCC temprano no candidatos a tratamientos quirúrgicos (resección o transplante hepático). Este tratamiento requiere del acceso al tumor, usualmente percutáneo guiado por ultrasonido, pero también puede ser controlado por TC o RMN o durante una laparotomía abierta o laparoscopia. La necrosis del tumor se puede lograr con la inyección de varios agentes (alcohol, ácido acético, solución salina hirviendo) o por medios físicos (crioterapia, microondas, láser o radiofrecuencia). Los mejores candidatos para recibir tratamiento percutáneo son aquellos con un nódulo solitario de hasta 5 cm o hasta 3 nódulos igual menores de 3 cm., con función hepática conservada los cuales cumplen el estadio temprano de estadiaje de BCLC los cuales no son candidatos a resección quirúrgica o transplante. Se pueden lograr tasas de sobrevida a los 5 años superiores al 50% ^(11)(12).

La inyección percutánea de alcohol está ampliamente disponible y en general es bien tolerada con pocos efectos adversos con la cual se puede lograr necrosis completa de tumores únicos menores de 3 cm. en un 70 a 80% de los casos. La ablación con radiofrecuencia tiene una mayor capacidad ablativa que la inyección percutánea de alcohol y logra la necrosis completa en un menor número de sesiones, además ofrece mejores tasas de respuesta en tumores mayores de 3 cm.⁽¹³⁾ y es actualmente la primera opción a ser considerada en tumores mayores de 2 cm. Meta-análisis reciente demostró que la radiofrecuencia ofrece una sobrevida a los 3 años superior a la inyección percutánea de etanol⁽¹⁴⁾. Los mejores resultados se logran con tumores menores de 2 cm. en los que se ha reportado respuesta completa en más del 97% de los casos⁽¹⁵⁾. Muchos estudios han comparado radiofrecuencia con resección quirúrgica y la conclusión es que la radiofrecuencia puede obtener resultados similares a la cirugía pero con menor morbilidad⁽¹⁵⁾.

Quimioembolización transarterial (TACE):

El único tratamiento locoregional que ha demostrado beneficios en los estudios controlados randomizados en el HCC multinodular es TACE (Quimioembolización transarterial).

La base de este tratamiento se basa en el hecho de la vascularización arterial del tumor. Por esto si se obstruye el flujo sanguíneo arterial hepático se producirá necrosis tumoral. La obstrucción arterial asociado a la administración de quimioterapia aumenta los efectos antitumorales y por esto tiene beneficios adicionales. El procedimiento se debe hacer de la manera más selectiva posible para afectar sólo al tumor y evitar al máximo el daño al tejido hepático adyacente. La embolización hepática está contraindicada en ausencia de un flujo efectivo portal (trombosis de la vena porta o flujo sanguíneo hepatofuga), insuficiencia hepática, insuficiencia renal o trastornos de coagulación (plaquetas menor de 50.000 o actividad de protrombina menor de 50%).

La técnica mas frecuente consiste en la inyección de fragmentos de gelatina precedido de la administración intraarterial de quimioterapia (doxorubicina o cisplatino) mezclado con lipiodol (para aumentar la retención de la droga dentro del tumor). El procedimiento logra respuestas objetivas en 16% a 55% de los pacientes y es seguido de una reducción de la tasa de progresión y una mejoría de la sobrevida demostrado en estudios randomizados^(16,17) y en metanálisis acumulativos⁽¹⁸⁾. El grupo de pacientes que ha demostrado beneficios en la sobrevida después de TACE es aquel con HCC que no cumple los criterios de estadío temprano debido al tamaño y/o número de nódulos, sin invasión vascular o compromiso extrahepático, con función hepática preservada que se engloban dentro de estadíos intermedios del sistema BCLC. Efectos adversos frecuentes en más del 50% de los pacientes, lo más frecuente es el síndrome postembolización, el cual se caracteriza por fiebre autolimitada, grado moderado de íleo y dolor abdominal.

Terapia locoregional en la lista de espera para transplante hepático: Ambas terapias de ablación y la quimioembolización son usadas en los pacientes en listas de espera para transplante hepático en quienes exista el riesgo de exclusión por progresión del tumor. Hay varios estudios observacionales que sugieren un beneficio potencial de esta estrategia si la lista de espera es muy larga, pero no existen estudios randomizados que comparen tratamiento vs. no tratamiento⁽¹⁹⁾.

Radioterapia para carcinoma hepatocelular: El uso de radioterapia externa para el tratamiento de HCC ha sido limitado por la aparición de enfermedad hepática inducida por radiaciones con dosis que son muy inferiores a las deseadas para lograr el umbral terapéutico de la mayoría de las neoplasias epiteliales⁽⁵⁾.

Hay varios avances en las radiaciones externas (radioterapia conformacional de tres dimensiones, radioterapia corporal estereotáctica y radioterapia con generador de protones) permiten actualmente dosis tumoricidas de radiaciones a volúmenes hepáticos limitados con tasas de control local de 70 a 100%⁽⁵⁾.

Radioembolización de Ytrium 90 de HCC no resecable o no susceptible de ablación produce pocos efectos adversos y resulta en tasas de control de la enfermedad de mas de 80%, puede permitir disminución del estadiaje del tumor para permitir terapias radicales y puede utilizarse en presencia de trombosis de la vena porta y ha producido tasa de sobrevidas alentadoras en estudios clínicos no controlados⁽⁵⁾.

Nuevas terapias médicas: Las terapias moleculares marcadas por primera vez pueden mejorar la sobrevida en pacientes con HCC en estadios avanzados⁽³⁾. El inhibidor multikinasa Sorafenib (Bayer), bloquea ambas la VEGF (Epidermal growth factor) y la raf kinasa. Tiene efectos antiproliferativos, proapoptoicos y antiangiogénicos. El Sorafenib es el tratamiento sistémico actual de elección para HCC en estados avanzados debido a que es el único tratamiento que ha demostrado prolongar la sobrevida en este grupo de pacientes⁽³⁾.

El potencial de ésta molécula de prolongar la sobrevida en estadios avanzados de HCC se documentó por primera vez en un estudio fase II de 137 pacientes donde se demostró una mejoría de sobrevida de 9,2 meses(3). Es el tratamiento actual estándar para pacientes en estadio C del BCLC (Barcelona Clinic Liver Cáncer).

Agentes que actúan sobre las vías VEGFR-/PDGFR-. EGFR, y PI3K/AKT/mTOR están siendo probados actualmente en estudios clínicos fase II y fase III⁽³⁾. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar: El carcinoma hepatocelular fibrolamelar (HCC-FL) constituye el 1 al 9% de todos los casos de HCC. Ocurre en hígados no cirróticos. El diagnóstico diferencial se debe hacer con hiperplasia nodular focal, adenoma, HCC y hepatoblastoma. La combinación de la edad del paciente, ausencia de enfermedad hepática, características imagenológicas, niveles de alfa feto proteína y la distribución del tumor usualmente provee el diagnóstico⁽⁴⁾.

Patología:

El HCC-FL se encuentra en hígados no cirróticos. Ocasionalmente se pueden observar áreas de tumor fibrolamelar en carcinomas hepatocelulares.

La apariencia microscópica es distintiva en cuanto a los grandes hepatocitos poligonales bien diferenciados con abundante citoplasma eosinofílico y granular rodeado por un estroma grueso fibroso en bandas lamelares. Es frecuente la acumulación de bilis dentro del tumor⁽⁴⁾. Usualmente en pacientes jóvenes con incidencia pico a los 23 años de edad. HCC- FL se asocia con un pronóstico mejor que el HCC y en algunas series suele ser resecable casi siempre. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección aún en presencia de linfadenopatías abdominales⁽⁴⁾.

Tratamiento:

El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. La mayoría de los pacientes (50 a 80%) se presentan con enfermedad avanzada con compromiso bilobular o más común con compromiso de ganglios celíacos. Se puede realizar reacciones agresivas en ausencia de cirrosis y se realiza linfadenectomía regional. Aunque se dice que el HCC-FL es menos agresivo que el HCC la sobrevida a los 5 años es de 25 a 30%. Hay poca experiencia con quimioterapia. La respuesta al Sorafenib y otros agentes biológicos no se han reportado hasta ahora, pero se están evaluando. Se ha reportado el transplante hepático como tratamiento de la enfermedad confinada al hígado pero irresecable por cirugía convencional⁽⁴⁾. El Dr. Pablo Lecuna no tiene conflictos de intereses con la industria farmacéutica.

1) Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisan P.A Estimating the World cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-156.         [ Links ]2. El Serag HB, Mason AC. Rising incidente of hepatocellular carcinoma in the United Status. N Eng J Med 1999; 340:745-750.        [ Links ]

2) Semela D, EASL 2009 . 44Th annual meeting of the European association for the study of the liver. Pathogenesis and angiogenesis in hepatocellular carcinoma.

3) Abou-Alfa GK, Schwartz L; Ricci S, Amadori D, santoro A, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:4293-4300.

4) Stipa F, et al. Outcome of patients with fibrolamellar carcinoma. Cancer 2006;106:1331-1338.

5) Bruno Sangro. EASL 2009 . 44Th annual meeting of the European association for the study of the liver. Radiation therapy for hepatocellular carcinoma.

6) Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42:1208-1236.

7) Kojiro M, Roskams T. Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin Liver Dis 2005;25:133-142.

8) Lencioni Ricardo. EASL 2009 . 44Th annual meeting of the European association for the study of the liver. Surveillance and staging: what is current best practice.

10) Freeman RB et al. Optimizing staging for hepatocelular carcinoma before liver transplantation; a retrospective analisis of UNOS/OPTN database. Liver Transplant 2006;12:1504-1511.

11) Lin SM et al. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocelular carcinoma < or equal 4 cm. Gastroenterology. 2004 Dec;127(6):1714-23.

12) SalaM, Llovet JM, Vilana R,Bianchi L, Sole M, Ayuso C, et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocelular carcinoma. Hepatology.2004 Dec;40 (6):1352-60.

13) Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, et al. Early stage hepatocelular carcinoma in patients with cirrhosis: long-terma results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology.2005 Mar;234(3):961-7.

14) Cho YK, Kim JK, Kim, MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocelular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies.Hepatology.2009Feb;49(2):453-9.

15) Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, Rolle E, Solbiati L, Tinelli C, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice?.Hepatology.2008 Jan;47(1):82-9.

16) Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolization or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomized controlled trial. Lancet 2002 May18;359(9319):1734-9.

17) Lo CM, Ngan H, Tsl WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002 May;35(5):1164-71.

18) Llovet JM, Bruix J . Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatolgy. 2003 Feb;37(2):429-42.

20) Sherman M. Alphafetoprotein: An obituary. J Hepatol 2001;34:603-605.