Modificaciones de los lípidos séricos, el fibrinógeno y otros parámetros hemostáticos por acción del ciprofibrato, en pacientes hiperlipidémicos con y sin Enfermedad Arterial Coronaria.

Raúl A Espinosa¹, Elsy Rodríguez-Roa², Elena Nagy³, Mercedes E Mijares³, Álvaro Rodríguez-Larralde⁴, Amparo Gil⁴, Ulf Lundberg⁴, Zoila Carvajal⁴, Luis Castillo¹ y Carmen L Arocha-Piñango⁴. 

¹Servicio de Cardiología, Hospital Miguel Pérez Carreño (HMPC).

²Servicio de Cardiología, Hospital José Ignacio Baldó.

³Servicio de Banco de Sangre del HMPC

y ⁴Centro de Medicina Experimental, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. Caracas, Venezuela. Correo electrónico: remcardiol@hotmail.com. 

Resumen.

Los efectos de medicamentos con propiedades hipolipemiantes en la prevención de la enfermedad vascular aterotrombótica, van más allá del solo hecho de descender los lípidos séricos, lo que sugiere que están involucrados otros mecanismos no lipídicos y el mantener un adecuado balance hemostático es uno de ellos. El objetivo del estudio fue realizar una intervención medicamentosa con el Ciprofibrato, en individuos hiperlipidémicos y con niveles elevados de fibrinógeno plasmático, con el propósito de conocer los efectos del fármaco sobre estos factores de riesgo y otros parámetros hemostáticos. Cuarenta individuos de ambos sexos, 20 aparentemente sanos y los otros 20 pacientes con evidencia clínica y angiográfica de enfermedad arterial coronaria, fueron asignados en forma aleatoria balanceada a recibir 100 mg de Ciprofibrato o placebo durante un seguimiento promedio de 56 semanas. A todos se les realizó un examen clínico, electrocardiograma, prueba de esfuerzo y exámenes de laboratorio que incluyó perfil lipídico, fibrinógeno plasmático (Fg), factor VII, factor vonWillebrand, proteína C (PC) y el activador tisular del plasminógeno, con controles cada 8 semanas hasta finalizar el seguimiento. El grupo que recibió Ciprofibrato mostró cambios significativos de los lípidos séricos: colesterol –23%, triglicéridos –31%, lipoproteínas de alta densidad (HDLcol) +24% y lipoproteínas de muy baja densidad –23%, excepto en las lipoproteínas de baja densidad (LDLcol) –24%; de los parámetros hemostáticos sólo el Fg logró un descenso del 21% (p = 0,001) a las 40 semanas, disminuyendo a un 9% en la semana 56 del seguimiento. En el grupo placebo, la HDLcol mostró un cambio beneficioso al incrementarse en un 10% (p = 0,02), la PC se redujo en un 20% (p = 0,01) y el Fg se mantuvo en niveles cercanos a la basal hasta la semana 40, para luego descender un 10% al final del seguimiento. En este estudio, el uso de Ciprofibrato en pacientes con riesgo a desarrollar un episodio aterotrombótico, evidenció ser eficaz y seguro en el manejo de la hiperlipidemia, así como mantener un adecuado balance hemostático.

Palabras clave:  Lípidos séricos, fibrinógeno, parámetros hemostáticos, ciprofibrato, aterotrombosis. 

Abstract.  

The effects of drugs with hypolipidemic properties in the prevention of the atherothrombotic vascular disease, go further than reducing serum lipids, suggesting that there are other nonlipid-related mechanisms involved; the maintenance of appropriate haemostatic balance being one of them. The objective of this investigation was a drug intervention with ciprofibrat in hyperlipidemic people with high level of plasmatic fibrinogen with the purpose of knowing the effects of the drug over these risk factors and other haemostatic parameters. Forty people, both sexes, 20 of them apparently healthy and the other 20 with clinical and angiographic evidence of coronary artery disease, were randomized to receive 100 mg of ciprofibrat or placebo during an average of 56 weeks. All of them had a clinical exam, EKG and stress test. Laboratory exams included lipid profile, plasma fibrinogen (Fg), VII factor, vonWillebrand factor, protein C (PC) and the tissue plasminogen activator with samples taken every 8 weeks. The Ciprofibrat group showed significant changes of lipids: cholesterol –23%, triglycerides –31%, high-density lipoprotein (HDLc) +24% and very low-density lipoprotein –23%, except low-density lipoprotein –24%. The haemostatic parameters in 40 weeks showed that Fg decreased 21% (p = 0.001), decreasing to 9% at the end of the follow-up. In the placebo group the HDLc showed a 10% increase (p = 0.02), PC reduced to 20% (p = 0.01) and Fg kept blood levels close to basal line, descending 10% at the end of the follow-up. In this study, the use of ciprofibrat in patients with high risk of developing atherothrombotic events, showed efficiency and security in handling hyperlipidemia, such as keeping and appropriate haemostatic balance.

Key word:  Serum lipids, fibrinogen, haemostatic parameters, ciprofibrat, atherothrombosis.

Recibido: 21-04-2005. Aceptado: 26-10-2005.

INTRODUCCIÓN 

Luego de haber reconocido los factores de riesgo convencionales para la enfermedad cardiovascular, nuevos factores de riesgo, emergentes, han sido identificados o se encuentran en proceso de evaluación, contribuyendo a la ocurrencia de procesos aterotrombóticos (1). De estos nuevos factores se han propuestos parámetros hemostáticos con propiedades aterogénicas y protrombóticas, como el fibrinógeno (2-5), el factor VII (2) y el factor von Willebrand (5, 6), parámetros antitrombóticos como la proteína C (7) y factores que actúan en la fibrinolisis como el inhibidor-1 del activador del plasminógeno y el activador tisular del plasminógeno (5, 8). 

Existen evidencias que la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los perfiles procoagulantes y/o antifibrinolíticos y la reactividad plaquetaria, coexisten en muchos pacientes con riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica; esto nos sugiere una pérdida del balance entre la trombosis y la fibrinolisis, lo cual contribuye a un incremento en la aterogénesis y el riesgo de una enfermedad vascular (9, 10). Actualmente se reconoce que el desarrollo de la placa aterosclerótica y su ruptura, junto a la trombosis aguda que se genera en la búsqueda de la hemostasis del vaso lesionado, se encuentran íntegramente relacionados en la presentación de los episodios cardiovasculares isquémicos, ya sea en el corazón, el cerebro o el lecho vascular periférico; a esta patología se la conoce con el término de aterotrombosis (11). Una vez que la placa aterosclerótica sufre una ruptura, comienza la formación del trombo oclusivo o no, lo cual está determinado por la gravedad de la lesión en la placa y el estado trombogénico en la sangre. La trombogenicidad es el resultado de una interacción compleja de varios factores hemostáticos, tanto protrombóticos como antitrombóticos. Un reporte reciente de la Organización Mundial de la Salud, estima que la aterotrombosis fue la causa de aproximadamente 55 millones de muertes durante el año 2000 (12). 

En los estudios de prevención primaria y secundaria para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el beneficio observado con los medicamentos hipolipemiantes, principalmente los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, conocidos como estatinas, buscando reducir los episodios cardiovasculares, va más allá del solo descenso de los niveles de lípidos sanguíneos, lo que sugiere que se involucran otros mecanismos no lipídicos, como serían las modificaciones: de la función endotelial, de la respuesta inflamatoria y estabilidad de la placa aterosclerótica, asi como de la formación del trombo; esto último a partir de una inhibición en la agregación plaquetaria y el mantenimiento de un balance adecuado entre los factores hemostáticos protrombóticos y fibrinolíticos (13, 14). En estos estudios se le asigna mayor importancia al descenso de la lipoproteina de baja densidad unida al colesterol (LDLcol) para explicar los puntos finales cardiovasculares, en términos de morbi-mortalidad y se le da poca importancia al manejo de los niveles anormales de triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad unidas al colesterol (HDLcol), que conduce a un riesgo de episodios cardiovasculares (15).

Otro grupo de medicamentos hipolipemiantes son los derivados del ácido fíbrico, los fibratos, dirigidos más a las alteraciones de los triglicéridos y de las HDLcol. Estudios observacionales con fibratos de segunda y tercera generación, muestran mayor acción sobre el colesterol total y la fracción LDLcol, además de un efecto beneficioso sobre los factores hemostáticos, principalmente el fibrinógeno (16, 17). Desde 1994, se conduce un estudio multicéntrico, epidemiológico y prospectivo, para el análisis de los Factores de Riesgo para Enfermedad Cardiovascular en Venezuela (FRICVE), con énfasis en los parámetros hemostáticos (18, 19); del anterior se deriva el presente estudio con el objetivo de hacer una intervención medicamentosa con un fibrato de tercera generación, el Ciprofibrato (20), en personas de ambos sexos, con niveles elevados de fibrinógeno plasmático y lípidos sanguíneos, para conocer su efecto sobre estos factores de riesgo y otros parámetros hemostáticos procoagulantes y fibrinolíticos, además de evaluar la seguridad del medicamento. 

El diseño fue el de un estudio piloto prospectivo comparativo, medicamento-control, doble ciego, constituido por 40 individuos de ambos sexos, con edades comprendidas entre 18 a 65 años. La mitad sin evidencias clínicas o electrocardiográficas (ECG) de enfermedad arterial coronaria, todos pertenecientes al Personal Técnico Administrativo y de la Consulta Externa para Control de Factores de Riesgo del Hospital José I Baldó (MSDS); los otros 20 fueron pacientes de la Consulta Externa de la Unidad de Cardiología del Hospital Miguel Pérez Carreño (IVSS), con clínica de angina estable, que tuvieron un episodio coronario agudo (infarto del miocardio, angina inestable) de más de tres meses de evolución o tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria por una angiografía. Como criterio de inclusión debían tener niveles de fibrinógeno plasmático mayores de 3,5 g/L y cifras anormales de algunos de los siguientes parámetros de laboratorio: colesterol total mayor de 200 mg/dL, triglicéridos mayor de 200 mg/dL, y la fracción LDLcol mayor de 130 mg/dL, además de estar cumpliendo con anterioridad una dieta hipolipemiante “tipo I” de la American Heart Association (21). 

Todos los participantes fueron asignados en forma aleatoria balanceada a dos grupos, para asegurar que existiera el mismo numero de sujetos con y sin enfermedad arterial coronaria en ambos grupo. El primer grupo de 21 individuos, recibió Ciprofibrato a la dosis de 100 mg al día durante 64 semanas y el segundo, de 19, recibió Placebo, una tableta con las mismas características de color y sabor del medicamento, por el mismo tiempo; este último grupo se constituyó en el grupo control. A todos se les informó de la naturaleza y finalidad del estudio en forma oral y escrita y en el caso de aceptar su participación voluntaria, firmaron un formato de consentimiento en presencia de un testigo y su médico tratante. Este estudio contó con la aprobación de los Comités de Bioética de los dos Hospitales participantes y del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas.

Evaluación clínica y paraclínica 

A cada uno de los participantes, previo a la asignación aleatoria, se le realizó una historia clínica, electrocardiograma de reposo, exámenes de laboratorio y una prueba de esfuerzo. En la historia clínica se registraron sus antecedentes personales y familiares de enfermedad cardiovascular, presencia de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes, tabaco, sobrepeso) y medicamentos que recibían; el examen físico incluyó peso, talla, cifras de presión arterial y frecuencia cardiaca.

Los exámenes de laboratorio incluyeron: 1) hematología completa por los métodos convencionales, 2) química sanguínea: glicemia, creatinina, nitrógeno ureico (BUN), ácido úrico, transaminasas, colesterol total, triglicéridos y las fracciones del colesterol: lipoproteínas de baja densidad (LDLcol), lipoproteínas de alta densidad (HDLcol) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLcol) (22) y 3) parámetros hemostáticos: fibrinógeno plasmático (Fg) por el método gravimétrico de Ingram (rango normal de 2 a 3 g/L) (23), factor VII (FVII) por el método coagulante en una etapa con plasma deficiente (rango normal de 70 a 130%), factor vonWillebrand (FvW) por el método de inmunoelectroforesis (rango normal de 50 a 150%) (24). La proteína C (PC) (rango normal de 70 a 140%) y el activador tisular del plasminógeno (tPA) (rango normal de 1 a 12 µg/mL) fueron medidos por el método ELISA (enzyme linked inmunosorbent assay) (25). Todas las determinaciones de hematología, lípidos y demás parámetros de la química sanguínea, fueron realizadas en el Laboratorio General del Hospital Miguel Pérez Carreño y la de los parámetros hemostáticos en el Laboratorio de Trombosis, Centro de Medicina Experimental del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. 

La prueba de esfuerzo, protocolo de Bruce (26), se realizó para determinar que no existiera riesgo de un episodio coronario agudo o que los pacientes con enfermedad arterial coronaria se mantenían en condiciones estables. 

Todos los individuos tuvieron controles cada 8 semanas, donde se les realizó un nuevo ECG y exámenes de laboratorio, hasta concluir el seguimiento. Además se evaluó la adherencia al tratamiento y la presencia de eventos adversos atribuibles al medicamento o placebo. 

Análisis estadístico 

La homogeneidad de la distribución de las variables cualitativas entre el grupo Placebo y el de Ciprofibrato, como el sexo, el resultado de la prueba de esfuerzo y del ECG, se estudió con la prueba de x². La igualdad de promedios para las cuantitativas entre ambos grupos, se estudió con la prueba t de Student para datos independientes. Para todas las variables estudiadas, se compararon los valores basales con los finales, con una prueba t de Student para datos apareados. Para el grupo Placebo, la hipótesis alterna a contrastar fue que los promedios eran diferentes y en el grupo Ciprofibrato, la hipótesis alterna fue que los promedios al final eran menores que los correspondientes basales en todos los parámetros hemostáticos y lipídicos, excepto con el HDLcol cuyo promedio debía ser mayor. Todas las variables continuas fueron expresadas con la media ± desviación estándar. Se utilizó un nivel de significación del 5%. 

Las características demográficas y clínicas de los dos grupos, Ciprofibrato y Placebo, se muestran en la Tabla I, donde se encontró un predominio del sexo femenino en el grupo Placebo y del masculino en el de Ciprofibrato, sin llegar a ser significativo; el resto de las variables fueron similares en ambos grupos. Durante el estudio se excluyeron a 6 individuos, tres por cada grupo, 5 por poca adherencia al seguimiento (lapsos de 3 meses entre los controles o menos de 4 controles sucesivos) y un paciente por presentar un episodio coronario agudo, infarto del miocardio. El seguimiento promedio fue de 57,3 ± 8,3 semanas. 

TABLA I CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS DE AMBOS GRUPOS 

n: número de pacientes.    E.C.C.: electrocardiograma.    ZEI: zona eléctricamente inactiva.    I.E.C.A.: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. 

Los cambios en los promedios de Fg, FvW, FVII, PC y tPA, para ambos grupos se muestran en las Tablas II y III. Para el grupo de sujetos que recibió el Ciprofibrato (Tabla II), sólo el Fg y el FVII mostraron cambios significativos al comparar los valores promedios basal, con los correspondientes a las 40 semanas de seguimiento, donde el Fg plasmático tuvo un descenso de 3,76 ± 0,59 g/L a 2,99 ± 0,51 g/L (p = 0,001) y el FVII mostró un incremento de 88,6 ± 32,1% a 111,7 ± 48% (p = 0,052). En las otras variables procoagulantes, el FvW mostró una tendencia a la elevación de sus niveles durante todo el seguimiento y la PC incrementó sus valores a las 40 semanas para luego descenderlos al final del seguimiento; estos cambios no fueron significativos. La única variable fibrinolítica evaluada, el tPA, tuvo tendencia hacia un incremento durante todo el seguimiento, el cual no fue significativo. 

TABLA II COMPORTAMIENTO DE LAS VARIABLES HEMOSTÁTICAS Y LÍPIDOS EN EL GRUPO QUE RECIBIÓ CIPROFIBRATO 

n: número de pacientes.    %: cambio porcentual.    tPA: activador tisular del plasminógeno.    vW: von Willebrand.    HDLcol:lipoproteínas de alta densidad unidas al colesterol.    LDLcol: lipoproteínas de baja densidad unidas al colesterol.    VLDLcol: lipoproteínas de muy baja densidad unidas al colesterol. 

Valor de probabilidad (p) comparado con el valor basal: ¹ = 0,001. ² = 0,052. ³ = 0,03. ⁴ = 0,04. ⁵ = 0,02. 

TABLA III COMPORTAMIENTO DE LAS VARIABLES HEMOSTÁTICAS Y LÍPIDOS EN EL GRUPO QUE RECIBIÓ PLACEBO 

n: número de pacientes.    %: cambio porcentual.    tPA: activador tisular del plasminógeno.    vW: von Willebrand.    HDLcol:lipoproteínas de alta densidad unidas al colesterol.    LDLcol: lipoproteínas de baja densidad unidas al colesterol.    VLDLcol: lipoproteínas de muy baja densidad unidas al colesterol. 

Valor de probabilidad (p) comparado con el valor basal: ¹ = 0,01. ² = 0,02. 

En el grupo Placebo (Tabla III), sólo la PC mostró un cambio significativo al descender su valor basal de 87,4 ± 31,6% a 81,2 ± 22,8% a las 40 semanas (p = 0,01) y 70,1 ± 18,7% a las 56 semanas de seguimiento, este último no significativo (p = 0,81), posiblemente por el tamaño de la muestra en los dos cortes. El Fg se mantuvo durante el seguimiento en un promedio cerca del valor basal, 3,56 ± 0,46 g/L, para descender a las 56 semanas a 3,2 ± 0,83 g/L, este último cambio no significativo (p = 0,16). Con el resto de las variables hemostáticas, la tendencia fue hacia un incremento, para luego descender al final del seguimiento. 

  Es importante destacar el efecto observado en los dos grupos con el Fg plasmático (Figura 1A). En el grupo Ciprofibrato donde luego de lograr un descenso del 20% a las 40 semanas, hubo un incremento progresivo hasta las 56 semanas llegando a 3,44 ± 0,73 g/L, en cambio en el grupo Placebo que mantuvo niveles de Fg similares a su valor promedio basal de 3,56 ± 0,46 g/L durante las 48 semanas de seguimiento, disminuyó a las 56 semanas a 3,20 ± 0,83 g/L que corresponde a un descenso del 10% con respecto al valor basal, que no llega a ser significativo. 

Cuando se analizó a los dos grupos de acuerdo al sexo (Fig. 1B y 1C), destacó que los niveles promedio basal de Fg para ambos grupos fueron superiores en los varones con respecto a las mujeres. Los varones (Fig. 1C) tuvieron un descenso del Fg, donde en el grupo Ciprofibrato se mantuvo por debajo de 3,35 g/L y en el grupo Placebo entre 3,3 a 3,5 g/L durante las primeras 48 semanas de seguimiento, para luego llegar en este último grupo a un nivel promedio de 3,07 ± 0,86 g/L. Las mujeres (Fig. 1B) a diferencia de los varones, elevaron el Fg en el grupo Placebo manteniendo el nivel promedio por encima de 3,8 g/L durante todo el seguimiento; cuando se analizó el comportamiento del Fg en el grupo Ciprofibrato, se observó un descenso por debajo de 3,35 g/L hasta las 40 semanas de seguimiento, que luego se incrementó y llegó a un nivel promedio de 3,6 ± 0,67 mg/dL en la semana 56. 

En el grupo de pacientes que recibió Ciprofibrato, se observaron cambios significativos de los valores promedio de colesterol (de 241,4 ± 50,6 a 186,7 ± 34,3 mg/dL; p = 0,03), triglicéridos (de 138,8 ± 83,7 a 95,4 ± 50,3 mg/dL; p = 0,04), HDLcol (de 40,1 ± 11,3 a 49,8 ± 9,4 mg/dL; p = 0,04) y VLDLcol (de 27 ± 13,5 a 19,1 ± 10,1 mg/dL; p = 0,02), a las 56 semanas de seguimiento. La fracción LDLcol mostró un descenso de 24% (de 168 ± 54,2 a 128,8 ± 34,5 mg/dL), que no resulto significativo (p = 0,41) (Tabla II). 

El grupo Placebo sólo mostró cambios significativos en la fracción del HDLcol, la cual se incrementó de 39,5 ± 10,5 a 43,3 ± 11,5 mg/dL (p = 0,02). El nivel de los triglicéridos descendió y la fracción LDLcol aumentó, cambios que no fueron significativos y el colesterol total mantuvo sus niveles durante todo el seguimiento (Tabla III). 

DISCUSIÓN 

La aterotrombosis, que se inicia desde edades tempranas de la vida con una disfunción endotelial y luego un infiltrado de la pared arterial, termina con un proceso trombótico donde interviene el estado inflamatorio de la placa aterosclerótica y el balance hemostático; esto hace necesario el uso de medicamentos que controlen o reviertan estos factores que conducen al desarrollo de la placa aterosclerótica y obstrucción de la arteria. En nuestro estudio se analizó una población aparentemente sana y otra con enfermedad arterial coronaria establecida, ambos con hiperlipidemia primaria y niveles elevados de Fg, buscando con la intervención medicamentosa del Ciprofibrato, un control de los lípidos sanguíneos y de los parámetros hemostáticos con relación a un balance adecuado de los parámetros protrombóticos y fibrinolíticos. 

Un efecto beneficioso con el descenso de los triglicéridos, del colesterol y sus fracciones, LDLcol y VLDLcol, así como un incremento del HDL, se observó en el grupo de pacientes que recibió el Ciprofibrato, cambios que se lograron desde el primer control a los dos meses y se mantuvieron durante todo el seguimiento. Estos cambios son similares a los reportados en otros estudios a corto y largo plazo, donde el Ciprofibrato mostró un adecuado control sobre los lípidos en pacientes con hiperlipidemia primaria, como lo son las hiperlipoproteinemias tipo IIA (hipercolesterolemia), del tipo IIB (hiperlipidemia combinada) y la tipo IV (hipertrigliceridemia), las cuales son las más frecuentes y de mayor efecto aterogénico (16, 27). La reducción de un 24% en la fracción LDLcol observada en nuestro estudio, aunque no estadísticamente significativa, resulta adecuada para los pacientes sin evidencias clínicas de enfermedad vascular aterosclerótica, pero con factores de riesgo, ya que el nivel del LDLcol logró la meta sugerida por los consensos para la prevención primaria de enfermedad vascular (28, 29); los niveles de los otros parámetros lipídicos alcanzaron la meta para control de riesgo, tanto en la prevención primaria como en la secundaria. 

En nuestro grupo que estuvo libre del medicamento hipolipemiante, se encontró un descenso importante de los triglicéridos, pero no significativo y la tendencia beneficiosa de incrementar la fracción HDLcol, lo cual podría explicarse por modificaciones en el estilo de vida y la dieta (15), inducidas durante el estudio. 

Recientemente, Chapman realizó una revisión de estudios epidemiológicos que reveló a nivel mundial un incremento en la prevalencia de un “síndrome metabólico”, caracterizado por pacientes con sobrepeso, diabetes mellitus tipo II acompañado de una resistencia a la insulina periférica y una hiperlipidemia mixta (tipo II), donde se encontró una moderada o marcada elevación de los triglicéridos asociado a un fenotipo de LDLcol pequeñas y densas y reducción de los niveles de HDLcol; este síndrome se asocia con una aterosclerosis prematura y alto riesgo para el desarrollo de episodios cardiovasculares (30). En algunos pacientes de ambos grupos, incluidos en nuestro estudio, se observó características clínicas y valores de lípidos, concordantes con este síndrome. El uso del Ciprofibrato en este tipo de hiperlipidemias mixta o combinada, ha inducido una normalización de las LDLcol pequeñas y densas, tanto en forma cuantitativa como cualitativa, lo que pudiera ser consistente con una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular (31). 

Al manejo de los valores anormales de triglicéridos y HDLcol, se le asignó en los últimos años poca importancia a pesar de su papel dentro del riesgo cardiovascular (32); actualmente la recomendación es que los pacientes con enfermedad arterial coronaria o sin ella, que han logrado en forma apropiada modificar su estilo de vida y mantienen niveles anormales de triglicéridos y HDLcol, con LDLcol bajo, inicien una terapia hipolipemiante con fibratos (15, 29). 

En pacientes con hiperlipidemia, algunos marcadores de la coagulación se encuentran incrementados y existen evidencias que los fibratos reducen los factores que promueven la coagulación e incrementan aquellos que facilitan la fibrinolisis; se presume que estos efectos pleiotrópicos favorables podrían afectar el curso de la aterogénesis y sus complicaciones trombóticas propias de la aterotrombosis (16). En el caso de pacientes con hipertrigliceridemia, esta se acompaña de incrementos del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), de la actividad del factor X, del Fg, del FVII y por ende formación aumentada de trombina, predisponiendo un estado protrombótico en pacientes con aterosclerosis (33). 

En nuestros pacientes, todos con riesgo a desarrollar un primer o sucesivo episodio cardiovascular, el grupo que recibió el Ciprofibrato mostró cambios en el balance hemostático, al descender de manera significativa hasta las 40 semanas, los niveles del Fg plasmático como factor protrombótico y una tendencia a incrementar el tPA, un profibrinolítico y la PC, como un anticoagulante natural; las otras variables procoagulantes, el FVII y el FvW, no presentaron variaciones consistentes durante el seguimiento. Estos resultados beneficiosos son similares a los hallazgos de otros estudios previos donde se utilizó a los derivados del ácido fíbrico, en pacientes con hiperlipidemia (34-36). 

Niveles plasmáticos del Fg por encima de 3 g/L, se consideran un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, no sólo por su papel fundamental en la hemostasis donde regula la viscosidad sanguínea y la activación plaquetaria, sino por acción en el desarrollo de la aterosclerosis, infiltrando la pared muscular de una arteria con disfunción endotelial donde estimula la proliferación de células musculares lisas y la captación de lípidos por los macrófagos, en especial el LDLcol (19). Como el Fg guarda relación con los lípidos sanguíneos, inicialmente se sugirió que el efecto de los hipolipemiantes sobre el Fg podría estar mediado por cambios en los niveles del colesterol y triglicéridos, pero estudios donde fue evaluado el uso de estatinas y fibratos sobre este parámetro de la coagulación, mostraron que al ajustar los cambios sobre los lípidos, estos no afectaron los resultados sobre el Fg (17, 35); de las estatinas y los fibratos, estos últimos excepto el gemfibrozil, mostraron un favorable efecto no-lipídico al reducir los niveles de Fg plasmático. Se ha sugerido que el efecto de los fibratos para modificar el Fg está mediado por: A) una acción inhibitoria del efecto regulatorio de la interleukina-6, una citokina que promueve el Fg a nivel del hígado, B) por un efecto directo sobre la fibrina y la estructura del trombo y C) por activación de los a receptores activados del proliferador del peroxisoma (PPAR-a) cuyos componentes sobreregulan la producción del Fg; además se ha encontrado que los niveles del Fg plasmático dependen de sus polimorfismos genéticos dentro de la población (37). 

A pesar del reducido número de pacientes en nuestro estudio, que representa una limitación para el análisis de los resultados, el Ciprofibrato evidenció ser eficaz y seguro, en el manejo de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la hiperlipidemia, así como el mantener un adecuado balance hemostático y reducir un factor de riesgo emergente, como lo es el Fg plasmático. Los fibratos de 3ª generación, entre ellos el Ciprofibrato, muestran mayor potencia sobre los lípidos y otros efectos pleiotrópicos favorables sobre el Fg plasmático y otros factores que controlan la fibrinolisis, combinación que puede ofrecer beneficios en la prevención de episodios vasculares producto de la aterosclerosis y su consecuencia, como lo es la aterotrombosis. El Ciprofibrato también ha mostrado beneficios al mejorar la función endotelial en pacientes con dislipidemia combinada, donde factores lipídicos y no-lipídicos juegan un papel importante en la alteración del flujo arterial mediado por la vasodilatación (40), así como un efecto antiinflamatorio sobre la placa arterial (30). A pesar de lo anterior son pocos los estudios donde se han utilizado a los derivados del ácido fíbrico, para evaluar estos efectos favorables que pueden modificar sus objetivos finales, en términos de menor morbilidad y mortalidad cardiovascular. El objetivo final de cualquier intervención medicamentosa, en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular, es el beneficio clínico más que el bioquímico, sin dejarnos seducir por mejores resultados bioquímicos si no tienen resultados clínicos. 

Estudios donde se han utilizado la combinación de hipolipemiantes más potentes como las estatinas, con los fibratos de última generación, han mostrado ser eficaces y seguros en complementar la acción sobre los lípidos, donde los fibratos complementarían la acción de los primeros, al incrementar la fracción HDLcol, revertir los dos tipos de anormalidad de la hipertrigliceridemia, como serian la elevación del colesterol no HDL y sus consecuencias metabólicas (41, 42) y combinando sus efectos sobre los parámetros hemostáticos, principalmente el Fg plasmático, que juega un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis y una de sus complicaciones, la trombosis (43). Además de la eficacia, las combinaciones mostraron ser seguras, donde los pacientes no desarrollaron mialgias, ni actividades anormales de la creatinkinasa y otras pruebas de función hepática. Lo anterior sugiere la realización de estudios clínicos con un adecuado diseño, donde se evalúe la real o verdadera capacidad de estas combinaciones en prevenir los episodios vasculares. 

AGRADECIMIENTOS 

Este trabajo fue financiado por el proyecto S1-1996001627, del Fondo Nacional de Ciencia, Tecnológica e Innovación (FONACIT), adscrito al Ministerio de Ciencia y Tecnología. Además recibió un apoyo del Laboratorio Sanofi Whinthrop de Venezuela, a través del aporte del medicamento, placebo y asesoría técnica. Nuestro agradecimiento a los Drs. Morela Ascanio y Claudio Espejo, por su asesoramiento en el proyecto, a la TSU Marianela Torres (Cardiopulmonar) y la Br. Andreina Morales (Asistente de Laboratorio) por su colaboración en el manejo de los pacientes. 

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Autor de correspodencia: Raúl A Espinosa. Prados del Este, Apartado postal 80837. Caracas 1080A, Venezuela. Correo electrónico: remcardiol@hotmail.com. Teléfono: 58-212-4728474.