SERVICIO DE MEDICINA INTERNA ONCOLÓGICA, INSTITUTO DE ONCOLOGÍA DR. LUIS RAZETTI. CARACAS, VENEZUELA.

Correspondencia: Dr. Javier Acevedo. Instituto de Oncología Dr. Luis Razetti, Calle Real de Cotiza, San José, Caracas, Venezuela. Tel:(0212) 633.2473. E-mail: janucho@cantv.net

OBJETIVO: Revisar nuestra experiencia en el Servicio de Medicina Interna Oncológica en el tratamiento con imatinib en los tumores del estroma gastrointestinal. Métodos: Se analizaron 9 pacientes con diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal entre los años 2000 y 2004. Se evaluaron factores tales como edad, sexo, fecha del diagnóstico, duración del tratamiento, sitio de presentación, inmunohistoquímica, presencia de metástasis, recidiva, toxicidades y mediana de sobrevida. RESULTADOS: El promedio de seguimiento fue de 17 meses. Tres pacientes eran del sexo masculino (33,3 %) y seis pacientes del sexo femenino (66,6 %) con una media de edad de 43,1 años. Seis pacientes recibieron imatinib. Los sitios anatómicos de presentación fueron estómago en 3 casos e intestino delgado, colon transverso e ileón, retroabdominal con lesión hepática, en 1 paciente respectivamente. Todos los pacientes fueron previamente a laparotomía exploradora. Dos pacientes recibieron quimioterapia previa. Todos los pacientes recibieron una dosis inicial de imatinib de 400 mg O.D. Se observó respuesta clínica de 2 a 4 semanas, dada por disminución del volumen abdominal. Toxicidades frecuentes: edema en miembros inferiores en 3 pacientes (50 %), mialgias, calambres musculares en 2 pacientes (33,3 %) y gastritis en 2 pacientes (33,3 %). CONCLUSIONES: Se recomienda el tratamiento con imatinib a una dosis de 400 mg o 600 mg al día en los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal con una toxicidad manejable.

PALABRAS CLAVE: GIST, inmunohistoquímica, tumores del estroma gastrointestinal, tratamiento, imatinib.

OBJECTIVE: Review our experience with imatinib in gastrointestinal stromal tumors at the Internal Medicine Service. METHODS: We analyzed 9 patients with a diagnosis of gastrointestinal stromal tumor between the year 2000 and 2004. Variables such as age, sex, date of diagnosis, duration of treatment, location of the tumor, immunohistochemical findings, presence of metastatic disease, recurrence, toxicity and median survival were evaluated. RESULTS: Median follow up was of 17 months. Three patients (33,3 %) were male and six female (66,6 %) with a median age of 43.1 years. Six patients were treated with imatinib. The anatomic location of the tumors was gastric in 3 cases and small bowel, transverse colon and ileum, retroperitoneum and liver in one case respectively. Previously, all patients underwent exploratory laparotomy. Two patients received preo-perative chemotherapy. The six patients received an initial dose of 400 mg OD of imatinib. A clinical response consisting in a regression of tumor volume was observed at two to four weeks. The most common adverse effects were leg edema in 3 patients (50 %), myalgias, muscular cramps in 2 patients (33,3 %) and gastritis in two patients (33,3 %). CONCLUSIONS: We recommend treatment with imatinib in patients with gastrointestinal stromal tumors at a daily dose of 400 mg or 600 mg with an acceptable toxicity.

KEY WORDS: GIST, inmunohystochemistry, gastrointestinal stromal tumors, treatment, imatinib.

Los tumores originados en la pared del tubo digestivo, en especial en el estómago e intestino delgado, son comunes, generalmente benignos y sin trascendencia clínica. Sigamos a evolución de este concepto en las sucesivas ediciones del libro más usado de patología quirúrgica, el de Lauren V. Ackerman. La primera edición es de 1953, la última de 1996; Juan Rosai es coautor en la quinta y autor desde la sexta. Hasta la sexta edición lsostenía que estos tumores se originaban en la muscular de la mucosa o en la muscular propia, que eran por lo común leiomiomas y, raras veces, leiomiosar-comas y leiomioblastomas o leiomioblastomas epitelioides, que aparecieron en la quinta edición (1974). Las coloraciones para distinguir células musculares lisas de células nerviosas o fibroblastos eran de poca ayuda y el microscopio electrónico mostraba que las supuestas células musculares lisas tenían pocas o carecían de miofibrillas comparadas con las células musculares lisas comunes y las de los leiomiomas uterinos, por esto algunos de estos tumores se diagnosticaban mal: como neurile-momas, fibromas u otras neoplasias. Un problema era, y es, distinguir los benignos de los malignos; a una categoría la denominan tumor de músculo liso borderline, intermedio, por la celularidad, atipia y necrosis, pero con menos de 5 mitosis por campo de aumento^(1).

En la séptima edición, se interpretaba que alrededor de la mitad de los leiomioblastomas tenían caracteres ultraestructurales o inmuno-histoquímicos de células musculares lisas pero que, tumores de similar aspecto con las técnicas corrientes, no podían identificarse como tales y, en un porcentaje bajo, eran positivos para la proteína S-100, marcadora de origen nervioso. Se acordó entonces el término no comprometido de gastric stromal tumor. La situación se complicó cuando tumores fusocelulares que parecían ser de músculo liso con la microscopia de luz tenían, ultraestructura con caracteres sugestivos de origen en plexos nerviosos autónomos. El problema seguía siendo el de distinguir los tumores benignos de los malignos y se señalaba la propuesta de designar como smooth muscle tumors of undetermined malignant potential (STUMP) a los de sospechosa malignidad que en la sexta edición eran los borderline^(2).

En la octava edición (1996), el título de la sección no es ya de tumores del músculo liso sino de tumores estromales, se los llama GISTs (Gastro intestinal stromal tumors) y concluye este bewildering subject con una «guía conceptual más que una recomendación terminológica». La guía, que sintetizamos, es así: GIST, tipo músculo liso: benigno, intermedio (borderline) y maligno; GIST, tipo músculo liso, variante epitelioide, benigno, intermedio y maligno; GIST, tipo neural (maligno) (GAN o GANT, gastro intestinal autonomic nerve tumors); GIST, combinado tipo músculo liso-neural, considerarlo como maligno o potencialmente maligno; GIST, no comprometido (en la diferenciación), considerarlo como maligno o potencialmente maligno. La conducta benigna o maligna se correlaciona con la actividad mitótica y la atipia nuclear, la mortalidad, pero no la recurrencia, con el índice PCNA, número de células que expresan el proliferating cell nuclear antigen^(3).

El comentario de Chan⁽⁴⁾, surge cuando Kindblom y col.⁽⁵⁾, de Gotenburgo, sostienen que los tumores del estroma gastrointestinal muestran similitud ultraestructural e inmuno-fenotípica con las células intersticiales de Cajal, y que, estos tumores podrían originarse de células progenitoras que se diferencian en el fenotipo de las células del marcapaso del intestino, función de las células intersticiales de Cajal, intercaladas entre los nervios de los plexos autónomos y las células musculares. Las pruebas son la ultraestructura en la mayoría de los casos (58/78), y el fenotipo: en los 78 casos las células tumorales presentaron fuerte inmunorreactividad al anticuerpo c-kit C-19 y en 77 al c-kit K089 (policlonales) que identifican a las células intersticiales de Cajal. Una parte de los tumores muestra también intensa reactividad al anticuerpo CD34, marcador de células progenitoras hematopoyéticas. Por esto los bautizan GIPACT (Gastrointestinal pace maker cell tumors), tumores de células del marcapaso intestinal.

El artículo no pasó desapercibido. Autores que mucho contribuyeron al conocimiento de las células intersticiales de Cajal enfrían el entusiasmo de Lindblom y col. por la identificación de estas células, en especial ultraestructural, y, aunque aceptan que se los clasifique como tumores de las células intersticiales, consideran que la identificación de las mismas en los tumores no es posible todavía. Esos mismos autores, en una revisión, indican que las células intersticiales de Cajal son de origen mesenquimático, tienen caracteres de células mioides, de músculo liso, y son las que generan las contracciones del estómago, intestino delgado y grueso que determinan la dirección y velocidad peristáltica. Cuando Lindblom y col., contestan las objeciones, ya hay un trabajo que demuestra mutaciones del receptor en cinco GIST y que la transición del mutante induce la transformación maligna en líneas celulares⁽⁶⁾. Un ejemplo: el Dr. Markku Miettinen, del Armed Forces Institute of Pathology, anunciaba en abril del año 2001: «nosotros publicamos más de 20 artículos originales sobre el tema (GIST) en revistas top de patología, dos artículos de revisión y numerosas conferencias académicas en tres continentes diferentes»^(7).

Todos los tumores del estroma gastrointestinal expresan la proteína KIT (CD 117), pero no todos los tumores que expresan KIT son GIST^(9,10). La proteína CD 117 (KIT), 145 a 160 kd es un receptor transmembrana con función tirosina-quinasa, receptor del factor de crecimiento de células progenitoras (SCF), conocido también como factor de Steel (SF), ligando de kit (KL) y de crecimiento de mastocitos (MGF). Cuando el factor de crecimiento se une al receptor lo fosforila y se desencadenan las señales que regulan la proliferación, diferenciación, migración y supervivencia celular. El gen que codifica la secreción de la proteína KIT es el c-kit, un proto-oncógeno ubicado en el cromosoma 4 (4q11-12). El receptor se expresa en diversas células fetales y adultas, entre ellas las células intersticiales de Cajal, progenitoras hema-topoyéticas, mastocitos, basales de la epidermis, melanocitos, células epiteliales de la mama, células germinales, de carcinomas de endometrio y ovario^(1-6,8-10).

En el año 2001 apareció el imatinib mesylate, STI 571 (o CGP 571148B o Glivec^TM o Gleevec^TM) una molécula que inhibe la producción del oncogen Bcr-Abl, una tirosina quinasa quimérica, defectuosa, creada por el cromosoma Philadelphia. El STI 571 bloquea la fosforilación de la tirosina quinasa e inhibe, por tanto, la proliferación e induce la apoptosis de las células Bcr-Abl positivas presentes en la leucemia mieloide crónica. El efecto inhibidor no es selectivo, inhibe también los receptores de tirosina quinasa de los factores de crecimiento plaquetario (PDGF), de células progenitoras (SCF), KIT y los eventos celulares mediados por estos. De allí a probar el efecto del STI 571 en los tumores del estroma gastrointestinal había un paso: así como, en la leucemia mieloide crónica el gen anormal induce una tirosina quinasa anómala, en los GIST hay mutaciones del proto oncogen c-kit⁽¹²⁾. En el mismo número de la revista donde dos artículos comunican los beneficios del uso del STI 571 en la leucemia mieloide crónica, aparece una noticia sobre el tratamiento de un paciente con un tumor del estroma gastrointestinal metastásico⁽¹³⁾. El único editorial del número destaca estas comunicaciones. Tres artículos originales y el editorial se dedican a la nueva droga^(12,13). Poco después el STI 571 se presentó en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) como «una bomba inteligente» que, arrojada a una molécula anormal, produce menos «daños colaterales» que otros tratamientos, un cambio radical en el tratamiento del cáncer⁽¹²⁾.

Identificábamos estos tumores por su parecido a los tejidos normales ¿pasaremos a identificarlos por un producto celular? ¿Lo haremos luego por su respuesta a la acción de una molécula inhibidora de ese producto celular? Los criterios de diferenciación entre benignos y malignos siguen siendo: el tamaño, el número de mitosis y la necrosis.

Se realizó una revisión retrospectiva en aquellos pacientes con el diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal (GIST), con edad igual o mayor a 18 años, tratados en el Servicio de Medicina Interna Oncológica del Instituto Oncológico "Dr. Luis Razetti" entre el año 2000 y el 2004 (lapso de 3 años y 4 meses). Se incluyeron los pacientes con CD 117 y CD 34 positivos. Los factores analizados fueron: edad, sexo, localización anatómica, inmunohisto-química, fecha del diagnóstico, duración del tratamiento, presencia de metástasis, toxicidades, tasa de respuestas, mediana de sobrevida.

Entre enero de 2000 y abril de 2004, un total de 9 pacientes fueron diagnosticados. Con un promedio de seguimiento de 17 meses. De los cuales tres pacientes no recibieron imatinib, debido a que dos pacientes fallecieron en el posoperatorio inmediato y un paciente permanece en control sin recibir imatinib. El resto, seis pacientes fueron tratados en el Instituto Oncológico "Dr. Luis Razetti". La edad varió entre 27 y 64 años, con una media de edad de 43,1 años, el sexo fue predominantemente femenino 6 (66,6 %), contra 3 (33,3 %) masculinos.

Los sitios anatómicos de ubicación del tumor se distribuyeron así: curvatura mayor y menor del estómago 6 pacientes (66,6 %), intestino delgado 1 paciente (11,1 %), colon transverso 1 paciente (11,1 %) y retroabdominal con cirrosis hepática 1 paciente (11,1 %). La ubicación demuestra que la curvatura mayor y menor del estómago fue el sitio más frecuente. Todos los pacientes fueron a laparotomía exploradora, siendo 5 pacientes reintervenidos, resultando ser irresecables.

La inmunohistoquímica reportó en todos los pacientes CD 117 y CD 34 positivo. Dos pacientes recibieron quimioterapia previa a base de doxorrubicina e ifosfamida por 3 ciclos, evidenciándose progresión de enfermedad, y un paciente recibió una segunda línea de quimioterapia (vincristina, cisplatino) por 12 semanas previo al imatinib. Todos los pacientes (seis de los nueve iniciales) recibieron una dosis inicial de imatinib de 400 mg O.D. El tiempo para observar respuesta clínica fue de 2 a 4 semanas, dada por la disminución del volumen abdominal.

Sitios de metástasis: tres pacientes a nivel hepático, un paciente a nivel peritoneal, un paciente con metástasis retroperitoneal y otro a nivel pulmonar.

En cuanto a las tasas de respuestas se observaron: Respuesta completa: no se evidenció, Respuesta parcial: 3 pacientes (50 %), Enfermedad estable: 1 paciente (16,6 %), Progresión de enfermedad: 2 pacientes (33,3 %). Los sitios de progresión fueron a nivel local, de los cuales, estos dos pacientes (33,3 %) cumplieron el tratamiento de forma irregular motivo por lo cual, se le indicó aumento de dosis de 400 mg/día a 600 mg/día. En la actualidad todos están vivos.

Las toxicidades más frecuentes fueron: edema en miembros inferiores en 3 pacientes (50 %), mialgias, calambres musculares en 2 pacientes (33,3 %) y gastritis en 1 paciente (16,6 %). Ningún paciente ameritó la suspensión del tratamiento por toxicidades.

La absorción del imatinib por vía oral es del 98 %, no interferida por los alimentos y se une en un 95 % a la albúmina y poco a las lipoproteínas, circula en el plasma y alcanza niveles estables entre 7 y 28 días de iniciada la ingesta del medicamento, su eliminación es predominantemente por las heces.

En cuanto a las toxicidades revisadas en la literatura, se refieren las hematológicas, siendo lo más frecuente, neutropenia y trombocitopenia. Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea hidroelectrolítica, retención de agua, edemas generalizados, derrame pleural. Sistema nervioso: cefalea, parestesia, insomnio. Trastornos psiquiátricos: depresión, anorexia. Hepáticos: ictericia, hiperbilirrubinemia. Piel: dermatitis, edema periorbitario.

Se necesitan estudios con mayor número de pacientes que incluyan aleatoriamente modalidades terapéuticas y largo seguimiento. Teniendo en cuenta que en nuestro estudio no ameritó en ningún momento la suspensión del tratamiento debido a las toxicidades.

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