Infección por virus de papiloma humano en mujeres: hallazgos paraclínicos
Drs. Elizabeth Araujo1, Sara Barroso1, Adriana Cendón1, Mario Muñoz2, Magaly Ortunio3,4, Rosa Cardozo4,5, Harold Guevara5,6
1 Médico Cirujano.
2 Médico Ginecobstetra.
3 Médico Ocupacional y Familiar. Profesor Asociado. Investigador PPI.
4 Departamento de Salud Pública, Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.
5 Médico Familiar. Profesor Asociado. Investigador PPI.
6 Médico Ocupacional. Profesor Asociado. Investigador PPI.
Correspondencia: Urbanización Prebo II. Avenida 108, Nº 130-100. Valencia, Estado Carabobo. Venezuela. Telf: 02418239550, 04124679064. hwguevara@uc.edu.ve, hguevararivas@gmail.com
]]> RESUMENObjetivo: Describir hallazgos citológicos, colposcópicos, histopatológicos y reacción en cadena de polimerasa de pacientes con infección por virus papiloma humano.
Métodos: Estudio retrospectivo y descriptivo. Muestra: 187 pacientes con infección por virus papiloma humano.
Ambiente: Consulta de Ginecología del Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde
Resultados: La media de edad fue de 40,4±11,6 años. Hallazgo citológico predominante: lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (51,7 %). Estudio colposcópico reveló epitelio acetoblanco (28,3 %) como atipia más frecuente. En biopsia de cuello uterino, 16,5 % tuvieron algún grado de neoplasia intraepitelial cervical y 2,6 % carcinoma epidermoide. Las mujeres con reacción en cadena de polimerasa positiva presentaron genotipos de virus papiloma humano de alto riesgo en 43,9 %.
Conclusión: Se debe enfatizar en la evaluación ginecológica anual, con por lo menos la citología cervicouterina, para así diagnosticar, tratar oportunamente y disminuir la prevalencia de lesiones por virus papiloma humano y cáncer de cuello uterino.
Palabras clave: Virus de papiloma humano. Citología cervical. Colposcopia. Biopsia. Reacción en cadena de la polimerasa
SUMMARY
Objective: To describe cytological, colposcopical, histopathological findings and polymerase chain reaction in patients with infection by human papilloma virus.
Methods: Retrospective and descriptive study. Sample: 187 patients with infection by human papilloma virus.
]]> Setting: Out patient clinic of Gynecolog, Hospital Universitario Dr. Angel Larralde, Valencia, Edo. Carabobo.Results: The average age was 40.4±11.6 years. Predominant cytological finding: low grade squamous intraepithelial lesion (51.7 %). The colposcopic study revealed that acetowhite epithelium (28.3 %) was the more frequent atypia. In biopsy of uterine cervix, 16.5 % had some degree of cervical intraepithelial neoplasia and 2.6 % squamous cell carcinoma. 43.9 % of the women with positive polymerase chain reaction presented genotypes of high risk human papilloma virus.
Conclusion: It is important to make emphasis in making an annual gynecological evaluation, with at least the endo-exocervical cytology, thus to search, to treat timely and to diminish the prevalence of injuries by human papilloma virus and uterine cervical neoplasm.
Key words: Human papilloma virus. Cervical cytology. Colposcopy. Biopsy. Polymerase chain reaction
INTRODUCCIÓN
El cáncer de cérvix constituye una forma de neoplasia relacionada con una de las infecciones más frecuentes del mundo como lo es el virus del papiloma humano (VPH); existe evidencia que demuestra que este actúa como agente etiológico en el cáncer cervicouterino; debido a que está relacionado con el 99 % de todos los casos (1).
El VPH afecta piel y zonas mucosas del cuerpo y existen más de 120 genotipos, de los cuales 40 se vinculan con la infección del tracto genital mediante transmisión por contacto sexual (2).
Actualmente, hay 310 millones de mujeres infectadas con VPH; de estas, 56 millones han desarrollado algún tipo de cáncer de cuello de útero (3). Cada año se registran alrededor de 500 000 casos de cáncer cervicouterino, y aproximadamente 250 000 muertes en todo el mundo por esta causa. Anualmente, en la región de las Américas se
notifican aproximadamente 92 136 casos de cáncer cervicouterino y 37 640 defunciones (4).En Venezuela, en el año 2006 fue la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer, con 2
.141 casos que representó el 4,56 % del total de muertes femeninas ocurridas ese año (5). La carga de enfermedad cervicouterina atribuible a la infección por VPH no se limita al cáncer, sino que incluye una proporción incluso mayor de lesiones cervicouterinas premalignas (4).Entre las condiciones que favorecen la aparición de la infección por VPH están: la sexarquia temprana (inicio de la actividad sexual antes de los 18 años) y la promiscuidad de cualquiera de los integrantes de
una pareja sexual, definiéndose esta como 2 parejas sexuales en menos de 6 meses (6). Esta afección no solo está vinculada con la población adolescente, sino también con la adulta, porque este virus presenta alta afinidad por el epitelio cilíndrico del endocérvix, además, a lo largo del ciclo menstrual y de la vida de la mujer se suscitan cambios por acción hormonal, tanto la metaplasia durante la adolescencia como los sucesos en los períodos menopáusico y posmenopáusico, siendo estas edades un momento adecuado para el debut o la recidiva del virus (2). ]]> Otros factores favorecedores de la infección por VPH son la dieta, tabaco, anticonceptivos hormonales, número de partos, agentes infecciosos como herpes simple, Chlamydia, virus de inmunodeficiencia humana u otras enfermedades y situaciones de inmunosupresión.Algunos estudios destacan que los genotipos 16 y 18 son los más frecuentes en pacientes infectadas por VPH, siendo estos considerados de alto riesgo oncogénico (7).
En el 2008, Flores y col. (8)
en México, identificaron factores asociados con mayor riesgo de desarrollar neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o cáncer en mujeres con VPH. Se encontró que el aumento de la edad, la carga viral elevada, la sexarquia temprana y el nivel socioeconómico bajo se asocian con mayor riesgo de enfermedad en mujeres VPH positivas.Asimismo, Ghaffari y col. (7) en el año 2006, llevaron a cabo
un estudio en Irán donde tomaron muestras para citologías en 134 mujeres con cérvix normal y anormal, 7 de ellas presentaban tumor cervical sólido. A 127 pacientes se les realizó prueba de Papanicolaou, y en todos los casos fue utilizada la reacción en cadena de polimerasa (RCP). Después de la evaluación citológica, fueron catalogadas en 2 grupos: normal y anormal. En el grupo normal se encontraron 10 casos de infección por VPH mediante la RCP, y en el grupo anormal hubo 33 casos VPH positivo. Los genotipos de VPH más frecuentes fueron: VPH 16 (76 %), VPH 18 (12,7 %) y VPH 11/6 (8,5 %); y de los 7 tumores estudiados, 5 eran de VPH 16. Se concluyó que los grupos más prevalentes en la población eran los de alto riesgo oncogénico.Por su parte, Aedo y col. (9) en el año 2006 en Chile, analizaron muestras de cepillado cervical en 55 mujeres con diagnóstico histopatológico de lesión intraepitelial de bajo grado (LIE-BG, 15 de ellas) y de alto grado (LIE-AG, 40 mujeres). La detección y
tipificación se realizó a través de RCP. En la detección de VPH se obtuvo que 2 pacientes fueron excluidas del estudio y de las 53 muestras restantes, todas resultaron VPH positivas por RCP. Se detectaron 13 genotipos diferentes de VPH. El genotipo VPH 16 fue el más frecuente en las LIE-AG (34,1 %) y el subtipo VPH 52 (37,5 %) en las LIE-BG. En 15 % de los casos presentaban infección múltiple.Por otra parte en Venezuela, específicamente en
Mérida, Muñoz y col. (10) evaluaron 271 mujeres mediante muestras de endo y exocérvix para la realización de citología y captura de ADN viral. Del total, 34 resultaron positivas para VPH por RCP. De estas, 88 % resultó positivo para VPH de alto riesgo. Asimismo, se determinaron por medio de la citología los casos con alteraciones en células escamosas. De los positivos por RCP, 13 presentaron citología alterada: 7 pacientes con LIE-BG, 6 con LIE-AG; y 8 con atipias intracelulares indeterminadas.En una línea similar, fue llevado a cabo un estudio por Correnti y col. (6) en la Universidad Central de Venezuela 2002: la muestra fue conformada por mujeres estudiantes, cuya edad promedio era de 25 años. Se seleccionaron 107 pacientes que presentaron un diagnóstico clínico e histopatológico de lesiones sugestivas de VPH y NIC. Los resultados arrojaron que 60,75 % de las pacientes presentaron RCP positivo y la mayoría fueron por genotipos de alto riesgo en cérvix y vulva. En relación al estudio histopatológico se observó: en cérvix, el 64,28 % de las pacientes presentaron cambios sugestivos por VPH; 28,57 % NIC I; 5,72 % NICII; 1,43 % NICIII. En vulva se evidenció en el 89,19 % infección por VPH; mientras que el 10,81 % correspondió a NIV I. En los hallazgos colposcópicos, se encontró que el epitelio blanco al ácido acético (EBA) fue la atipia más frecuente. En vulva, el condiloma fue la lesión colposcópica más relevante.
La persistencia de cualquiera de los 13 a 18 genotipos de VPH carcinogénicos, causará en la mayoría de los casos una lesión precancerígena cervical cuyo diagnóstico no se establece hasta varios años después de la infección causante, o un cáncer invasivo que se diagnosticará al menos 20 años después de la infección. El intervalo entre la adquisición de la infección y la progresión a malignidad es de al menos 10 años (2).
La citología ginecológica es un examen rutinario de pesquisa para examinar a una paciente asintomática, y descartar una infección sub-clínica por VPH. No
es un método diagnóstico sino sugestivo e identifica a las mujeres sospechosas de tener cáncer de cérvix y VPH (11).Con el objeto de adoptar una terminología uniforme
se ha asumido el Sistema Bethesda para la clasificación de los resultados de citología cervical (11). Los resultados revelarán si la muestra es: negativa para lesión intraepitelial o malignidad, si hay anomalías en células escamosas (células escamosas atípica, LIE-BG, LIE-AG o carcinoma epidermoide), o anomalías en células glandulares (células glandulares atípicas, adenocarcinoma in situ endocervical, adenocarcinoma endocervical, endometrial, extrauterino, no específico, otras neoplasias malignas) (12). ]]> Por otra parte la colposcopia constituye un método de ayuda diagnóstica para evaluar pacientes con citologías anormales. Esta se inicia con la colposcopia directa, donde solo se observa el cérvix sin ninguna preparación. Se continúa con la colposcopia ampliada en la que se impregna el cérvix con ácido acético al 3 % o 5 %. La prueba de Schiller solo se hace en los casos en que no se queda plenamente satisfecho con lo observado bajo la acción del ácido acético. La biopsia dirigida se debe hacer en los sitios donde se observaron las imágenes colposcópicas más representativas. Los hallazgos obtenidos podrán ser: hallazgos colposcópicos normales, anormales (zona de reepitelización atípica; zona de transformación atípica, epitelio blanco, mosaico, vasos atípicos y sospecha de carcinoma francamente invasivo), o hallazgos colposcópicos no directamente relacionados con malignidad (cambios inflamatorios; cambios distróficos: atrofias, endometriosis, erosión; condilomas, papilomas, úlceras, entre otros) (13).Otra forma de diagnosticar las lesiones causadas por el VPH es la biopsia de cuello uterino (10). Puede sospecharse NIC por examen citológico o
colposcópico. El diagnóstico final de NIC se establece por examen histopatológico de una biopsia cervical con sacabocados o una muestra de escisión. Se valora si una muestra tisular cervical presenta NIC y en qué grado, los cuales pueden ser NIC I, NIC II y NIC III, en función de las características histológicas de diferenciación, maduración y estratificación de las células y de las anomalías de los núcleos (14).Por último, la detección del VPH por técnicas de biología molecular como RCP es un método muy
sensible para identificar pacientes con diferentes genotipos de VPH. Es el método más preciso para detectar y tipificar el VPH. La muestra requerida es un hisopado genital (uretra, vagina, cuello uterino y glande), orina o tejidos (biopsia fresca y parafina). Los resultados pueden ser: negativo, si no se detecta ADN de VPH; o positivo si se detecta ADN de VPH (15). En el genotipaje de VPH también se verá el riesgo oncogénico: Tipos de bajo riesgo (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81); tipos de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 73, 82) o tipos potencialmente de alto riesgo, como lo son el 26, 53, 66 (16).Es importante estudiar y difundir la situación actual en la que se encuentra la población que acude a la consulta de ginecología de un hospital universitario, pues la infección por VPH constituye un problema de salud pública, no solo por el número de personas afectadas, sino también por el impacto psicológico que puede causar en la mujer y grupo familiar este diagnóstico, además de la potencialidad de desarrollar un cáncer cervical, aunado a los costos que se generan al Estado tanto en atención y tratamientos médicos requeridos, como en lo que respecta a la pérdida de fuerza laboral, ya que esta infección afecta en la mayoría de los casos a mujeres jóvenes en edad productiva.
Con base en lo antes expuesto se realizó este estudio, con el propósito de describir los hallazgos citológicos, colposcópicos, histopatológicos y los resultados de la RCP de las pacientes con diagnóstico de infección por VPH atendidas en la consulta de Ginecología del Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde en el período enero 2006 - diciembre 2007.
MÉTODOS
Se realizó una investigación retrospectiva y descriptiva.
El universo estuvo conformado por todas las mujeres atendidas en la consulta de Ginecología del Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde, Valencia, en el período enero 2006 - diciembre 2007.
La muestra fue no probabilística y opinática, la integraron 187 pacientes con diagnóstico de infección por virus de papiloma humano asentado en su historia clínica.
Se contó con la autorización del Jefe del Servicio de Ginecología y Obstetricia del hospital en cuestión para acceder al Departamento de Registro e Información en Salud.
]]> Se realizó revisión documental de historias clínicas de mujeres con diagnóstico de infección por VPH y se registraron los resultados de citología, colposcopia, biopsia y RCP en un instrumento tipo ficha contentivo de las variables en estudio.Los datos fueron procesados con el programa Statistix 8,0 siendo presentados los resultados en cuadros de distribución de frecuencias absolutas y relativas. Se hicieron comparaciones de proporciones
con un nivel de significancia de P < 0,05.RESULTADOS
La muestra estudiada la conformaron 187 mujeres con diagnóstico de VPH. La media de la edad fue de 40,4 ± 11,6 años, con edad mínima de 18 y máxima de 70 años. El 25 % era menor a 31 años, 50 % menor a 40,4 años y el 25 % mayor a 50 años.
En el Cuadro 1 se presenta la distribución de las pacientes según el tipo de examen realizado, destaca que a 96,3 % se le había hecho citología cervicouterina, con predominio estadísticamente
significativo respecto al 3,7 % a quienes no se le había practicado (Z = 17,79; P = 0,000), lo cual fue similar en la colposcopia y la biopsia de cuello uterino (P = 0,000).
En el Cuadro 2 se describen los hallazgos de
citología cervicouterina según la clasificación de Bethesda, con predominio de las LIE de bajo grado (51,7 %) entre las anomalías de células escamosas y la inflamación severa (13,9 %) entre los hallazgos negativos para malignidad. 
Los hallazgos colposcópicos se presentan en el Cuadro 3, los más frecuentes fueron la metaplasia escamosa típica (18,7 %) entre los hallazgos normales, la lesión erosiva (22,3 %) entre los no relacionados con malignidad y el epitelio acetoblanco (28,3 %) entre los hallazgos anormales.
El 87,7 % de las 65 pacientes a las que se les practicó RCP tuvieron la prueba positiva (Cuadro 5), con predominio estadísticamente significativo (Z = 8,42; P = 0,000). Entre las 57 mujeres con RCP positivo, el tipo de VPH más frecuente fue el 6 con 31,6 % (Cuadro 6) y en el 43,9 % se detectó presencia de tipos de VPH de alto riesgo oncogénico (16, 31, 33, 35, 45, 56, 59), como se aprecia en el Cuadro 7. La prevalencia de virus de bajo riesgo (52,6 %) no fue estadísticamente mayor que la de los tipos de VPH de alto riesgo (43,9 %) entre las pacientes estudiadas, (Z = 0,37 y P = 0,354).
DISCUSIÓN
La detección y tratamiento del VPH mediante la citología cervicouterina es reconocida como instrumento útil para la disminución de la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino (11).
La edad de la mayoría de las pacientes portadoras de VPH en esta investigación tuvo un promedio de 40 años, siendo tres cuartas partes mayores de 30 años, contrastando con lo señalado en el año 2007 por Cardozo y col. (18)
, quienes encontraron que el promedio de edad de sus pacientes en un centro público fue de 20,32 años ± 12,77. Esta opinión es compartida por Oviedo y col. (19), quienes en su estudio observaron que las mujeres infectadas por VPH tuvieron edades menores a los 25 años, alcanzando hasta 74 % de los casos estudiados, sin embargo, en la investigación de Alfonzo y col. (20) señalan que a medida que aumentó la edad en la muestra estudiada se detectó un mayor porcentaje de pacientes positivas para el VPH.Los hallazgos más representativos en la citología cervicouterina de las mujeres estudiadas fueron las anomalías de las células escamosas, y entre ellas la más frecuente fue la LIE de bajo grado, seguida de la LIE de alto grado y finalmente las células escamosas atípicas de significado indeterminado. Del mismo modo que Muñoz y col. (10), estimaron que las anomalías en las células escamosas son las lesiones más habituales en las pacientes VPH positivas, representado por el 61,76 % de los casos, siendo, sin embargo, más representativas las atipias indeterminadas, seguidas de las LIE de alto grado y por último las de bajo grado. Esto se podría explicar porque en ese estudio predominó en prácticamente todas las mujeres los VPH de alto riesgo oncogénico, mientras que en la presente investigación hubo un ligero predominio de los virus de bajo riesgo.
]]> Por otra parte, Correnti y col. (6), encontraron como hallazgos colposcópicos más importantes en primer término, epitelio blanco al ácido acético, seguido de condilomas vaginales, vulvares y perineales. Este resultado concuerda parcialmente con lo registrado en este estudio, en el cual la atipia colposcópica más encontrada fue el epitelio acetoblanco, sin embargo, en segundo lugar se detectó la lesión erosiva, seguido por los condilomas vaginales, vulvares y perineales.En relación con los resultados de biopsia cervical, Alfonzo y col. (20) registraron como hallazgo más resaltante los cambios sugestivos de infección por VPH en 62,1 % de las biopsias realizadas, siendo el porcentaje restante conformado por las neoplasias intraepiteliales cervicales que en orden de frecuencia fueron NIC I, NIC II y NIC III. Estos se asemejan a los obtenidos en esta investigación, en la cual predominaron los cambios sugestivos de infección viral por VPH, los cambios relacionados con inflamación y en menor proporción la neoplasia intraepitelial cervical. Vale la pena destacar que hubo varios casos de carcinoma epidermoide tanto in situ como invasor, contrario al estudio antes mencionado; lo que podría estar dado por la diferencia de edades entre las pacientes de una y otra investigación, pues como se mencionó, un cáncer invasivo se diagnosticará al menos 20 años después de la infección por VPH (2).
Respecto a los resultados obtenidos por RCP, otros autores (6,7,9,10) tuvieron como denominador común resultados de VPH de alto riesgo oncogénico; sus hallazgos contrastan con los de esta investigación, los cuales apuntan a que los casos de VPH de bajo riesgo predominaron en un poco más de la mitad de las pacientes que se realizaron tipificación del ADN del virus y con el 25 % de virus de bajo riesgo encontrado en otro estudio (21). A pesar de esto, se debe tomar en cuenta que hubo un número importante de pacientes que presentaron RCP positivo para VPH de alto riesgo oncogénico, lo cual hace necesario mantener la vigilancia epidemiológica activa respecto a esos casos específicamente, por ser más susceptibles de desarrollar un cáncer de cuello uterino, teniendo en cuenta que la RCP es una prueba de gran sensibilidad y especificidad para la detección y tipificación del VPH (22).
Respecto al tipo de VPH encontrado con más frecuencia, más de la mitad de los casos tuvieron los tipos 6 y 11, lo cual contrasta con el predominio de los tipos 16 y 18 conseguido en una
tipificación del VPH en cáncer de cuello uterino en la población venezolana, realizada en el Hospital Oncológico Padre Machado, en Caracas, Venezuela (23).Algunos estudios epidemiológicos demuestran que solo una pequeña fracción de las mujeres infectadas con tipos oncogénicos de VPH desarrollan NIC III y cáncer invasor. Es por ello que están en marcha investigaciones para valorar el papel de cofactores como la paridad, uso de contraceptivos orales, tabaquismo, el papel de otras infecciones de transmisión sexual, así como factores dietéticos y nutricionales (24-27).
A manera de conclusión se puede establecer que en las pacientes con diagnóstico de VPH estudiadas el promedio de edad fue de 40 años, el hallazgo citológico más importante fueron las anomalías de las células escamosas, entre estas destaca la LIE-BG, el
hallazgo colposcópico más observado fue el epitelio acetoblanco, en biopsia cervical fueron los cambios sugestivos de VPH los más frecuentes y por último, los virus de bajo riesgo oncogénico, afectaron a un poco más de la mitad de las pacientes, detectándose una prevalencia importante de casos con virus de alto riesgo oncogénico.Se recomienda concientizar a la población, haciendo énfasis en la importancia de la monogamia, el uso adecuado del preservativo y la realización de un examen ginecológico anual, debido a que la infección puede cursar tanto de manera sintomática como asintomática. El examen ginecológico anual debe comprender citología, colposcopia y, de encontrarse una lesión sospechosa, adicionar estudio histopatológico, que de resultar positivo se complementaría con la RCP, para así conocer el riesgo oncogénico al cual está sometida la paciente y proseguir el tratamiento y seguimiento individualizado de cada caso en función de la biopsia. De esta manera se lograrían diagnosticar y tratar de manera oportuna las lesiones clínicas y subclínicas, para disminuir la prevalencia de infección por VPH y cáncer cervicouterino.
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Sistema Internacional de Unidades SI
R Pérez D’Gregorio
El Sistema Internacional de Unidades se estableció en 1960 en la XI Conferencia General de Pesos y Medidas (CGPM). Se abrevia universalmente como SI, del francés Le Système International d’Unités y es el sistema métrico moderno usado a nivel mundial. Recomendamos la lectura de la Guía del Instituto Nacional de Tecnología de Estados Unidos (NIST, siglas en inglés), utilizada para asistir al personal que trabaja en esa institución así como a otras que puedan necesitar de esta asistencia, en el uso del SI en su trabajo, que incluyen los reportes de resultados de mediciones
(1). Igualmente es interesante revisar las recomendaciones del Comité Internacional de Pesas y Medidas (CIPM, Comité International des Poids et Mesures). Una versión completa de este documento puede conseguirse en internet en inglés (www.physics.nist.gov) y en español (www.ateproca.com). El Sistema Nacional de Metrología de Venezuela realizó una actualización de una publicación previa (2) y la Real Academia Española (RAE) recoge los términos españoles reconocidos para algunas unidades (3).Para nuestras revistas biomédicas es de sumo interés, en vista de que acogidos a la norma de los Requisitos Uniformes para los Manuscritos enviados a Revistas Biomédicas
(4,5), las unidades de medida deben ser expresadas de acuerdo con estos lineamientos.Recientemente ha salido información de prensa y en otros medios donde indican algunos cambios en el uso de, por ejemplo, la sustitución de la coma decimal por un punto. Consideramos importante
insistir nuevamente que el lenguaje científico se acoge al sistema que mencionamos aquí, lo cual facilita la comunicación a nivel universal. ]]> REFERENCIAS1. National Institute of Standards and Technology. Guide for the Use of the International System of Units. http://physics.nist.gov/Pubs/SPO11/2001.
2. Servicio Nacional de Metrología de Venezuela. Sistema Internacional de Unidades SI. Rev Obstet Ginecol Venez. 1992;52(3):183-189.
3. Real Academia Española. Diccionario de la Lengua Española. Vigésima segunda edición. Madrid: Editorial Espasa Calpe, S.A.; 2001.
4. Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas. Requisitos uniformes para los manuscritos enviados a Revistas biomédicas. Rev Obstet Ginecol Venez 2000;60(4):267-281.
5. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts submitted to biomedical journals. http://www.icmje.org
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