Dres. Esplugues Juan V *, Martí-Cabrera Miguel*.
*Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, España.
Para cualquier información o separata contactar a la Dr. Esplugues Juan. Correo-e: juan.v.esplugues@uv.es
RESUMEN
Los IBP han demostrado ser fármacos relativamente seguros después de muchos años de una amplia utilización. Las reacciones adversas con las que más frecuentemente se han asociado son leves y con escasa repercusión clínica. Inducen hipergastrinemia pero esta no se ha relacionado con una capacidad para inducir lesiones malignas Parece que pueden facilitar determinadas infecciones bacterianas a nivel digestivo y del aparato respiratorio, aunque este hecho no limita su prescripción dada la facilidad de su tratamiento. Desde el punto de vista farmacocinético se han descrito la posibilidad de interacciones con otros fármacos a nivel del citocromo P450, pero ello no parece tener mayor trascendencia clínica y terapéutica en general. Sin embargo, recientemente se está incidiendo por las agencias reguladoras en la hipotética interacción de los IBP (sobre todo omeprazol) con el clopidogrel generando una reducción en su efecto antiagregante. Aunque se debe seguir esta recomendación, necesitaria ser evaluado de forma específica para poder determinar su realidad clínica y las posibles alternativas existentes en los pacientes con riesgo de sangrado gastrointestinal. En último lugar se revisa su administración en situaciones especiales, objeto de discusión, como en la mujer embarazada o durante la lactancia materna.
Palabras clave: Secreción ácida, inhibidores de la bomba de protones (IBP), farmacología, seguridad, interacciones, clopidogrel, toxicidad, reacciones adversas, utilización en situaciones especiales, embarazo, lactancia
Fecha de Recepción Sep. 2009 Fecha de Revisión Nov. 2009 Fecha de Aprobación Mar. 2010
INTRODUCCIÓN
No existen grandes diferencias en los potenciales efectos ad-versos los inhibidores de la bomba de protones (IBP) comercializados y, cuando se refieren, son en general, de poca entidad. En este artículo revisamos la toxicidad atribuida a los IBP haciendo especial énfasis en aspectos relacionados con su administración continuada, con situaciones especiales de los pacientes (ancianos, gestación y lactancia materna, uso pediátrico,..) o en interacciones con otros medicamentos. Un detalle que merece la pena resaltar es que el número de efectos adversos atribuidos a los IBP podría reducirse mucho con una prescripción adecuada de los mismos, puesto que hay evidencias de que casi un 60% de sus prescripciones lo son en indicaciones médicas donde su eficacia y utilidad es cuestionable(1).
]]> EFECTOS COLATERALESLos descritos más habitualmente(2) son cefalea, estreñimiento, diarrea, náuseas y dolor abdominal. Estas manifestaciones son casi siempre de aparición aguda, de intensidad leve, autolimitadas, no relacionadas con dosis o edad y, en general, con escaso significado en la práctica clínica pues su incidencia raramente supera el 3%; y su control no condiciona en general reducciones en la dosis. Es poco usual la aparición de efectos adversos graves, pero se han descrito episodios de nefritis intersticial y hepatitis tóxica. También hay recogidos trastornos oculares referidos con la administración intravenosa de omeprazol, pero al haber sido descritos en población anciana y polimedicada no se ha podido demostrar una relación causal. La sospecha de mayor mortalidad de causa cardiovascular en pacientes tratados con IBP tenía errores de interpretación. Un análisis más riguroso desestimó atribuirlo a un efecto farmacológico intrínseco puesto que se consideró ser consecuencia de un uso inadecuado del IBP para tratar dolor torácico supuestamente relacionado con el reflujo gastroesofágico, cuando en realidad se debía a enfermedad cardíaca que quedó sin tratamiento.
HIPERGASTRINEMIA Y GASTRITIS
La hipergastrinemia en el curso del tratamiento con IBP es la respuesta fisiológica esperable como consecuencia de la inhibición ácida gástrica, como sucede igualmente con otros agentes antisecretores, como los antagonistas H2, o con la vagotomía. Por tanto, en el caso de los fármacos, debe considerarse un efecto de clase que por otra parte es reversible en poco tiempo al suprimir el tratamiento. En cambio no se puede revertir por razones obvias en los pacientes vagotomizados. Aunque se han descrito casos de hiperplasia o redistribución de células enterocromafines hasta en un 10-30% de los consumidores crónicos de IBP, sobre todo los infectados con Helicobacter pylori y con los niveles de gastrina más elevados, después de casi dos décadas no hay constancia de un solo tumor carcinoide en humanos, en estómago o en colon, eliminando la reserva inicial que existió para el uso continuado de los IBP durante períodos prolongados(3-4).
La infección por Helicobacter pylori genera una gastritis crónica de localización predominantemente antral. El uso prolongado de IBP influencia el tipo y severidad de esta gastritis pero no incrementa el riesgo de una potencial malignización. Además fue relacionado con un aumento en la extensión de la misma afectando el cuerpo y fondo gástrico, que potenciaría aun más el efecto antisecretor de los IBP, y una limitada progresión hacia gastritis atrófica y, excepcionalmente, hacia metaplasia intestinal(5). Esta evolución no ha sido confirmada y tampoco se acompaña de un mayor riesgo de cáncer gástrico(3), aunque se recomienda erradicar Helicobacter pylori en aquellos pacientes que van a ser sometidos a un tratamiento antisecretor de larga duración.
RIESGO DE INFECCIONES
El ácido gástrico juega un papel fisiológico de barrera para evitar la colonización bacteriana y su disminución se ha asociado con la colonización del tracto digestivo alto y una alteración en la flora bacteriana. Los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) tratados con dosis de IBP que logran valores mantenidos de pH intragástrico superiores a 4, tienen un aumento de la carga bacteriana(6). Aunque es difícil evaluar la importancia clínica real de este hecho, en los últimos años han aparecido estudios(7-9) que vinculan los fármacos antisecretores con un incremento de infecciones producto de la colonización bacteriana de territorios digestivos, destacando dos: la neumonía por aspiración(10) y la diarrea por Clostridium difficile(11). El riesgo se incrementa por 4 en el primer caso y por 2 en el segundo, y aparece tanto con IBP como con antagonistas H2, sugiriendo por tanto que es un efecto relacionado con la acción antisecretora y no específico de ninguno de los compuestos. Un incremento en la incidencia de infecciones por Salmonella o Campylobacter también ha sido sugerido(12). Con una cierta salvedad en la profilaxis del sangrado por ulcera de stress, cuestionada incluso en pacientes de alto riesgo no solo por el riesgo de neumonía sino por la ineficacia del tratamiento antisecretor, estas infecciones tienen una baja incidencia, su control farmacológico es relativamente sencillo(13) y se vincula a la administración de pautas prolongadas de tratamiento en pacientes de edad avanzada y lactantes.
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS Y FARMACOCINÉTICAS
Debido a su pKa, los IBP se inactivan con rapidez en el medio ácido del estómago siendo necesaria para la administración oral su formulación con cubierta entérica, ya sea en forma de cápsulas conteniendo gránulos con esta cubierta (omeprazol, lansoprazol y esomeprazol) o tabletas recubiertas de la citada cubierta entérica (pantoprazol y rabeprazol). El uso concomitante de antiácidos, al elevar el pH luminal de forma brusca, podría conllevar una liberación prematura del IBP y disminuir su efectividad terapéutica, pero la evidencia de este efecto es controvertida(14-15). De igual modo, la administración simultánea de un antagonista H2, esta sometida a discusión. Los IBP son rápidamente absorbidos en la parte proximal del intestino delgado y la misma se enlentece con la administración concomitante de alimentos.
El incremento del pH intragástrico producido por la acción de los IBP modifica la absorción de otros fármacos o nutrientes. En algunos casos la reduce, y como ejemplos más significativos tenemos el ketoconazol, la tiroxina o antirretrovirales como atazanavir y ritonavir. También se ha postulado la posibilidad de déficits en la absorción de calcio, hierro (en los alimentos o administradas terapéuticamente en sus distintas sales) y vitamina B12. Hay estudios(16-17) que describen un incremento en las fracturas de cadera en pacientes que toman IBP de forma crónica, sobre todo mujeres, pero muchos han sido cuestionados(18) por excluir el impacto de situaciones clínicas concomitantes (insuficiencia renal, aclorhidria,…) que afectan el metabolismo de este mineral o los métodos utilizados para evaluar la absorción del calcio, de tal forma que este tema aún no esta cerrado y no parece lógico restringir el uso de IBP por esta razón. La influencia sobre la absorción de hierro es discutible y el análisis de pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison tratados con antisecretores potentes por periodos largos, entre 6 y 10 años, no pudo observar una disminución en los depósitos férricos o síntomas de deficiencia en este meta(19). En el caso de la vitamina B12 la causa de su déficit es dual, por un lado la inhibición ácida dificulta la acción de la pepsina rompiendo la unión entre las proteínas y esta vitamina. Por otro lado, el sobrecrecimiento bacteriano secundario a una inhibición mantenida del ClH incrementa su consumo intestinal. Sin embargo, su importancia es cuestionable ya que los depósitos de vitamina B12 existentes en el hígado, bazo, etc. hace que se necesiten tratamientos muy prolongados para que ambas acciones tengan relevancia clínica, salvo en poblaciones de riesgo como ancianos o sujetos con dietas especiales e, incluso en estos casos, es fácilmente prevenible porque no se interfiere la absorción de la vitamina B12 contenida en los preparados vitamínicos de uso frecuente 20 o la administración parenteral de la misma.
]]> El tratamiento con IBP incrementa la absorción de otros fármacos, siendo la digoxina, nifedipina, aspirina y furosemida los ejemplos más significativos. De igual modo la interacción con claritromicina aumenta el área bajo la curva del IBP originando una potencial sinergia beneficiosa para la terapia erradicadora. Desde este punto de vista cabe destacar como el papel de Ios IBP en las pautas erradicadoras de Helicobacter pylori esta basado en una interacción farmacocinética. Los IBP no tienen prácticamente acción bactericida, pero reducen la degradación ácido-dependiente de los antibióticos y permiten que actúen durante más tiempo sobre el germen.Todos los IBP se unen mucho a las proteínas plasmática, sobre todo albúmina, y sufren un importante metabolismo hepático, dando origen a diversos metabolitos inactivos excretados por la orina o por la bilis. Con la excepción parcial del rabeprazol, que tiene un importante componente no enzimático, la metabolización corre a cargo del sistema citocromo P-450, principalmente los isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 (Figura 1) 21-23. La vía del CYP2C19 es más utilizada que la del CYP3A4 y tiene una velocidad cinética diferente. Son muchos los fármacos metabolizados por estos dos isoenzimas, existiendo la posibilidad teórica de interacciones múltiples y potencialmente relevantes 24-25. En la práctica la mayoría de tales interacciones se circunscribe al CYP2C19, porque, dada su escasa afinidad por esta vía, se necesitan concentraciones de IBP tan altas para interferir con la vía CYP3A4 que se consideran menos relevante en situaciones clínicas. Incluso con la vía CYP2C19, mayoritaria en la metabolización de IBP, solo había información sobre la fenitoína, carbamacepina, warfarina y diazepam y la repercusión clínica de estas potenciales interacciones se consideraba muy limitada, con frecuencias inferiores al 0.1-0.2 por millón de prescripciones y sin que existieran diferencias significativas entre los diferentes IBP (Tabla 1)(26).
Recientemente, sin embargo, se han publicado diferentes artículos(27-32) que analizan y alertan sobre una posible interacción entre los IBP y el clopidogrel. Dado el volumen de población recibiendo doble antiagregacion (AAS + clopidogrel) y la gravedad de la condición clínica inicial que determina utilizarla, esta alarma esta siendo objeto de mucho discusión y ha dado origen a diversas alertas por parte de las agencias reguladoras nacionales e internacionales que sugieren limitar su administración conjunta, incluso con pautas de administración temporal separadas para minimizar esta posible interacción. El clopidogrel es un profármaco y para actuar necesita ser convertido en su forma activa por el CYP2C19, el mismo isoenzima involucrado en el metabolismo de los IBP. Esto abre la posibilidad de una competición entre ambos substratos que determine una menor actividad del CYP2C19 sobre el clopidogrel y, por tanto, de una reducción en su biodisponibilidad y en su eficacia. Hay evidencias de que los sujetos con un polimorfismo genético en el CYP2C19 muestran una marcada reducción en los efectos antiagregantes del clopidogrel, mientras que los pacientes con enfermedad coronaria con disfunción genética del CYP2C19 y tratados con clopidogrel muestran un menor efecto del fármaco(33) a nivel plaquetario y mayor índice de problemas cardíacos que los pacientes que no tienen dicha mutación genética(34-35). Consistente con la hipótesis inicial, estudios observacionales parecen señalar una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes combinando IBP y clopidogrel + aspirina que aquellos que no toman IBP(36). Sin embargo, en estos mismos trabajos los pacientes con mayor riesgo cardiovascular eran los que más IBP recibían por lo que no podemos diferenciar si es el IBP o la mayor gravedad inicial del paciente el responsable del incremento en la incidencia de efectos cardiovasculares. Aunque estudios con omeprazol han demostrado que tras 7 días de uso parece disminuir la eficacia antiagregante del clopidogrel(27), el análisis con otros IBP como lansoprazol, pantoprazol o esomeprazol no confirmó estos efectos(28,37). Por último un reciente estudio publicado con más de 13.000 pacientes señala que si bien algunos parámetros de respuesta plaquetaria están modificados, el tratamiento concomitante con un IBP y clopidogrel (u otra tienopiridina como prasugrel) no se asocia con un aumento en el riesgo de muerte cardivascular, infarto de miocardio o ictus(38). La propia Agencia Española del Medicamento reconoce(47) que hasta la fecha no se dispone de ensayos clínicos controlados, diseñados para evaluar si existe un incremento en la morbi-mortalidad cardiovascular relacionado con esta interacción, y que la evidencia disponible respecto a su repercusión clínica no es homogénea entre estudios observacionales y análisis a posteriori de ensayos clínicos controlados. Esta inconsistencia entre distintos estudios puede ser debida a la diferente metodología utilizada, así como a la posibilidad de que el perfil cardiovascular de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos no represente completamente el riesgo de los pacientes tratados en la práctica clínica habitual. Aunque la evaluación realizada por las agencias reguladoras ha concluido que los datos disponibles no apoyan una reducción clínicamente relevante de la eficacia de clopidogrel como consecuencia de la posible interacción con los IBP estudiados, en pacientes en tratamiento con clopidogrel se desaconseja el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol, excepto que se considere estrictamente necesario. Estas recomendaciones no se aplican actualmente al resto de IBP ya que, aunque no puede descartarse esta interacción, la evidencia disponible no apoya esta precaución. En cualquier caso, se recomienda valorar individualmente la necesidad del tratamiento con IBP en pacientes tratados con clopidogrel y los beneficios esperados del mismo en relación a sus posibles riesgos(48). Sin embargo dado el riesgo demostrado de sangrado gastrointestinal que acompaña el uso de AINE en poblaciones con factores predisponentes, la valoración de lo que es “estrictamente necesario” o “ los beneficios esperados del mismo” podrían considerarse como términos demasiados vagos y abiertos a múltiples interpretaciones. Por ultimo, visto los parámetros farmacocinéticas de los IBP, enparticular su limitada vida media, se puede plantear la opción de darlos por la mañana y el clopidogrel por la noche, buscando separarlos en el tiempo y disminuir la posibilidadde que coincidan en su metabolización hepática.
SITUACIONES ESPECIALES
Todos los IBP se eliminan rápidamente (vida ½ aprox. 1h) lo que hace difícil que se alcancen niveles plasmáticos tóxicos, incluso en circunstancias en las que el aclaramiento está reducido. De hecho, aunque en los ancianos o en pacientes con insuficiencia renal o hepática su velocidad de eliminación está solo ligeramente alargada(39), utilizado a dosis convencionales no se considera necesario modifi car la dosificación del IBP salvo en condiciones graves. Existe un pequeño porcentaje de sujetos (1% en la población de color, 3-6% en caucásicos y entre el 15-23% en chino-coreanojaponesa) donde el metabolismo hepático de los IBP está prolongado como consecuencia de una alteración hereditaria en la isoenzima CYP2C19 que puede llegar a triplicar la vida media plasmática, y a multiplicarse por 10 la curva concentración plasmática/tiempo(40). Con pequeñas diferencias (omeprazol > lansoprazol ≥ esomeprazol > pantoprazol > rabeprazol) esta singularidad metabólica ocurre con todos los IBP, y no es específica de este grupo sino que afecta también a otros agentes terapéuticos como diazepan o fenitoína. Aunque disminuida, con las dosis habituales la capacidad metabólica remanente es suficiente para impedir una acumulación excesiva de IBP que, por su escasa toxicidad intrínseca, no se acompaña de fenómenos adversos y no es necesario reducir las dosis(24).
EMBARAZO Y LACTANCIA
Los síntomas característicos del reflujo gastroesofágico son muy frecuentes durante el embarazo, en especial la pirosis. La refieren cerca del 90% de las mujeres(41) y, aunque puede presentarse en cualquier fase de la gestación, su incidencia suele aumentar conforme avanza la misma, coincidiendo con la existencia de un menor riesgo teratogénico. Es una norma terapéutica general, el evitar la administración de fármacos durante la gestación preservando su potencial efecto sobre el feto, pero obviamente no se puede dejar de tratar los problemas clínicos que pueden aparecer, cuando tienen relevancia, aunque sólo sea por el impacto de los síntomas, como es el caso del refl ujo gastroesofágico(42-43). Desgraciadamente faltan estudios prospectivos rigurosos sobre la seguridad del tratamiento con IBP en gestantes; los datos disponibles proceden de estudios observacionales, y de experimentación animal que no predicen necesariamente con exactitud la respuesta en humanos. Los IBP son los fármacos más efectivos para tratar los síntomas del reflujo gastroesofágico y en la práctica se utilizan bastante en embarazadas. Con más de mil millones de prescripciones no se ha constatado formal-mente que induzcan teratogenia en humanos, pero la prudencia obliga a seguir manteniendo un mínimo de cautela. Sobre todo con el omeprazol, dado el antecedente de que en estudios animales se encontró cierta capacidad teratogénica y de mortalidad fetal(44), si bien aparecían con dosis decenas de veces superiores a las empleadas en humanos y el gran volumen de pacientes tratadas hasta el momento no parece sustentarla. Aun así la Food and Drug Administration (FDA) cataloga al omeprazol como categoría C, y por tanto sugiere que debería ser evitado durante la gestación. Por el contrario, el resto de los IBP no tienen esta contraindicación pues están catalogados como categoría B, que implica un nivel de riesgo menor(41). De hecho, existen grupos de trabajo que aún desaconsejan cualquier IBP para el control de los síntomas de embarazadas, sustituyendo su uso por antagonistas H2 o antiácidos(45). No deja de ser una propuesta singular, sobre todo en los casos más graves, dado la menor efectividad de estos fármacos y el hecho de que la propia FDA los catalogue con el mismo nivel de riesgo (B) que todos los IBP, menos el omeprazol (tabla 2). Un meta-análisis con cerca de 600 nacimientos de niños cuyas madres tomaron IBP (incluido omeprazol) durante el primer trimestre no puso de manifiesto la existencia de riesgo teratogénico(46). Sin embargo, no existen datos sobre la posibilidad de un efecto de los IBP en los primeros días de embarazo que resulte en un aborto inadvertido para la madre. Un aspecto singular es el control de la aspiración ácida durante el parto o la cesárea; aquí dado lo singular del momento y lo puntual de la dosis no existen reservas a la hora de administrar IBP(41).
CONCLUSIONES
La experiencia clínica adquirida tras muchos años de uso clínico de los IBP y con tratamientos mantenidos de forma muy prolongada, no deja duda sobre la alta efectividad terapéutica de estos agentes, fruto de su potencia inhibitoria del ácido gástrico. Todos los IBP comercializados comparten una base química común y no existen grandes diferencias en sus potenciales efectos adversos, ya sea en aspectos relacionados con su administración continuada o en circunstancias relacionadas con situaciones especiales de los pacientes, como son los ancianos, la insuficiencia hepática, la gestación y la lactancia materna y su uso pediátrico. Tampoco parecen diferenciarse en la posibilidad de favorecer infecciones oportunistas que, cuando aparecen, son de poca entidad. A pesar de su uso masivo en los últimos 20 años, los IBP no han generado interacciones medicamentosas de importancia hasta ahora. Sin embargo, las agencias reguladoras no aconsejan hoy la utilización conjunta con clopidogrel, pero vista la heterogeneidad de la evidencia actual y dado la importancia de los IBP para prevenir el sangrado gastrointestinal que acompaña a la ingesta de AINE, AAS e, incluso, clopidogrel; el restringir su uso o sustituirlo por agentes de mucha menor eficacia como los antagonistas H2, es una decisión que se deberá reevaluar sopesando muy bien la posibilidad de reducir la potencial interaccion con pauatas de administración distanciadas en el tiempo y, sobre todo, considerando los riesgos gastrointestinales y cardiovasculares de un paciente.
AGRADECIMIENTOS
Dora Martí por la preparación de las figuras.
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