HALLAZGOS EN EL FONDO DE OJO EN PACIENTES CON LEUCEMIA AGUDA Y RIESGO DE HEMORRAGIA INTRAPARENQUIMATOSa
MI Calatroni1 y JG Labrador2.
1 Médico de Pasantía de la Cátedra de Clínica y Terapéutica B. Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
2 Residente del Servicio de Cardiología. Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
RESUMEN
Determinar si existe asociación entre las hemorragias intrarretinianas y la hemorragia intraparenquimatosa (HI) en los pacientes con leucemia aguda. Análisis prospectivo en pacientes con leucemia aguda recién diagnosticada. Se realizaron historia clínica y examen del fondo de ojo. Las características demográficas y clínicas, el tipo de leucemia y los hallazgos en el fondo de ojo fueron comparados. 32 pacientes fueron ingresados en el Hospital Universitario de Caracas (HUC) entre Mayo 1998 y Julio 1999. 18 pacientes tuvieron hemorragias intraretinianas. De 3 pacientes con hemorragia de mácula uno presentó hemorragia intraparenquimatosa (p = 0,166). 7 pacientes fallecieron. No se encontró asociación entre hemorragias intraretinianas y hemorragia intraparenquimatosa en pacientes con leucemia aguda.
Palabras Clave: Leucemia aguda, Hemorragia intraparenquimatosa, Hemorragias intraretinianas.
]]> ABSTRACTDetermine if there is an association between retinal hemorrhages and intracranial hemorrhage (IH) in acute leukemic patients. Prospective analysis. We made clinical history and funduscopic evaluation. Demographic and clinical characteristics, type of leukemia and funduscopic findings were compared. 32 patients where admitted in the Hospital Universitario de Caracas between May 1998 and July 1999. 30 patients were included. In funduscopic evaluation 18 had intraretinial hemorrhages. From 3 patients with macula’s hemorrhage one had an intracranial hemorrhage (p = 0,166). 7 patients died. We did not found an association between retinal hemorrhages and intracranial hemorrhage (IH) in acute leukemic patients.
Key Words: Acute leukemia, Intracranial hemorrhage, Intraretinial hemorrhage.
INTRODUCCIÓN
Antes que la biopsia de médula ósea (MO) fuera el estándar de oro para hacer el diagnóstico de leucemia era frecuente que lo sugiriera el oftalmólogo, basado en hallazgos oculares. Sin embargo, nuestra comprensión acerca de la relación entre la leucemia y las alteraciones oculares permanece poco conocida. No es sino hasta 1997 cuando se demuestra que los hallazgos en el fondo del ojo pudieran tener algún valor clínico.
Karesh y col(1) realizaron un estudio prospectivo donde evaluaron el fondo de ojo en pacientes con leucemia aguda, y encontraron alteraciones en 53% de los pacientes. El hallazgo más frecuente fue la hemorragia intraretiniana.
Jackson y col(2) analizaron los hallazgos del fondo de ojo en pacientes con leucemia aguda y encontraron que la hemorragia de mácula tuvo un riesgo relativo (RR) de 5 para eventos hemorrágicos intraparenquimatosos.
Las complicaciones hemorrágicas son la causa de muerte más frecuente en pacientes con leucemia aguda. La hemorragia intraparenquimatosa representa el 21%(3) de las causas de muerte en pacientes con leucemia aguda. Esto nos motivó a evaluar el fondo de ojo en pacientes con leucemia aguda para establecer si las hemorragias intraretinianas tenían alguna asociación con hemorragia intraparenquimatosa.
Entonces, ser capaz de predecir una hemorragia intraparenquimatosa a partir de hallazgos en el fondo de ojo podría permitir establecer una terapia transfusional más efectiva y oportuna para prevenir hemorragias fatales; sobre todo en hospitales con cantidades limitadas de derivados sanguíneos.
]]> MÉTODOSSelección de pacientes
Evaluamos pacientes con diagnóstico reciente de leucemia aguda hospitalizados en el HUC entre Mayo 1998 y Julio 1999. Todos los pacientes otorgaron su acuerdo para participar en el estudio mediante la firma de un consentimiento informado. Para aquellos pacientes menores de 18 anos el representante también expresó su acuerdo por escrito. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica del HUC.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con diagnóstico reciente de leucemia aguda vírgenes del primer ciclo de inducción de quimioterapia, mayores de 12 años, y que estuvieran de acuerdo en participar.
Los criterios de exclusión fueron: pacientes en nadir de quimioterapia, pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria a leucemia crónica, pacientes aplásicos, pacientes con patologías que se manifiesten con hemorragias al fondo de ojo (hipertensión severa, diabetes mellitus, enfermedades vasculares del colágeno, hemorragia subaracnoidea, púrpura tombocitopénica trombótica, mieloma múltiple, endocarditis infecciosa), pacientes que no desearon participar en el trabajo de investigación y pacientes menores de 12 años.
Métodos
Una vez que el paciente aceptó participar en el estudio, se realizaron una historia clínica y fondo del ojo en los dos primeros días del ingreso. Estos datos fueron tabulados con un formato pre-establecido. El fondo de ojo fue realizado por dos investigadores (MIC y JGL), previamente entrenados y estandardizados con la prueba kappa; los hallazgos retinianos fueron corroborados por un investigador experto en retina (M.O).
La pupila fue dilatada con tropicamida 1%, una gota en cada ojo; y el fondo del ojo fue realizado con un oftalmoscopio Welch Allyn modelo 11720.
TAC sin contraste fue realizado un mes después de la evaluación clínica y fundoscópica en caso de no presentarse hemorragia intraparenquimatosa previa. Las TAC se hicieron en el HUC en 11 pacientes con un tomógrafo PICKER IQ T/C y en 6 pacientes en el Instituto Clínico la Florida con un aparato General Electric CT Max 640. Todas las tomografías fueron informadas y revisadas a ciegas por un radiólogo del Servicio de Radiología del HUC. Se estableció el tiempo de seguimiento de un mes porque las complicaciones hemorrágicas son más frecuentes en el primer mes que sigue el diagnóstico de leucemia aguda(1-3).
Definiciones y criterios
]]> Las lesiones hemorrágicas en el fondo de ojo se definieron como: pre-retinianas e intra-retinianas. Las hemorragias intraretinianas se clasificaron en: puntiformes, en llama, hemorragias con centro blanco, manchas algodonosas y hemorragias de mácula (cualquier hemorragia que haga contacto con la mácula). La hemorragia intracraneana se definió clínicamente como un deterioro neurológico focal de manera súbita (hemiplejia, alteración de pares craneales) con deterioro progresivo del nivel de conciencia. El diagnóstico de leucemia aguda se realizó mediante las técnicas habituales de frotis de sangre periférica y aspirado de médula ósea. Fueron coloreados con Wright Giemsa y analizados por un hematólogo experto de la Unidad de Hematología. La clasificación morfológica se realizó según el grupo FAB(4). En casos de duda diagnóstica se realizó inmunofenotipeaje(5).Protocolos de tratamiento
Los pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA) fueron tratados con el esquema de inducción convencional: citosina arabinósido por 7 días y daunorrubicina por 3 días(6). Los pacientes con Leucemia Promielocítica Aguda recibieron ácido retinoico por 90 días(7). Los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) recibieron quimioterapia para la fase de inducción según el Protocolo Nacional de muy alto riesgo que consiste en metotrexate a altas dosis, daunorrubicina, vincristina y prednisona(8).
Todos los pacientes recibieron tratamiento con antibióticos estándar, terapia tranfusional y medidas de soporte cuando fue necesario.
Analisis estadístico
El número de pacientes se estimó en base a la prevalencia de leucemia aguda los anos anteriores en el HUC. 26 pacientes en 1996 y 29 en 1997. La correlación interobservador se calculó con el test de kappa. Las variables cuantitativas fueron descritas según la media, desviación estándar (DS) y rango. Las variables cualitativas fueron descritas en función de proporciones y porcentajes. El test t de Student se usó para evaluar las diferencias significativas entre variables cuantitativas. El chi cuadrado (X2) de un grado de libertad se usó para comparar proporciones entre pacientes con hemorragias intraretinianas y hemorragia intraparenquimatosa. Todos los test fueron de dos colas. El nivel de significancia establecido fue 0,05.
RESULTADOS
32 pacientes fueron hospitalizados con el diagnóstico de leucemia aguda entre Mayo 1998 y Julio 1999 en el HUC. 2 pacientes fueron excluidos: uno por ser una enfermedad mieloproliferativa y el otro porque no quiso participar del estudio. De los 30 pacientes incluidos, 23 fueron mujeres y 7 hombres. Las características de los pacientes están descritas en la Tabla 1. La media de edad fue 34,86 anos (DS = 19,87 a; rango 12-80 a). La media de edad para LMA fue de 37,2 a y 29,2 a para LLA. 10 pacientes tuvieron LLA y 20 LMA, (ver Figura 1). La media de plaquetas fue 48.275/μl (DS = 17.600/μl; rango 3.000-217.000/μl), la media de hemoglobina fue 8,5 g/dl (DS = 2,28 g/l; rango 5-15,5 g/l) y la media de glóbulos blancos 25,85/μl (DS = 83,48/μl; rango 0.6-356/μl).
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES
]]>| Número | Edad (Años) | Sexo | Tipo de leucemia (por FAB) | Datos Clínicos | Hallazgos al Fondo de ojo OI(ojo izquierdo). OD(ojo derecho) | ]]>
GB (x10/l) | Hb (g/dl) | Plaquetas (x 109/l) |
| 1 | 43 | F | Bifenotípica | ]]> Visión borrosa | Hemorragia en llama OD | 77.2 | 9.1 | 28 |
| 2 | 17 | F | LMA no tipificada | Visión borrosa | ]]> Hemorragia pre-retiniana OD | 6 | 7.3 | 23 |
| 3 | 15 | F | LLA | Alta en contra opinión médica | ]]>
Hemorragia mácula en OI y hemorragias en llama OD | 0.8 | 8.6 | 26 |
| 4 | 28 | M | LLA- células T |
| ]]> Normal | 356 | 11.4 | 54 |
| 5 | 29 | M | LLA | No participó | No realizado | ]]> |
|
|
| 6 | 69 | F | LMA-M1 |
| Normal | 43.6 | ]]> 8.1 | 65 |
| 7 | 80 | F | LMA-M2 | Fallece Hemorragia SNC | Hemorragia mácula en OD | 12.4 | 7.7 | ]]> 32 |
| 8 | 54 | M | LMA-M2 | Fallece sepsis | Hemorragias en llama OD/OI | No disponibles | No disponibles | No disponibles |
| ]]> 9 | 15 | M | LLA-pre B |
| Normal | 24.6 | 12.9 | 56 |
| 10 | ]]> 12 | F | LLA | Egresa contra opinión | Normal | 5.6 | 9.7 | 104 |
| 11 | 28 | ]]> M | LLA-pre B |
| Hemorragia en llama OD | 190 | 7.4 | 77 |
| 12 | 16 | F | ]]> LMA-M3 | Sangrado ginecológico Visión Borrosa | Hemorragias en llama OD/OI Infiltración bilateral del nervio óptico | 3.2 | 8.2 | 29 |
| 13 | 45 | ]]> F | LMA-M3 | Sangrado ginecológico y gastrointestinal | Normal Hemorragia en llama OI | 14 | 6.2 | 12 |
| 14 | ]]> 37 | F | LLA-pre B | Egresa contra opinión | Hemorragia pre-retiniana OD | 7.4 | 5.7 | 19 |
| 15 | ]]> 23 | M | LMA-M1 |
| Hemorragias puntiformes en OI | 9.6 | 7.5 | 77 |
| 16 | 16 | ]]> F | LMA-M3 | Fallece sangramiento | Hemorragia mácula OI | 0.6 | 12.9 | 20 |
| 17 | 36 | F | ]]> LMA-M0 |
| Hemorragia en llamaOI | 3.5 | 8.1 | 217 |
| 18 | 26 | F | LMA-M2 | ]]> | Normal | 11.6 | 7.7 | 39 |
| 19 | 46 | F | LMA-M1 | Visión borrosa/Fallece | ]]> Hemorragia en llama OD | 2.4 | 6.5 | 79 |
| 20 | 49 | F | LMA-M4-M5 |
| Hemorragia en llama OD/OI | ]]> 26.5 | 5.2 | 19 |
| 21 | 41 | F | LLA | Alta en contra opinión | Hemorragias puntiformes en OI | 22.4 | ]]> 6.9 | 103 |
| 22 | 26 | F | LMA-M6 | Epistaxis | Normal | 15.2 | 15.5 | ]]> 38 |
| 23 | 75 | F | LMA-M0 | Visión borrosa | Normal | 75.7 | 8.3 | 106 |
| ]]> 24 | 24 | F | LMA-M2 | Sangrado ginecológico | Hemorragias en llama OD | 18.9 | 7.1 | 3 |
| 25 | ]]> 23 | M | LLA-pre B | Alta en contra opinión | Normal | 71.4 | 8.4 | 18 |
| 26 | 59 | ]]> F | LMA-M4 |
| Hemorragias en llama OD/OI | 58.9 | 7.7 | 12 |
| 27 | 13 | F | ]]> LLA |
| Normal | 1.2 | 9 | 7 |
| 28 | 16 | M | LMA-M4 | ]]> Fallece al 6 día | Normal | 158 | 10.6 | 19 |
| 29 | 63 | F | LLA | Visión borrosa | ]]>
Infiltración bilateral del nervio óptico Hemorragias en llama OD/OI | 12.5 | 6.8 | 5 |
| 30 | 39 | F | LMA-M1 |
| ]]> Normal | 1.4 | 7 | 86 |
| 31 | 12 | F | LMA-M1-M2 |
| Hemorragia pre-retiniana y llama OD/OI | ]]> 1.4 | 9.2 | 27 |
| 32 | 74 | M | Sínd.mielodisplásico | Excluído | No realizado | 9.6 | ]]> 7.5 | 20 |
18/30 pacientes (60%) presentó hemorragias retinianas en el fondo de ojo, (Tabla 2). 13/20 (65%) pacientes con LMA y 5/10 (50%) pacientes con LLA. Todos los pacientes con LMA-M3 tuvieron hemorragias en el fondo del ojo. 8 pacientes se presentaron disminución de la agudeza visual, 2 presentaron retinopatía leucémica (paciente # 12, una nina de 16 anos de edad con LMA-M3 e infiltración del nervio óptico, sin evidencias de infiltración del sistema nervioso central. Y el # 30 una paciente de 63 a con LLA con un infiltrado conjuntival nodular). El paciente # 1 presentó papiledema en el ojo derecho con edema craneal difuso evidenciado en la TAC. Hubo 3 pacientes con hemorragias de mácula. El acuerdo interobservador fue efectivo, con un kappa 0,61, en la escala de Landes y Koch(9).
Hallazgos oftalmológicos
| Hallazgo | Número (%) de pacientes |
| ]]>
Hemorragias intraretinianas Llama Macula Puntiformes Centro blanco Hemorragias pre-retinianas Infiltración del nervio óptico | 18 (60) 13 (72,22) ]]> 3(16,66)2(11,11) 0 3 (10) 2 (6) |
Un paciente puede tener una o más alteraciones.
Se evidenció hemorragia intraparenquimatosa en un paciente. Fue el #7 una señora de 80 años con LMA-M2 que presentó una hemorragia de mácula en el ojo derecho y hemorragias intraretinianas en los dos ojos. 3 días después presentó hemiplejia izquierda con una parálisis facial central derecha. La paciente falleció sin poder realizar TAC de cráneo.
El riesgo de desarrollar una hemorragia intraparenquimatosa en un paciente con hemorragia de mácula no fue estadísticamente significativo (p = 0,166). El riesgo de todas las hemorragias intraparenquimatosas no se calculó porque no hubo suficientes hemorragias intraparenquimatosas.
5 pacientes no completaron el seguimiento: 4 fueron trasladados a hospitales más cercanos a su domicilio para recibir el ciclo de inducción. El 5 paciente era un Testigo de Jehová que se negó a recibir quimioterapia y soporte transfusional.
7 pacientes fallecieron durante el seguimiento: 3 (42%) por sepsis y 4 (57%) de hemorragias fatales, de las cuales 2 fueron pulmonares, una del SNC y una gastrointestinal. 5 pacientes presentaron hemorragias menores: 3 ginecológicas, una gastrointestinal y una epistaxis.
]]> DISCUSIÓNEste es probablemente el primer estudio en Venezuela en el cual se evalúa el fondo de ojo en pacientes con leucemia aguda. Las hemorragias en el fondo de ojo fueron frecuentes (60%), como había sido reportado con anterioridad(1-3). A pesar del gran número de hemorragias intraretinianas no encontramos que las hemorragias en el fondo de ojo tuvieran una asociación significativa como un factor de riesgo de hemorragia intraparenquimatosa.
Nuestros resultados difieren de los de Jackson y col(2) donde la hemorragia de mácula presentó un riesgo relativo (RR) de 5 de desarrollar una hemorragia del SNC. Esta diferencia puede ser debida a que nuestra muestra fue más pequena. Nosotros tuvimos una sola hemorragia SNC durante el estudio, lo cual hace que los cálculos estadísticos no sean precisos. Pero no sabemos si de haber tenido más hemorragias del SNC estos resultados hubieran sido distintos.
Aún cuando hay algunos estudios descriptivos de la influencia de la leucemia en las alteraciones del fondo de ojo, no existen otros reportes en la litertura que establezcan una asociación entre la hemorragia de mácula y las hemorragias del SNC.
Nuestra población de pacientes fue similar a las series reportadas en la literatura(4-10). Las principales difertencias con respecto a nuestros pacientes fue que tuvimos más mujeres (76,6%) que hombres, comparados con un 55% de hombres reportado(4). La edad media para LMA fue 37,2 anos, significativamente más jóvenes que lo reportado (62 a)(10). La edad media de LLA fue similar a la reportada en la literatura. La proporción de LMA-M3 fue más alta (10%) que el 5% reportado por Burns(4). Como esperado, todos los pacientes con LMA-M3 tuvieron hemorragias en el fondo de ojo debido a que estos pacientes tienen una mayor propensión a tener complicaciones hemorrágicas que los demás tipos de LMA.
Tuvimos un acuerdo interobservador aceptable (κ = 0,61) lo cual revela una buena correlación interobservador. Esto refleja el buen entrenamiento en la realización del fondo de ojo por parte de los residentes de Medicina Interna en el HUC.
57% de las muertes fueron por complicaciones hemorrágicas, cifra superior a lo reportado en estudios realizados en países industrializados(3). La alta demanda de los derivados sanguíneos en el HUC limita las transfusiones profilácticas a niveles entre 10.000 y 20.000/μl. Esto es un hallazgo importante porque ahora en países industrializados donde la terapia transfusional no es un problema, la causa de muerte más frecuente son las complicaciones infecciosas secundarias a los tratamientos aplasiantes.
Nuestro estudio tiene muchas limitaciones: el tiempo de reclutamiento de los pacientes fue de un ano, quizás un período mayor nos hubiera permitido tener una muestra mayor que nos permitiera evaluar la asociación entre hemorragias intrarretinianas y las hemorragias intraparenquimatosas. Los problemas institucionales nos limitaron el acceso a las TAC en momentos de emergencia, como la paciente que falleció por una hemorragia SNC que no se documentó por imágenes. No pudimos obtener ninguna autopsia de los pacientes que fallecieron, esto se debe a una pobre aceptación por parte de los familiares a autorizar este procedimiento; por lo tanto el diagnóstico final de todos los fallecidos fue clínico. Perdimos 5 pacientes del seguimiento debido a su traslado a hospitales de origen, debido a que el HUC es un centro nacional de referencia.
En conclusión, no pudimos demostrar que las hemorragias intraretinianas tuvieran alguna asociación significativa como indicador de riesgo de hemorragia del SNC. Nuestro estudio debe ser considerado como un hallazgo preliminar y se requieren estudios prospectivos mayores en los hospitales de América Latina para conocer cómo es nuestra población de pacientes con leucemia aguda y poder desarrollar guías transfusionales agresivas adaptadas a nuestro acceso limitado a los derivados sanguíneos.
AGRADECIMIENTOS
]]> Al Dr. Reynaldo Rivera, quien aportó la idea inicial al trabajo de investigación,Al Dr. Mario Patino nuestro Tutor del Trabajo Especial de Investigación,
A la Dra. María Cristina Ortiz, especialista en retina que evaluó con nosotros los pacientes.
A nuestros asesores: Dr. Joaquín Inaty, por su asesoría hematológica, al Dr. Avilán por su ayuda en estadística.
Al Dr. Rodolfo Papa y a la Dra. Giovanna Spadorcia. Radiólogo del Instituto Clínico La Florida, quienes nos ayudaron solventar problemas prácticos,
Y a todos los Residentes del Postgrado de Medicina Interna HUC período 1998-1999, que siempre estuvieron atentos a ayudarnos en la supervisión de los pacientes.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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