Servicio de Gastroenterología, Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda”, Barquisimeto – Estado Lara, Venezuela

Autor correspondiente: Dra. Nashdalish Granda. Medico Gastroenterólogo. Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda”. Barquisimeto – Estado Lara. Correo–e: nashdalish@yahoo.es

Introduction: Helicobacter pylori is a bacteria known as causal agent of chronic gastritis, as well as being associated to the development of gastric and duodenal ulcer and related to the development of gastric cancer. Goal: to establish the triple therapy based pharmacological treatment efficacy on patients with dyspepsia and proved H. pylori infection. Materials and methods: It was done an experimental type study, including patients that underwent evaluation on "Dr. Antonio Maria Pineda" University Hospital´s gastroenterology service, in Barquisimeto, between June – October 2009, who presented dyspepsia and fulfilled the inclusion exclusion criteria, they underwent a superior digestive endoscopy with gastric mucous membrane biopsy for fast urease test, histologic evaluation, and polymerase chain reaction (PCR) test aid establishment of cagA and vacA H. pylori genotype. When H. pylori infection was confirmed, a 14 continuous days amoxicillin, clarithromycin and pantoprazole based treatment was prescribed. 8 weeks later the ending of the pharmacological treatment a second superior digestive endoscopy including rapid urease test and histopathological assessment biopsy was performed. Results: 60 patients were included, 76,7% women and 23,4% men, average age 38,3 years old. The H. pylori’s prevalence were 98,3% by rapid urease test and 86,67 by histological assess, the most frequent related symptom before, through an after pharmacological triple therapy was epigastric pain. There was cagA genotype and s1/m1 allelic form predominance by 84, 5% and 55,2% respectively. 56,3% of vacA s1/m1 patients had a positive response to treatment. Triple therapy failed on 56,7% of patients, of them, 66,7% had the s2/m2 vacA´s allelic form and 57,1% had cagA genotype. Conclusion: Triple therapy was ineffective on Helicobacter pylori´s infection treatment for the studied population and having the vacA s1/m1 allelic form is statistically significant for responding to pharmacological triple therapy. Moreover having the vacA s1/m2 allelic form is statistically significant for pharmacological triple therapy failure.

La dispepsia representa un término que intenta englobar en una sola entidad digestiva una serie de síntomas digestivos superiores, vagos, difícil de precisar y caracterizados por dolor abdominal superior, epigastralgía, pesadez postpandrial, sensación de saciedad precoz, distensión abdominal, eructos, pirosis, náuseas y vómitos, que son motivo frecuente de consulta en los pacientes que acuden a los centros asistenciales. En la actualidad, las estrategias más aceptadas para el abordaje de los pacientes dispépticos incluyen la endoscopia digestiva superior, el tratamiento empírico con inhibidores de la secreción gástrica o la realización de alguna prueba para detectar infección activa por Helicobacter pylori (H. pylori) y tratar la misma si ésta resulta positiva, esto según Calvet X, 2006.¹

Existen factores de virulencia, que le dan la propiedad de ser más resistente ante el medio ácido inclemente de la cavidad gástrica, entre ellos, la proteína CagA, de alta patogenicidad y que está relacionada con el desarrollo de úlcera péptica y cáncer gástrico. (Giono y col, 2006).²

Se realizó un estudio experimental tipo ensayo clínico, la población se conformó por los pacientes de ambos sexos que acudieron a la consulta de gastroenterología del Hospital Central "Dr. Antonio María Pineda" en el período comprendido de junio septiembre del 2009 por la presencia de síntomas dispépticos.

Se utilizó medidas de tendencia central como porcentajes y promedios, las cuales fueron calculadas mediantes el software electrónico SPSS for Windows versión 15 y se comparo con test de Chi cuadrado. Todos los resultados se expresaron como el promedio más o menos el error estándar. Se consideraron valores significativos aquellos cuyo valor de p fue menor de 0.05.

Se evaluaron 60 pacientes con dispepsia que cumplieron con los criterios de inclusión y que habían firmado el consentimiento escrito, 98,3% (59 pacientes) reportaron test de ureasa positivo y en 52 pacientes (86,6%) se pudo identificar la bacteria en el estudio histológico de la biopsia gástrica con tinción de Giemsa y Hematoxilina-eosina (Figura 1). Al observar y comparar los dos métodos diagnósticos se determino que 100% de los pacientes evaluados presentaban infección por H. pylori. La muestra se conformo por 46 mujeres 76,7% y 14 hombres 23,3%. La edad promedio fue 38,3 ± 11,5 años, 21,7% de la muestra femenina tenían entre 20-29 años y 11,7% de los masculinos con edad comprendida entre 30-39 años. Los síntomas y signos digestivos presentes en los pacientes antes del tratamiento con triple cura (motivo de consulta) más frecuente es la epigastralgía, la cual está presente 96,7% (58 pacientes) seguido por regurgitación 63,3% (38 pacientes) y llenura post-pondríal 55% (33 pacientes).

Se observó que los síntomas y signos digestivos presentes en  los pacientes después de culminar el tratamiento, fue la epigastralgía, regurgitación, llenura postprandial y pirosis son síntomas que persisten después del tratamiento aunque en menor frecuencia (Figura 4).

El 58(96,6%) de los pacientes del estudio, se detectó la presencia del genotipo vacA del Helicobacter pylori a través de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Así mismo, se observó que la forma alélica más frecuente fue s1/m1 en 32 pacientes (55,2%), 36,2% (21 individuos) son s2/m2, sin observar frecuencia de la forma alélica s2/m1; 49 pacientes (84,5%) fueron cag A positivos (Figuras 5 y 6).

Se evidenció que 25 pacientes (41,7%) presentaron clotest positivo después del tratamiento con triple cura y 35 pacientes (58,3%) fueron negativos; a su vez al practicar estudio histológico con Giemsa y Hematoxilina-eosina se observo que 27pacientes (45%) se identificó la bacteria (Figura 7). Al comparar los pacientes con dispepsia e infección por H. pylori según la respuesta o no a la terapia con triple cura, se encontró que 34 pacientes (56,7%) no respondieron al tratamiento y 26 pacientes (43,3%) si lo hicieron (Figura 8). Cuando se comparo la respuesta y no repuesta al tratamiento con la las formas alélicas de vacA; las formas s1/m1 y s2/m2 se identificaron que en el 43,8% y 66,7% respectivamente de los pacientes no respondieron al tratamiento (Tabla 1). Al relacionar el genotipos cagA, 28 pacientes (57,1%) que no respondieron a la terapia triple eran cagA positivo (Tabla 2).

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Discusión

El cáncer gástrico continúa siendo un importante problema de salud pública en varios países desarrollados y en vías de desarrollo. En las últimas dos décadas, ha sido establecida firmemente la asociación entre el cáncer gástrico y la infección por el Helicobacter pylori (Fuccio y col., 2009).³ En Venezuela, los porcentajes de infección por Helicobacter pylori reportados por Piñero y col. (1989)⁴ Peraza y col. (1991),⁵ Fuenmayor y col. (2002),⁶ Urbina y col. (2004);⁷ De Sousa y col. (2004)⁸ y Armanie (2009)^{9 r}eportaron porcentajes de infección de 61%, 64%, 53,8%, 50%, 73,5% y 80,3% de la población estudiada respectivamente. En este estudio se encontró un porcentaje de pacientes infectados del 98,3% con test de ureasa y 86,7% utilizando el estudio histológico. Este alto porcentaje se puede atribuir a que la muestra fue conformada por pacientes con síntomas dispépticos. Por otra parte, se practicó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar los genotipos presentes en el H. pylori de los pacientes de la muestra, este método tiene alta sensibilidad, mayor que la de los otros métodos diagnóstico nombrados anteriormente, pero en este estudio se observo un 96,6% de infección ya que dos pacientes del total no presentaron ningunas de las formas alélicas del gen vacA ni tampoco para el gen cagA.

Por otra parte, en este estudio se encontró que la identificación del H. pylori en las pacientes femenina fue de 76,7% y el 23,3% de los masculinos con dispepsia. Este predominio en el sexo femenino concuerdan con los datos obtenido por Rodríguez y col. (2008)¹⁰ y Mendoza (2009)¹¹ quienes también identificaron H. pylori en la población de Nueva Esparta y Barquisimeto respectivamente.

Además, la muestra estuvo conformada por individuos de grupos etarios comparables, la edad promedio de este estudio fue de 38,3 ± 11,5 con un predominio de infección por la bacteria en la edad adulta joven entre 20 y 29 años representando 21,7%de los portadores de la bacteria, patrón etario que concuerda con los de Rollan y col. (2000)¹² en un estudio serológico de Chile, donde demuestra que a los 20 años de edad, el 70-90% de los jóvenes está infectado.

Al evaluar los síntomas digestivos más frecuentes, se encontró que la epigastralgía, regurgitación, pirosis y la sensación de llenura post-pandrial, fueron los síntomas predominantes; esto también coincide con la mayoría de los estudios realizados en adultos con infección por H. pylori (Vetencourt, 1996;¹³ Urbina y col.6, 2004; Armanie, 20099). En este estudio se evaluaron los síntomas digestivos antes, durante y después del tratamiento con triple cura, y se pudo observar que la epigastralgía es un síntoma que persiste en las tres fases descritas. Dentro de los síntomas durante el tratamiento se destaca el sabor metálico (71,7%), diarrea (33,3%), naúseas, mareos y gases; síntomas muy similares a los observados por Gutiérrez (2001)¹⁴ además es de hacer destacar que 21% de los pacientes durante el tratamiento no refirieron ningún síntoma. Por otra parte los síntomas pos tratamiento persistieron pero observando una clara tendencia a una mejoría clínica referida por los pacientes del estudio.

Los factores de virulencia de H. pylori han sido ampliamente estudiado y en los últimos años la búsqueda de los factores causantes de ulceración gastroduodenal se ha intensificado, señalándose entre ellos los genotipos vacA y cagA. Está descrito que entre el 60 a 80% de las cepas de esta bacteria tienen el gen cagA. La proteína CagA es considerada como un marcador de patogenicidad, ya que su presencia se relaciona con el desarrollo de la úlcera péptica y de el cáncer gástrico (Giono, 2006).² De igual manera, el gen vacA es reconocido como otro importante factor de virulencia. Una sola copia cromosómica del gen vacA está presente en virtualmente todas las cepas de H. pylori y varía en dos regiones, la región s (secuencia de la señal) que existe como los formas alélicas s1 o s2 y la región m (región media) presente como los formas alélicas m1 o m2. Las cepas de H. pylori que presentan las variantes alélicas s1/m1 producen altos niveles de la citotoxina y por lo tanto es de esperarse que en los infectados por la misma se produzcan mayores lesiones de la mucosa gástrica (Sugimoto y col., 2006).¹⁵

El presente estudio determino la presencia de estos genotipos en los pacientes con dispepsia e infección por H. pylori. Se contacto que 84,5% de los infectados presentaba cagA positivo y las formas alélicas del gen vacA mas observada es s1/m1 (55,2%) y s2/m2 (36,2%). Datos muy semejantes a los observados por Moran y col. (2009) en una muestra de 125 pacientes, encontró en todo los casos un predominio de los genotipos m1, s1 y cagA+, alcanzando valores de hasta 74, 88 y 99%.

Por su parte, Yamaoka y col. (2002)¹⁶ reportan que la prevalencia de cepas cagA-positivas difiere entre los países, y más de 90% de cepas H. pylori son cagA positivas en países del este asiático, sin importar la presentación clínica.

Aunque no se ha logrado un consenso sobre el adecuado esquema de erradicación de H. pylori, se sabe que la combinación de medicamentos tiene eficacia superior. Las terapias triples compuestas de claritromicina, amoxicilina e inhibidor de bomba de potrones administradas durante 10 días han erradicado la infección por H. pylori en más del 90% de los casos. Este régimen ha sido recomendado por ofrecer la tasa más alta de erradicación y buena tolerancia (Gutiérrez y col., 2001).¹⁴

Por su parte, Gutiérrez y col., 2001,¹⁴ estudiaron terapia triple con lansoprazol, amoxicilina y claritromicina durante 10 días (LAC-10), fue un estudio abierto, antes del tratamiento, todos los pacientes tuvieron diagnóstico de infección por H. pylori documentada con prueba positiva de ureasa rápida (CLOtest^®), histología o prueba respiratoria con úrea marcada con 13C. La eficacia se evaluó tanto por protocolo como por intención de tratar. La intención de tratar, incluyó todos los pacientes del estudio que hubieran tomado, por lo menos, una dosis del esquema estudiado, aunque no lo terminara. La erradicación de H. pylori por protocolo se definió como la ausencia del mismo tanto por histología como por la prueba respiratoria de úrea marcada en la visita de seguimiento post-tratamiento y por intención de tratar la negatividad en, por lo menos, una prueba. Se incluyeron en el estudio 87 pacientes infectados por H. pylori que tenían úlcera duodenal o dispepsia no ulcerosa. La erradicación de H. pylori se evaluó, por lo menos, 4 semanas después de finalizar el tratamiento. El resultado 85 pacientes completó el tratamiento con LAC-10. H. pylori fue erradicado en 90% en el análisis por protocolo y en 88% por intención de tratar.

En este mismo orden de ideas; la terapia triple estándar recomendada para la infección por H. pylori, puede alcanzar tasas de erradicación de más del 90%. Sin embargo, en años recientes, la resistencia a los antibióticos ha aumentado y las tasas de erradicación han disminuido. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes necesita terapia de segunda línea por falla de la terapia de erradicación (Sugimoto y col., 2009).¹⁸ En otros estudios a nivel de Latino América se observa una resistencia a la claritromicina del 18,3%, considerándose que cuando la resistencia excede al 15% no debe usarse o se deberá realizar un estudio de susceptibilidad (Cohen, 2005).¹⁹

Además, resulta interesante analizar que el diagnóstico postratamiento se realiza con prueba del aliento, que presenta una sensibilidad y especificidad superior al 90%, pero es de hacer destacar que pruebas, como la prueba rápida de la urea muestra especificidad de 92 al 100% y sensibilidad del 100%, a su vez, las tinciones histológicas como Giemsa o Warthin-Starr tienen especificidad de 69% y sensibilidad del 93% y por último las técnicas moleculares (PCR) presentan una sensibilidad y especificidad cercana 100% (Peterson y col., 2002;²⁰ Floch, 2006)^.21

En vista de los resultados del estudios que preceden a este, donde se manejan estadísticas muy elevadas de infección por H. pylori y los genotipos más frecuentes son aquellos con alto grado de daño a la mucosa gástrica (Armanie 2009;⁹ Moran y col., 2009)²² y la ausencia de estudios que reporten la frecuencia de cáncer gástrico en la población del estado Lara, se evaluó la eficacia de la triple cura en pacientes con dispepsia e infección por H. pylori; al re-evaluar a los pacientes, luego de 8 semanas posterior a culminar la terapia triple 41,7% presentaron clotest positivo dentro de las primeras 24 horas y 58,3% fueron negativos; a su vez al practicar estudio histológico con Giemsa, Hematoxilina-eosina se observo que 45% de los pacientes presentaban H. pylori. Se considero entonces que todo paciente que presentara las dos pruebas o una positiva no respondió al tratamiento por lo que se le indico nueva terapia. Los resultados obtenidos demuestran que 34 pacientes (56,7%) no respondió a la triple cura y 26 pacientes (43,3%) si, más de la mitad de la muestra no se curó con este esquema de tratamiento en esta investigación, datos que no concuerdan con estudio a nivel mundial ni estadal, ya que Mendoza (2009),¹¹ reporta 85% de las cepas de H. pylori sensibles a la Claritromicina y 15% fueron resistentes y con respecto a la Amoxicilina se evidenció un 95% de cepas sensibles por un 5% de cepas resistentes, esto fue un estudio in-vitro, donde no se considera las variables propias de los estudios in-vivo como son los efectos secundarios de los medicamentos en los pacientes y la cantidad de pastillas, esto reduce la adherencia a la terapia (Navarro y col., 2007).²³

Otro punto que afecta, en la adherencia al tratamiento, es la motivación por parte del paciente a tomar la terapia según el diagnostico (úlcera duodenal/dispepsia no ulcerosa) se ha demostrado ser un predictor independiente de falla de la erradicación (Chung y col., 2007;²⁴ Gisbert y col., 1999).²⁵ Este no fue el caso del presente estudio ya que al momento de dar a los paciente toda la terapia, se les insistía de lo importante de cumplir el tratamiento completo por las consecuencias de que la bacteria habite en la mucosa gástrica.

En el presente estudio, además se estableció la relación que existe entre la presencia de los genes vacA y cagA con la respuesta al tratamiento, se demuestra una importante relación entre el gen cagA y la respuesta al tratamiento, ya que, 28 pacientes (57,1%) no respondedores a la terapia triple indicada presentaban el gen cagA-positivo. Resultado que no concuerda con el de Van der Hulst y col., (1997)²⁶ quienes reportaron que la cura de la infección por H. pylori se lograba en un número significativamente mayor de pacientes infectados con H. pylori cagA-positivo 73% que aquellas cepas cagA-negativas 52%, ni con las estadísticas de Suzuki y col., 2006²⁷ las tasas de curación en pacientes infectados con cepas cagA-positivas fueron de 83,1% y las de cagA-negativas 69,9%.

Desde un punto de vista biológico, la relación entre el éxito o la falla de la terapia de erradicación del H. pylori y la presencia del gen cagA-positivo ha sido explicada por el aumento de la inflamación en la mucosa gástrica. Una buena correlación entre la positividad del cagA y la inflamación gástrica severa ha sido confirmada De Francesco y co.l, 2004;²⁸ Van der Hulst y col., 1997.²⁵ Como otro mecanismo, se ha reportado que las cepas cagA-positivas crecen más rápido que las negativas (Takashima y col., 2001)^.29

Ya que los antibióticos están activos durante la división celular, están más activos en bacterias en rápido crecimiento que las bacterias en fase de reposo. Estos puntos sobre una mejor respuesta al tratamiento en individuos contaminados con H. pylori cagA-positivo crea la incógnita de que ocurre con el comportamiento ante la terapia triple en la muestra estudiada; ameritando la realización de estudios de resistencia genotípica en el estado Lara.

Yamaoka y col., (2002),¹⁶ reporto que la tasa de curación en pacientes infectados con los genotipos vacA s1 es de 79,2% y con el genotipo vacA s2 72,1%. En contraste, la tasa de curaciones en pacientes infectados con el genotipo vacA m1 es 82,7% y con el genotipo vacA m2 82,3%. Estos resultados son razonables, ya que en los ensayos clínicos que contienen el gen cagA típicamente también tienden a tener genotipos vacA s1, confirmando que cepas altamente virulentas están relacionadas con altas tasas de curación. Al comparar la respuesta al tratamiento con las formas alélicas del gen vacA, en este estudio se observó, que 18 pacientes (56,3%) de los individuos con genotipo vacA s1/m1 respondió a la triple cura, además de ser estadísticamente significativo, y 14 pacientes (66,7%) de los pacientes que no respondieron a la terapia farmacológica indicada eran vacA s2/m2.

La no respuesta a la triple cura en la población estudiada supera el 50%, y la mayoría de los pacientes con dispepsia e infección por Helicobacter pylori (57,1%) expresan cagA-positivo. Queda mucho por investigar y así lograr disminuir la incidencia de las tan indeseadas consecuencias conversadas.

Se pudo determinar que la infección por Helicobacter pylori en la población de estudio estuvo cercana a y 100% y la triple cura resulto ineficaz; el presentar la forma alélica vacA s1/m1 es estadísticamente significativo para responder a esta terapia farmacológica. Mientras que presentar vacA s1/m2 es estadísticamente significativa para no responder a terapia triple.

Por otra parte se evidencio mejoría de los síntomas dispépticos en los pacientes que respondieron favorablemente a la terapia triple.

Título: Eficacia de la triple cura y su relación con el genotipo de Helicobacter pylori.

Área: Gastroenterología

Tipo: Clínico experimental

Tema: Helicobacter pylori

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