TUBERCULOSIS EN EL NUEVO MILENIO

RESUMEN: Muchos paradigmas clásicos de la microbiología están siendo revisados y, de esta evolución constante no se salva la tuberculosis (TB) como enfermedad que acompaña al ser humano desde su aparición en la faz del planeta.

En Europa y en América del Norte, según la Oficina Panamericana de la Salud, (O.P.S.) la reducción de la TB fue evidente mucho antes de que se introdujera ninguna medida específica para la lucha contra la enfermedad, por lo que se sugería que con el mejoramiento de la calidad de la vida de la población, la TB desaparecería. Actualmente, con la presencia de la epidemia VIH/SIDA la TB se ha democratizado y está entre las enfermedades infecciosas emergentes y re-emergentes sobre la que se centran estudios a nivel nacional e internacional que nos permiten avanzar en su conocimiento y profundizar algunos de los mecanismos de patogenicidad de este agente bacteriano.

Palabras Clave: Tuberculosis, Mycobacterias, Factores de virulencia, Profilaxis.

ABSTRACT: Revision is made to gather up-to-date information as regards to such an important disease, putting highlights in the cellular events that take place when Mycobacteria enter the human cell and the immune system is activated. Mention is made on topics such as genetic epidemiology of the disease, newer ways to detect the infection, TB in the pregnant woman, newborn and AIDS patient. The National Program on TB is included to make it available to the interested professional.

Key Words: Tuberculosis, Mycobacterias, Virulence factors, Profilaxis.

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La tuberculosis fue endémica en animales en el periodo paleolítico y hay evidencia de la enfermedad en momias que datan más de 3700 años a.C. Alrededor del año 1000 a.C. Hipócrates describió la tisis, término que significaba "consumirse" o desgastarse.

Las infecciones humanas producidas por las micobacterias se describen ya en la Biblia (por ejemplo la lepra) y en textos de la antigua Grecia (por ejemplo las enfermedades consuntivas parecidas a la tuberculosis(2). Se sabe que durante los siglos XVII y XVIII la tisis ocasionó entre el 20 y 30% de todas las muertes de Londres(3). La TB ha recibido muchos nombres, pero dentro del lenguaje inglés el más común es "consumption". Oliver Wendell Holmes en 1861 la denominó "peste blanca"(3). En 1834 la enfermedad recibió el nombre de tuberculosis(4).

La causa de la TB permanecía desconocida y, en 1881 el famoso médico director del Servicio de Medicina de la Universidad de Johns Hopkins, William H. Welch escribió con relación a la consumption que "la doctrina de la contagiosidad del padecimiento tiene sus particularidades, pero la creencia general es que no se contagia". Durante los siglos pasado surgieron diferentes tratamientos y entre ello, las sangrías constituyeron una de las más populares medidas terapéuticas. Al inicio del SVIII, el concepto de reposo y buena alimentación para tratar la TB se hizo popular. Muchos médicos recomendaban una dieta alta en leche y, por lo general se creía que la leche humana era superior a la de vaca o de cabra. Además, se creía que era más eficiente si se succionaba directamente del animal o del humano. Así, la "nodriza" se hizo popular para el tratamiento de la consumption y muchos pacientes atribuían su recuperación a la nodriza. Por desgracia, muchas nodrizas contraían TB debido a la asociación cercana que tenían con sus pacientes(3).

Las micobacterias poseen una pared celular compleja, con un esqueleto de peptidoglucano y moléculas de arabinogalactanomicolato unidas por enlaces covalentes y cubiertas por lípidos libres y polipéptidos.

Aproximadamente el 25% del peso seco de la bacteria está constituido por los lípidos libres de las capas exteriores de la célula. Estos lípidos contienen ceras, micósidos específicos de especie (glucolípidos complejos y peptido-glucolípidos) y el factor de cordón (6,6"-dimicolato de trehalosa). El factor de "cordón" se asocia al alineamiento en paralelo de las filas de bacilos (formación de "cordones", que es una de las características de las cepas virulentas de M. tuberculosis.

El esqueleto del peptidoglucano es relativamente uniforme en todas las especies de micobacterias y representa el elemento fundamental de la pared celular. Como ocurre con otras bacterias, los puentes intrapeptídicos de las cadenas de peptidoglucano confieren una rigidez al esqueleto estructural. Los ácidos micólicos están unidos a estas cadenas por enlaces covalentes con la D-arabinosa y D-galactosa. Los ácidos micólicos son los lípidos principales de la pared celular de las micobacterias.

Estos microorganismos tienen elevada resistencia a los desinfectantes, pero son destruidos por la pasteurización y la esterilización al calor. Son resistentes a la desecación y pueden sobrevivir durante largos períodos en esputos secos u otros líquidos corporales(4). Estos hechos son de importancia para la prevención de las infecciones por micobacterias, tanto en el medio hospitalario como en la comunidad.

Los componentes estructurales del complejo de la pared celular de M. tuberculosis producen la virulencia del microorganismo y le permiten sobrevivir en condiciones ambientales difíciles. No segrega exotoxinas y sólo libera endotoxinas al lisarse el microorganismo(4).

Todos son componentes del complejo de la pared celular(4).

Arabinogalactano y lipoarabinomanano: producen una respuesta de anticuerpos fuerte, pero ineficaz. El lipoarabinomanano junto con el factor de cordón permiten producir granulomas tuberculosos y necrosis de los tejidos.

Tuberculoproteínas: capaces de generar la hipersensibilidad de tipo retardado utilizada para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis(4).

La supervivencia del bacilo de Koch (BK) dentro del hospedador depende de la capacidad de los microorganismos para multiplicarse dentro de los macrófagos y monocitos. La inmunidad del hospedador a M. tuberculosis depende de que ocurra una respuesta celular antimicobacteriana que active los macrófagos para que produzcan la muerte o restrinjan el crecimiento de los microorganismos intracelulares(4).

La tuberculosis es la enfermedad micobacteriana humana clásica. La vía de infección por Mycobacterium tuberculosis consiste en la inhalación de aire con partículas infectadas que alcanzan la vía aérea terminal. Una vez deglutidos por los macrófagos alveolares, los bacilos comienzan a multiplicarse libremente y acaban destruyendo las células fagocitarias. De esta manera, se produce un ciclo posterior de fagocitosis por los macrófagos y linfocitos, que emigran hacia el foco de infección; finalmente, se produce la destrucción celular. Los macrófagos infectados diseminan el proceso hacia los ganglios linfáticos locales en la fase inicial de la enfermedad, así como hacia el torrente circulatorio y otros tejidos (por ejemplo: médula ósea, bazo, riñones, huesos y sistema nervioso central) (Figura 1).

El proceso de crecimiento lento, destrucción tisular y diseminación continúa hasta que el paciente desarrolla una respuesta inmune celular frente a la infección. Esta respuesta va precedida por el desarrollo de positividad para las pruebas cutáneas con antígenos micobacterianos. El crecimiento irrefrenable y la destrucción hística continúan en la tuberculosis activa y progresiva, pero en la mayoría de los casos la respuesta inmune celular consigue detener la enfermedad en esta fase y los únicos signos de infección son una prueba cutánea positiva que se mantiene durante toda la vida y los signos radiológicos de calcificación de los focos inicialmente activos en el pulmón o en otros órganos.

La respuesta histológica a la infección y el crecimiento de las micobacterias se caracteriza por una inflamación granulomatosa. Una vez que se produce la infección inicial del tejido se acumulan los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares. Al cabo de algunas semanas, y antes de que comience la respuesta inmunológica eficaz, se observa un predominio de macrófagos, algunos de los cuales forman células gigantes multinucleadas o "células de Langhans". Cuando se produce una enfermedad activa y extensa se observa necrosis caseosa y cavitación. La destrucción tisular depende de la respuesta del paciente al desarrollo de los bacilos, ya que no se han descrito exo o endotoxinas micobacterianas 

(Figura 2).

La reactivación de los bacilos latentes puede ocurrir años después de que desaparezca la respuesta inmunológica, ya sea como consecuencia del envejecimiento, de enfermedades inmunosupresoras o de ciertos tratamientos.

Los indicadores epidemiológicos de la TB dentro de su historia natural, se hacen presentes cuando el individuo tiene la oportunidad de infectarse con M. tuberculosis, generalmente en los primeros años de la vida. La situación en determinado momento o lugar puede describirse en forma adecuada mediante los tres indicadores clásicos: tasa de infección, tasa de morbilidad y tasa de mortalidad. Así podremos medir el riesgo de enfermar o morir por tuberculosis en los grupos humanos en un momento dado mediante el número de infectados, enfermos y muertos por esta causa, y la velocidad de transmisión de la enfermedad varía según las características de cada país(5).

En el año 1997 la Organización Mundial de la Salud (OMS) notificó 7,96 millones de nuevos casos de tuberculosis, incluyendo 44% de infecciones pulmonares y 16,2 millones de casos existentes a escala mundial con una tasa de mortalidad del 23%. La prevalencia de infección por M. tuberculosis fue de 32% de la población global. La coinfección de M tuberculosis y VIH ha sido uno de los factores más importantes para el repunte de la epidemia mundial de tuberculosis en los últimos diez años, en el año 1999 la OMS publicó que el 0,18% de la población mundial se encontraba en esta situación, afectando a 10,7 millones de personas(6).

En el reporte del Ministerio de Salud y Desarrollo Social (MSDS) para 1999 la mayor tasa de prevalencia de TB corresponde al Estado Delta Amacuro(7).

En diversos estudios realizados en Estados Unidos y en el mundo se ha demostrado que la enfermedad ocurre con mayor frecuencia en personas del género masculino con predominio en mayores de 25 años(8); de igual modo la enfermedad tiene una mayor prevalencia y severidad en personas de piel oscura(9). Situaciones relevantes se han relacionado con la enfermedad tuberculosa, las cuales aumentan el riesgo relativo de padecerla, él más importantes es la situación socioeconómica, con factores como hacinamiento, pobreza, desempleo, salario, educación y escasa asistencia social(10). Por ser una enfermedad infecciosa existen riesgos ocupacionales de contagio, especialmente en profesiones del área médica, con mayor predominio en terapistas respiratorios y enfermeras.

De no ser tratada, una persona con tuberculosis activa está en capacidad de infectar un promedio de 10 a 15 personas cada año. Se ha estimado que entre los años 2000 y 2020 en el planeta aparecerán cerca de 1000 millones de nuevos casos, 200 millones de personas padecerán la enfermedad y 35 millones morirán de tuberculosis, por lo cual es importante mantener y fortalecer los sistemas de control sobre la enfermedad.

El riesgo de infección es el índice más sensible para países de baja prevalencia. El riesgo de enfermar en los infectados es del 5-10% y de los que enferman lo hacen en los primeros 2 a 3 años después de la infección. La mortalidad es variable según el manejo de los enfermos(5).

Desde el punto de vista epidemiológico y clínico, la TB tiene un comportamiento diferente en el niño, con relación al adulto. Generalmente, cuando el bacilo ingresa por primera vez al organismo de un niño (primoinfección), éste se reproduce y elimina con poca intensidad por lo que resulta poco infeccioso; cuando se reactiva en el adulto (reactivación), el bacilo se reproduce con mayor intensidad y se elimina en gran cantidad, resultando en un alto riesgo de infección para sujetos de riesgo(5).

Parece que existen factores genéticos humanos que inciden sobre la susceptibilidad a la TB, pero ninguno es sobresaliente, y la exposición al M. tuberculosis y el ambiente donde se desenvuelve el individuo, cumplen un papel importante en determinar el desarrollo de la enfermedad(11).

En Venezuela ya se están realizando estudios de identificación de ADN "fingerprinting" para identificar la fuente de infección de nuestros pacientes con TB, al igual que en otros lugares de Europa y EE.UU. y los resultados concluyen que los hallazgos de la identificación genética de las cepas de M. tuberculosis aisladas en Caracas sugieren la existencia de microepidemias en nuestra ciudad capital. En este estudio concluyen que, por no haber antecedentes de estudios semejantes en Caracas, no se puede determinar si la transmisión de la TB está aumentando en nuestra ciudad, aunque pareciera que si existe tal aumento ya que las cifras de prevalencia de TB en Caracas se han incrementado desde 1989 de 22 a 40 casos por 100.000 habitantes(12).

En el 99,5% de los casos el reservorio es el ser humano, y en 0,5% el ganado vacuno(5). Estas cifras varían entre los diferentes países, según las campañas sanitaria en animales y los hábitos de alimentación de la población.

Se extiende por contacto interpersonal íntimo a través de la inhalación de aire con partículas infectadas. Rara vez se adquiere por ingestión o heridas cutáneas. Esta enfermedad se observa también en primates y animales de laboratorio, como el cobaya, pero el único reservorio natural es el humano.

Garmendia JV(16) explica los fenómenos inmunopatológicos desencadenados en las infecciones por micobacterias los cuales, son comunes a cualquiera de los presentes en las infecciones causadas por microorganismos intracelulares donde, los mecanismos de defensa que se activan están representados por los linfocitos T (citotóxicos y "natural killers") y los macrófagos, todos, células mononucleares con capacidad fagocítica; el resultado de la infección dependerá de la capacidad de evasión de la fagocitosis por el microorganismo infectante en relación íntima con su capacidad para impedir la actividad propia del fagocito. En el caso del BK, factores de patogenicidad dependientes de la constitución de su pared inciden negativamente sobre la fagocitosis, evadiendo la fusión del fagosoma con el lisosoma para así evitar la degradación enzimática(13). En la lucha entre estos dos factores (defensa y patogenicidad) cuando no se logra eliminar el agente infectante se produce el estado de infección crónica, característico de la TB del niño grande y del adulto. Los mecanismos celulares antibacterianos descritos incluyen: producción de intermediarios reactivos del oxígeno y del nitrógeno por los polimorfonucleares y macrófagos que oxidarían los lípidos y proteínas de las bacterias intracelulares; acidificación del fagosoma, fusión del fagosoma y lisosoma para permitir que las enzimas líticas, los polipéptidos denominados defensinas y las proteínas básicas lisosomales destruyan los microorganismos incluidos en el fagosoma y por último, reducción de las concentraciones de hierro y triptófano necesarios para la multiplicación bacteriana(13).

Colston, en su revisión de la infección micobacteriana desde el punto de vista celular, revisa el ciclo de eventos que controlan la infección por micobacterias y explica: como éstas son ingeridas por los macrófagos, usualmente en el pulmón y cómo sus antígenos son presentados por células relacionadas con dicha función (macrófagos y otras, especialmente las células dendríticas) en asociación con moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Los complejos antígeno-molécula del CMH son reconocidos por los linfocitos T específicos y este hecho desencadena una serie de eventos en cascada como son: la expansión clonal de células T, producción de citokinas y reclutamiento de otras células hacia el sitio de infección, especialmente macrófagos. Si se produce la combinación adecuada de citokinas, los macrófagos son activados para suprimir o aniquilar el crecimiento de las micobacterias.

La interacción inicial entre los macrófagos alveolares y las micobacterias pudiera ser clave para determinar el resultado de la infección. La señalización que se produce cuando los macrófagos entran en contacto con M. tuberculosis pudiera ser tan rápida como en los primeros 30 minutos y con seguridad antes de que haya ocurrido fagocitosis significativa.

Se han identificado recientemente una familia de receptores denominados "receptores de peaje" TLR’s (toll-like receptors) como responsables de las primeras señales de la interacción.

Cuando el M. tuberculosis es fagocitado, encuentra un ambiente muy inhóspito debido a los mecanismos de defensa del macrófago, especialmente los agentes oxidativos y es probable que la bacteria produzca proteínas que contribuyan con su supervivencia dentro del macrófago(15).

En varias bacterias las respuestas ante el estrés son inducidas por factores sigma, proteínas que se unen a la ARN polimerasa para darle especificidad en el reconocimiento de promotores. Una subclase particular de factores sigma responden a estrés extracelular y son denominados Sigma ECF (Extra Cytoplasmic Factors).

En el genoma de M. tuberculosis se encuentran 13 factores sigma, 10 de los cuales pertenecen a la subclase ECF. De los cinco factores sigma (s) caracterizados en micobacterias, casi todos parecen estar involucrados en la respuesta al estrés oxidativo(15).

Posterior a la fagocitosis por los macrófagos, la mayoría de las partículas inertes son retenidas dentro de los fagosomas, los cuales se fusionan con los lisosomas para formar los fago-lisosomas. Sin embargo, M. tuberculosis tiene la capacidad de inhibir la fusión del fagosoma con el lisosoma. Esta propiedad es compartida por una variedad de parásitos intracelulares. La capacidad para evadir la exposición a las enzimas lisosomales, pudiera contribuir con la superviviencia de los parásitos intracelulares. Otras micobacterias han demostrado poder escapar de la vacuola fagocítica hacia el citoplasma, siendo éste otro mecanismo para evadir la exposición a las enzimas lisosomales. Este mecanismo ha sido reportado para M. leprae y también para M. tuberculosis aunque se ha reportado trabajos contradictorios en este sentido. El hecho confirmado en este sentido es que las micobacterias tiene la capacidad para modular su destino mediante la modulación del comportamiento de la vacuola fagocítica. Como ejemplo podemos indicar que puede evitar la acidificación de la vacuola mediante la exclusión o retirada de la ATPasa de protones. Se cree que a través de esta inhibición de la maduración del fagosoma se impide la fusión del mismo con el lisosoma, configurando así un mecanismo importante de supervivencia del M. tuberculosis.

Además, Salazar, al estudiar el ciclo celular micobacteriano indica que, una posible causa del fracaso en la erradicación de la TB es el escaso conocimiento que existe sobre la patogénesis del M. tuberculosis, bacteria que, como ya se ha indicado, puede permanecer en estado latente en el hospedador humano y, años más tarde multiplicarse, incrementar su densidad y causar la TB progresiva. Indica que se desconoce cómo funciona este mecanismo y cuáles son las moléculas responsables en determinar que la bacteria prosiga un proceso de replicación activa, o por el contrario se establezca una fase de latencia. También prosigue explicando que ya se conocen por haber sido clonados y analizados de bacterias como E. coli muchos de los genes involucrados en la replicación del ADN, la segregación de los cromosomas y la división celular. Sin embargo, se desconocen los factores que acoplan dichos eventos(17).

En la TB enfermedad deben describirse los siguientes detalles:

Según recomendaciones de la "American Lung Association" el espectro clínico de la TB podría clasificarse en tres niveles que se exponen en la tabla 1.

Los lactantes y preescolares (edad 1 mes hasta los seis años) tienen mayor probabilidad de presentar signos radiográficos de un complejo primario; los escolares y adolescentes tienen mayor tendencia a mostrar cambios en la radiografía del tórax(19).

Cuando se produce el viraje del PPD en un adulto o un niño, suponemos que el paciente tiene la primoinfección por Mycobacterium tuberculosis, excepto en casos raros en TB extrapulmonar.

En los niños pueden verse todas las formas clínicas de TB, desde la primoinfección hasta las formas tardías; sin embargo, en pediatría se ven raramente las formas crónicas de TB pulmonar. Lo contrario ocurre en el paciente adulto donde es más frecuente la enfermedad pulmonar crónica y ocasionalmente la forma extrapulmonar. La diferencia es principalmente cuantitativa y hay algunos aspectos de diagnóstico y tratamiento de la TB que difieren en adultos y niños.

TB enfermedad comienza tras la inhalación de gotitas contaminadas del aire. El foco pulmonar inicial se sitúa en los campos pulmonares medio o inferior, a cuyo nivel el bacilo tuberculoso se multiplica libremente. Al cabo de 3-6 semanas, se estimula la inmunidad celular del huésped y la multiplicación microbiana se detiene en la mayoría de los casos. Sin embargo, aproximadamente el 5% de los pacientes expuestos a M. tuberculosis desarrolla la enfermedad activa al cabo de dos años y un 5-10% adicional lo hará en una etapa posterior de su vida.

Los signos y síntomas clínicos de la tuberculosis dependen del foco de la infección, aunque la enfermedad primaria suele restringirse al tracto respiratorio inferior. El comienzo suele ser insidioso y se manifiesta por síntomas inespecíficos, como malestar general, pérdida de peso, tos y sudoración nocturna. La producción de esputo es escasa o bien sanguinolenta y purulenta. La expectoración y la hemoptisis suelen asociarse a tuberculosis cavitada. El diagnóstico clínico se confirma por los hallazgos radiológicos pulmonares, la positividad de las pruebas cutáneas y la detección por el laboratorio de micobacterias tras el estudio microscópico o el aislamiento del germen en el cultivo. Si se desarrolla enfermedad activa con neumonitis o formación de abscesos o cavitación, suele afectarse uno o ambos lóbulos superiores pulmonares.

La tuberculosis extrapulmonar se debe a la diseminación hematógena de los bacilos durante la fase inicial de su multiplicación. Los focos más frecuentes de infección son los ganglios linfáticos, la pleura y el tracto genitourinario.

La tuberculosis miliar es secundaria a un foco necrótico que compromete capilares y vasos venosos, permitiendo que un gran número de micobacterias penetren al sistema circulatorio favoreciendo de ésta manera la diseminación y siembra en un reducido período de tiempo en múltiples órganos y no suele asociarse a signos de enfermedad pulmonar.

El embarazo no tiene efecto inhibitorio sobre la respuesta al PPD, de modo que en toda embarazada debiera realizarse la prueba tuberculínica durante su primer control prenatal, a no ser que ya tuviese antecedentes de PPD positivo previo. En nuestro país donde la cobertura de la vacunación BCG es alta (96,9% para 1999(6)) el PPD pierde mucho de su valor diagnóstico, o por lo menos su análisis resulta de mayor dificultad, se debiera hacer énfasis en la búsqueda del "sintomático respiratorio" en la consulta prenatal. En el caso de requerir la realización de la radiografía de tórax, debe posponerse hasta después del primer trimestre del embarazo y durante el examen radiológico proveer protección adecuada de la región abdominopélvica de la paciente.

Cuando estemos frente a una embarazada sintomática o con radiología de tórax que sugiere TB, debe ser hospitalizada e investigada mediante recolección de esputo o de aspirado gástrico para realización de extendidos para coloración de Ziehl-Neelsen y cultivo para aislamiento de M. tuberculosis. De resultar la investigación de Ziehl-Neelsen positiva, debe recibir tratamiento con isoniazida, etanbutol y piridoxina mientras se espera los resultados del cultivo (generalmente 8 semanas de incubación). De resultar el cultivo negativo el tratamiento puede ser discontinuado. En los casos donde la historia clínica y radiología de tórax sugieren fuertemente la enfermedad, el tratamiento debe iniciarse una vez tomadas las muestras de esputo y/o aspirado gástrico. Este tipo de paciente debe mantenerse en permanente evaluación y control durante el embarazo y post-parto(19).

Aproximadamente el 50% de los hijos de madres portadoras de TB pulmonar activa desarrollan la enfermedad durante el primer año de vida, por lo que se recomienda administrar quimioprofilaxis. En los países donde la inmunización con BCG no es realizada de rutina, existe la elección entre la quimioprofilaxis y la vacunación. Además, el niño deberá aislarse de la madre mientras ésta permanezca bacilífera o hasta la conversión del PPD en el hijo, generalmente 6 a 8 semanas. En los casos de administración de inmunoprofilaxis, la misma se realizará con isoniazida a dosis de 15-20 mg/Kg/día en una sola administración por la vía oral, durante 3 meses.

En el manejo del hijo de una madre con sospecha de TB o enfermedad comprobada se hace necesario realizar seguimiento para descartar o comprobar TB neonatal durante el primer año de vida, mediante radiología de tórax y búsqueda del viraje del PPD. En el caso de recibir quimioprofilaxis con isoniazida, ésta, inhibe la multiplicación del BCG, por lo que al finalizar la quimioprofilaxis debería administrase una segunda dosis de BCG(19).

Existe una estrecha relación entre SIDA y TB. Por lo tanto, la propagación de la infección por VIH entre la población con una elevada prevalencia de infección TB, están teniendo como consecuencia un aumento considerable de ésta(1). Además, la asociación de TB y SIDA ha permitido apreciar la importancia del sistema inmunológico y, en particular la importancia de los linfocitos T CD4+ en el control de la infección. Sin embargo, sabemos que hay otros componentes del sistema inmunológico igualmente importantes, algunos desconocidos aún(14).

• Clínico

• Epidemiológico

• Tuberculínico

• Imagenológico

• Biopsia

• Aislamiento del bacilo

* Por métodos convencionales

La primoinfección por M. tuberculosis tiene un período de incubación de 3 a 5 semanas en promedio, con variaciones entre 2 y 8 semanas. Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del inóculo, de la edad, estado nutricional, inmunocompetencia y otras patologías de base del hospedador. En general son muy inespecíficas, incluso en la definición de "sintomático respiratorio" que está bien definido en el adulto, pero no así en el niño. En el niño seconsidera recomendable sospechar tuberculosis cuando estemos frente a un menor de 15 años que tenga tos o sintomatología bronquial continua por 3 o más semanas, a sabiendas que deberemos realizar diagnóstico diferencial con otros tipos de patologías respiratorias.

Para efectos de clasificar las diferentes presentaciones clínicas de TB en el niño tenemos:

• Primoinfección sintomática

• Neumonía

• Pleuresía

• Ganglionar intratorácica

• Miliar

• Tuberculosis pulmonar crónica

Un mismo niño podría presentar varias formas clínicas simultáneamente(6).

Formas agudas: La primoinfección sintomática es la forma observada con mayor frecuencia en niños. El examen físico a menudo es negativo, aún la esfera respiratoria; tal vez el signo de mayor valor es la esplenomegalia, acompañada a veces de hepatomegalia moderada y adenomegalias(6).

La neumonía tuberculosa aparece como lesión progresiva localizada en el sitio de inoculación. Es indiferenciable de las otras neumonías bacterianas clásicas y el derrame pleural es poco frecuente en la tuberculosis en pacientes pediátricos(6).

La forma ganglionar intratorácica interesa los ganglios linfáticos regionales al sitio de inoculación, los cuales generalmente aumentan de tamaño hasta comprometer estructuras adyacentes.

La forma de TB endobronquial incluye las formas de enfisema, atelectasia, bronquiectasia y bronconeumonía.

La forma miliar es una presentación bastante frecuente en nuestro medio, posiblemente por las pésimas condiciones de vida de nuestra población y la gran frecuencia de enfermedades anergizantes como la desnutrición y anteriormente el sarampión.

El cuadro clínico de la TB miliar es muy variable; desde las formas crónicas inaparentes hasta la forma aguda fulminante. Esta última se caracteriza por marcado compromiso del estado general con fiebre alta, taquipnea, cianosis y hepato-esplenomegalia. En la presentación crónica predomina la palidez, malestar general, astenia, anorexia y fiebre intermitente.

La TB miliar se acompaña con bastante frecuencia de tuberculosis en órganos distintos al pulmón, como la meningitis tuberculosa que ocurre en uno de cada tres casos. Esta es la razón por la que se recomienda realizar estudio del líquido cefalorráquideo en todo niño con TB miliar(6).

Forma crónica: La tuberculosis pulmonar crónica, de reactivación o del adulto, se desarrolla varios años después de la primoinfección, a partir de un foco "curado" que se reactiva produciendo la TB de tipo endógeno. En pediatría, esta forma se observa en niños mayores y adolescentes y es más frecuente en el género femenino.

Las lesiones pueden localizarse en cualquier parte del pulmón, pero muestran preferencia por las regiones apicales.

Este criterio es fundamental en el diagnóstico de TB en el niño. Debemos investigar a las personas más cercanas al niño, siempre buscando al paciente "sintomático respiratorio".

El estudio epidemiológico debemos realizarlo en base al siguiente esquema (ver Gráfico 1).

La prueba tuberculínica es el procedimiento diagnóstico más fiel para identificar a las personas infectadas con el bacilo de Koch si no han sido vacunados con la vacuna B.C.G. Permite establecer la existencia de un estado de hipersensibilidad, indicativo de que la persona tuvo o tiene una infección tuberculosa y no necesariamente la enfermedad. La prueba se hace positiva 4 a 6 semanas después de la infección y puede tornarse negativa en las fases terminales de la TB (estado anérgico), durante ciertas enfermedades infecciosas (sarampión e influenza) al final del embarazo y después de muchos años de haber cicatrizado la lesión primaria(5).

En 1890 Roberto Koch en Alemania obtuvo la primera tuberculina por medio de un filtrado hervido de M. tuberculosis, pero el resultado con este producto no era exacto. Los métodos de preparación antigénica y de inoculación cutánea han sufrido numerosos cambios desde su desarrollo inicial.

La tuberculina se puede inocular en la capa intradérmica de la piel por inyección de una determinada cantidad de antígeno o bien colocando una gota del antígeno en la superficie de la piel e inyectándola después con un dispositivo de varias agujas (prueba de Tine). Esta prueba ya no se recomienda, ya que no es posible controlar con precisión la cantidad de antígeno que se inyecta en la capa intradérmica.

Entre las causas reconocidas de anergia de la prueba de la tuberculina, encontramos: malnutrición y caquexia, linfomas, infecciones virales y bacterianas, uso de inmunosupresores y posterior a la vacunación con virus vivos. En la vejez la mayoría de los casos presentan una respuesta adecuada, aunque el valor predictivo de la prueba desciende con la edad.

En el caso de pacientes con serología positiva para el VIH se propusieron valores diferentes para la interpretación de la prueba (ver Tabla 2). Un método para evidenciar verdaderos positivos o errores en la interpretación, cuando la prueba de la tuberculina resulta negativa, es repitiendo la misma siete días después y reevaluando los resultados entre las 48 y 72 horas; ésta es conocida como prueba de tuberculina en dos tiempos, aunque en el 40% de los pacientes persiste negativa.

La tuberculosis afecta cualquier órgano o sistema del organismo del humano, evidenciando una gran variedad de manifestaciones clínicas y radiológicas.

La tuberculosis pulmonar clásicamente se divide en primaria y de reinfección, por lo cual, se deben considerar por separado las manifestaciones radiológicas de estas dos entidades. La tuberculosis pulmonar primaria se puede manifestar de diversas maneras, en la radiografía de tórax se puede identificar un infiltrado del parénquima pulmonar; generalmente en regiones con mayor ventilación, como son los lóbulos medio e inferiores y la parte anterior del lóbulo superior. Linfadenopatías, efusión pleural, enfermedad miliar y atelectasias lobares o segmentarias, son hallazgos frecuentes. Sin embargo, el resultado de la radiografía de tórax puede ser normal en el 15% de los casos. La tomografía computarizada (TC) es de gran utilidad en casos dudosos, pues permite localizar las linfadenopatías, evidenciar cavidades y precisar otros signos no precisados en la radiografía simple. Una vez resuelta la tuberculosis primaria, las lesiones se pueden calcificar, formando el llamado complejo de Ghon, el cual consta de un nódulo periférico calcificado, acompañado de un ganglio hiliar igualmente calcificado.

En el niño, no hay imagen radiológica que por sí sola sea diagnóstica de TB en el niño(6).

El aislamiento del BK se realiza mediante técnicas bacteriológicas capaces de demostrar su presencia mediante la observación microscópica y la recuperación del mismo en los distintos medios de cultivo, a partir de las muestras clínicas y recientemente con métodos de biología molecular(20).

Los métodos usados para el diagnóstico de TB están basados en la determinación directa del bacilo y/o midiendo de manera indirecta la respuesta a la infección o a la enfermedad. Los métodos directos más usados son la baciloscopia (BK) y el cultivo los cuales permiten diagnosticar entre el 60 y 70% de los casos bacilíferos con bajo costo en relación con el beneficio. Sin embargo, los casos de infección y de enfermedad en los estadios iniciales, las formas de presentación extrapulmonar en su mayoría pancibacilares (TB ósea, meníngea, pleural), son difíciles de diagnosticar utilizando los métodos convencionales por la baja sensibilidad (5-10 x 104 bacilos/mL de muestra) y especificidad del BK (no identifica al bacilo y lo lento del cultivo (entre 4-8 semanas). Esto ha motivado el desarrollo de otros métodos diagnósticos más sensibles, específicos y rápidos que le permiten al clínico hacer un buen diagnóstico e iniciar la terapéutica antituberculosa en breve tiempo(21).

Actualmente podríamos definir los métodos de aislamiento del BK como convencionales y no convencionales y ambos requieren de la muestra adecuada para su investigación.

Las muestras para investigación de micobacteriosis son de dos clases: a) las de origen pulmonar y b) las de origen extrapulmonar. Ambas clases pueden ser contaminadas o estériles.

La recolección de la muestra es el aspecto más importante del diagnóstico microbiológico. La muestra adecuada debe ser tomada mediante la técnica adecuada, antes de iniciarse la terapia antimicrobiana, en cantidad suficiente, ya sea de esputo o lavado gástrico (utilizado en pacientes incapaces de producir esputo como ocurre en los lactantes y ancianos) que son las más frecuentes, hisopado laríngeo, cepillado y lavado bronquial (obtenidos por broncofibroscopia), sangre menstrual, orina, heces, líquido cefalorraquídeo, tejidos y otros productos, debe ser envasada en recipiente estéril, con tapa de rosca y sin contaminantes grasos. Una vez tomada la muestra, ésta debe ser correctamente identificada y su transporte al laboratorio microbiológico debe ser realizado con celeridad y las precauciones suficientes para evitar la contaminación de la muestra o del operario de transporte.

Además, cuando se trate del estudio de una muestra por métodos no convencionales, ésta deberá ser entregada en un laboratorio de diagnóstico molecular que cumpla con los requisitos mínimos y suficientes para garantizar que los resultados emitidos sean confiables. Los requisitos mínimos para estos laboratorios clínicos deben incluir:

• Ambiente para preparación de reactivos

• Ambiente para el análisis de las muestras

Además, el tráfico del personal dentro de las instalaciones del laboratorio deben ser de vía única, las condiciones sanitarias e higiénicas deben estar controladas y, el personal familiarizado con las técnicas a utilizar(22).

Examen microscópico directo previa realización de un extendido de la muestra o de un frotis por aposición de una muestra tomada por biopsia, ganglionar, por ejemplo. Se recomienda la realización de dos extendidos para lograr mejor sensibilidad y especificidad.

El serodiagnóstico de tuberculosis ha sido motivo de investigación durante muchos años, sin embargo, según la experiencia actual no se han encontrado ventajas de éstos sobre los métodos diagnósticos tradicionales.

En 1976, Nasau y cols. reportan el primer trabajo de aplicación del EIE al diagnóstico serológico de la tuberculosis, momento a partir del cual se realizan experiencias sobre detección de anticuerpos bacterianos, reportando una sensibilidad de aproximadamente 82%. También se reportan falsos positivos. En conjunto se reporta un rango de sensibilidad entre 31,7 y 86,7% y para la especificidad del orden del 78,6 y 100%.

Para este efecto se han utilizado antígenos crudos, PPD y purificados sin cambios en la sensibilidad reportada.

Se considera que el EIE puede complementar el examen directo y ayuda al diagnóstico rápido de la tuberculosis, especialmente en las formas pulmonares paucibacilares y extrapulmonares; además se recomienda su uso, por reunir condiciones como alta especificidad (superior al 95%), sensibilidad por encima del 50%, ejecución sencilla con reactivos facilmente disponibles, razonablemente estables y de bajo costo. El uso de ELISA para la detección de complejos inmunes y anticuerpos IgG específicos ha sido útil como técnica complementaria en el diagnóstico de tuberculosis pulmonar en niños con alto riesgo(23).

Entre ellos tenemos, métodos directos, basados en la determinación de algún componente específico del BK presente en la membrana, pared bacteriana, citosol o producto de secreción. También se consideran métodos directos aquellos que determinan secuencias nucleotídicas (ADN y/o ARN) específicas de género, grupo o especie por hibridación molecular o amplificación. Entre los métodos directos no convencionales de detección directa tenemos la determinación de: ácidos micólicos, el ácido tuberculoesteárico (TBSA), detección de antígenos y detección de secuencias nucleotídicas por hibridación y amplificación(21). Sin embargo, para la realización de estos métodos se requiere de laboratorios para diagnóstico molecular de diseño exigente para prevenir resultados falsos positivos producto de la contaminación de las muestras durante el procedimiento(22).

Entre los métodos indirectos no convencionales tenemos la determinación de actividad enzimática como la de la adenosina deaminasa y los métodos serológicos(21).

Pruebas genéticas

Tratamiento: Antes de prescribir un tratamiento es importante conocer las condiciones individuales y sociales del paciente, las características del medicamento, disponibilidad y tolerancia por el paciente.

Los medicamentos para el tratamiento de la TB se ha dividido en dos grupos: de primera línea y de segunda línea.

La primera línea incluye: isoniazida, estreptomicina, rifampicina, ácido para-amino-salicílico (PAS), etambutol y pirazinamida.

La mayoría de las micobacterias son resistentes a los antibióticos empleados para tratar las demás infecciones bacterianas. El tratamiento eficaz de la infección por M. tuberculosis exige el uso de al menos dos agentes antimicobacterianos para evitar la selección de gérmenes resistentes durante el tratamiento. Habitualmente, se emplea la combinación de isoniazida (INH) y rifampicina, aunque el tratamiento debe orientarse de acuerdo con los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro. Como las micobacterias se multiplican lentamente, la duración tradicional del tratamiento ha sido de 18-24 meses. Recientes estudios sugieren que el tratamiento durante 9 meses, o incluso un tiempo menor, también es eficaz en la mayoría de los casos de tuberculosis.

M. avium-intracellulare es resistente a casi todos los agentes antimicobacterianos. El tratamiento debe ser prolongado, combinando fármacos de primera o segunda línea con actividad in vitro. Desgraciadamente, el efecto tóxico de muchas de estas combinaciones terapéuticas es muy importante.

A diferencia de las especies relacionadas, las micobacterias de crecimiento rápido que provocan enfermedad humana (por ejemplo M. fortuitum y M. chelonae) son resistentes a los agentes micobacterianos más utilizados, aunque muestran sensibilidad a ciertos aminoglucósidos, cefalosporinas, tetraciclinas y quinolonas. De todos modos, la actividad específica de cada agente se debe determinar en pruebas in vitro. Como las infecciones por estas micobacterias suelen limitarse a la piel o asociarse a dispositivos protésicos, suele ser necesaria además la intervención quirúrgica.

Las metas del tratamiento de tuberculosis del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Atlanta busca que el 90% de los casos de la enfermedad completen el tratamiento recomendado de 6 meses con esquemas de 3 ó 4 drogas(24). Alcanzada esta meta, se espera curación de aproximadamente el 90% de los pacientes con enfermedad activa y menos del 5% presentarán recaída(25).

El resurgimiento de la tuberculosis tiene como factor relevante un incremento de la resistencia al tratamiento con drogas únicas como con drogas múltiples(26). La antibioticoterapia incompleta o incorrecta sirve como una causa mayor en la aparición de resistencias, la resistencia a múltiples drogas especialmente a la isoniazida y la rifampicina ha estado asociado con deficiencias en el tratamiento y con una alta mortalidad especialmente en pacientes coinfectados con el VIH. Sin embargo, los pacientes que se encuentran infectados por bacilos susceptibles a la quimioterapia preestablecida, tienen una vez culminada la terapia, altas tasas de curación(27). Para aumentar la probabilidad de que los pacientes culminen el tratamiento de manera adecuada ha sido recomendada la Terapia Directa Observada de Corta Duración (DOTS), como base universal del tratamiento de tuberculosis pulmonar(28). Esta estrategia se basa fundamentalmente en el suministro y supervisión de la toma del medicamento por parte del paciente, por un personal médico o voluntario, evitando un tratamiento insuficiente o inapropiado, con el fin de maximizar las tasas de curación(29).

Para que el tratamiento quimioterapéutico antituberculoso sea exitoso deben cumplirse estos principios básicos: a) el régimen terapéutico debe emplear varias drogas, a las que el BK sea sensible, b) las drogas deben tomarse con regularidad y de acuerdo a la prescripción, c) el régimen terapéutico debe cumplirse por el tiempo indicado.

En la actualidad, el tratamiento tiene una duración de 6 meses, se basa en la utilización diaria de pirazinamida, isoniazida y rifampicina durante dos meses, seguida de isoniazida y rifampicina la cual se puede administrar de forma diaria, dos o tres veces a la semana por cuatro meses. Una segunda opción en el tratamiento, es la administración diaria de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina o etambutol por dos semanas, seguidos de DOTS dos veces a la semana durante seis semanas, continuando con isoniazida mas rifampicina por 16 semanas bajo el mismo régimen. En nuestro país se emplea el esquema de 6 meses descrito anteriormente, con la variante que se agrega el uso de etambutol al tratamiento durante los dos primeros meses, resultando en un alto índice de curación. A los tres y seis meses del tratamiento, se recomienda la realización de cultivos, en el caso que estos persistan positivos y/o el paciente esté sintomático, se debe considerar la reevaluación del paciente y de la terapéutica.

La resistencia de M. tuberculosis a las drogas antituberculosas es el resultado de enventos genéticos y lo que es peor, "una amplificación humana del fenómeno natural" En el BK la frecuencia de mutaciones espontáneas se ha calculado en el orden de 1 x 10-5 a 1 x 10-8.

La multirresistencia ocurre independientemente. La probabilidad de mutación espontánea que conduzca a la resistencia del BK a la isoniazida (INH) es de aproximadamente 10-6 y a la rifampicina (RMP) 10-8 y la resistencia combinada a ambas pareciera mínima (10-6 x 10-8), sería de una bacteria por cada 10-14. Sin embargo, como la TB pulmonar se asocia con cantidades bacterianas muy altas (cavidades que contienen cantidades tan grandes de microorganismos como 107 a 109; las mutaciones van a ocurrir con cierta frecuencia. Este hecho explica las razones por las que los tratamientos antituberculosos deben ser con una combinación de antimicrobianos.

Desde el inicio de la terapia antituberculosa en 1946 cuando se inicia tratamiento con estreptomicina (SM) como monoterapia, se conocen las razones de la existencia de cepas resistentes. El diseño inadecuado de la terapia antituberculosa y otras muchas razones entre las cuales están: incumplimiento adecuado de la terapia por el paciente, calidad insuficiente del antimicrobiano e inadecuada supervisión del paciente por las autoridades sanitarias(31).

Las micobacterias se caracterizan por poseer una pared única gruesa, rica en lípidos, responsable de la ácido-alcohol resistencia de estas bacterias. El núcleo rígido de esta pared celular está compuesto por tres macromoléculas insolubles: peptidoglucano, arabinogalactano y ácidos micólicos. En la parte externa del peptidoglucano y arabinogalactano se encuentran los ácidos micólicos, los cuales junto con lípidos libres, actúan como una barrera de permeabilidad hidrofóbica. Con estas características, la pared de las micobacterias resulta aproximadamente 1000 veces menos permeable a las moléculas hidrofílicas que la pared de una E. coli. Estos hechos podrían explicar, al menos de alguna manera, las razones por las cuales las micobacterias son resistentes a la mayoría de los antimicrobianos utilizados en la antibioticoterapia antibacteriana.

Los antibióticos de amplio espectro, incluyendo rifampicina, estrptomicina y fluoroquinolonas, actúan en el mismo blanco en las micobacterias que en E. coli. En lo referente a los mecanismos de acción de las drogas antituberculosas isoniazida (INH), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA), también se conocen, en general su blanco de acción. Los agentes antituberculosos que interfieren con las enzimas encargadas de la biosíntesis celular son INH y etionamida, los que actúan a nivel de la síntesis protéica son estreptomicina (SM), otros aminoglicósidos y macrólidos, en la transcripción del ADN la rifampicina y en la replicación del ADN las quinolonas.

Los mecanismos de acción de las drogas antituberculosas se conocen desde hace algún tiempo, pero los mecanismos moleculares de resistencia del BK a estas drogas solamente se establecen en el pasado reciente. Las mutaciones genómicas del BK que conducen a la resistencia antimicrobiana aparentemente están confinadas exclusivamente al ADN cromosomal, contrariamente a lo que ocurre con otras bacterias que también lo pueden transmitir por plámidos. Así la multirresistencia a las drogas antituberculosas es el resultado de un proceso acumulativo de mutaciones en genes de blanco individual, asociados con la resistencia a una droga específica(31).

La prevención y control de la TB debe abordarse desde múltiples ángulos:

Impedir que el paciente infectado se comporte como agente transmisor en el medio hospitalario y en la comunidad; para ello, están establecidos los parámetros necesarios para impedir la transmisión mediante el Aislamiento respiratorio: éste se indica cuando se requiere prevenir la transmisión de enfermedades transmitidas a través de gotitas de saliva que llegan al aire por la tos, la respiración y secreciones respiratorias (rinofaríngeas) como es el caso específico de la TB pulmonar activa del adulto (BK+).

Habitación aislada:

Se ha postulado la profilaxis durante un año con INH en sujetos con exposición significativa a M. tuberculosis o conversión reciente de las pruebas cutáneas. En realidad, este tratamiento va dirigido hacia la infección subclínica más que a la profilaxis. La profilaxis con INH se asocia a toxicidad hepática, sobre todo en personas ancianas. La quimioprofilaxis no es necesaria en sujetos expuestos a pacientes con infecciones por micobacterias distintas a M. tuberculosis.

La vacunación con M. bovis atenuado (bacilo de Calmette-Guerin o BCG) suele emplearse en países en los que la tuberculosis es endémica y presenta tasas significativas de morbilidad y mortalidad significativa. La vacunación reduce significativamente la incidencia de las formas graves de tuberculosis, del mismo modo que la quimioprofilaxis con INH. Uno de los problemas de la inmunización con BCG es que todos los pacientes desarrollan una respuesta positiva a la prueba cutánea, por lo que ésta no puede utilizarse para reconocer la exposición previa a M tuberculosis. Ese es el motivo de que no se empleen las inmunizaciones con BCG en los EE.UU. y en otros países donde la incidencia de tuberculosis es reducida.

El programa de TB diseñado por nuestro Ministerio de Salud y Desarrollo Social (MSDS) tiene como objetivo general reducir el riesgo anual de infección tuberculosa en la comunidad, incrementando la pesquisa de casos, diagnóstico y tratamiento de TB, logrando al final la disminución de la incidencia y mortalidad por TB, mediante la aplicación de las siguientes estrategias generales(31).