ATHEROGENIC RISK INDICATORS AS PREDICTORS OF METABOLIC SYNDROME IN A POPULATION IN T HE SIFONTES MUNICIPALITY OF BOLÍ VAR STATE, VENEZUELA

 RONNY GONZÁLEZ ROCA

Universidad de Oriente, Núcleo de Bolívar, Escuela de Ciencias de la Salud, Departamento de Bioanálisis, Coordinación de Bioquím ica Clínica , Ciudad Bolívar, Venezuela E-mail: biosystem2006@gmail.com

RESUMEN

Las enfermedades cardiovasculares representan actualmente las mayores tasas de morbilidad a nivel mundial, constituyéndose como una de las primordiales causas de discapacidad y muerte prematura. Hasta el presente, una de las principales condiciones que predisponen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares es el síndrome metabólico, debido a su característica dislipidemia aterogénica . En tal sentido, el presente estudio tuvo como objetivo evaluar tres indicadores de riesgo aterogénico como predictores de síndrome metabólico . Para ello, participaron de forma voluntaria 52 individuos con síndrome metabólico y 52 individuos sin síndrome metabólico. Se determinaron parámetros antropométricos, hemodinámicos y bioquímicos, inc luidos los tres indicadores de riesgo aterogénico : índice aterogénico , índice triglicéridos / HDL y colesterol no - HDL . L as características bioquímicas (excepto HDL) , antropométricas y hemodinámicas mostraron diferencias significativas entre los dos grupos ( p < 0,05) ya que los valores fueron relevantemente más altos en los sujetos con síndrome metabólico . El análisis de curva s ROC demostró que los tres indicadores poseen capacidad predictiva de síndrome metabólico ( p < 0,05), y a pesar que las áreas bajo la curva fueron distinta s entre sí , estas diferencia s no fueron significativas ( p > 0,05). Además, el índice aterogénico y el colesterol no-HDL obtuvieron puntos de corte discriminativos próximos a sus valores de referencia. Se concluye, que los tres indicadores de riesgo aterogénico pueden emplearse como predictores de síndrome metabólico .

PALABRAS CLAVE : Enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, resistencia a la insulina.

ABSTRACT

Cardiovascular diseases currently represent the highest rates of morbidity worldwide, becoming one of the primary causes of disability and premature death. Currently , one of the main conditions that predispose to cardiovascular disease is metabolic syndrome, due to its characteristic atherogenic dyslipidemia. The purpose of this study was to evaluate 3 atherogenic risk indicators as predictors of metabolic syndrome . F or this , 52 volunteer subjects with metabolic syndrome and 52 subjects without metabolic syndrome were studied. Anthropometric, hemodynamic and biochemical parameters were determined, including the 3 atherogenic risk indicators: atherogenic index, triglyce rides / HDL index and non - HDL cholesterol. The biochemical characteristics (except HDL), anthropometric and hemodynamic showed significant differences between the two groups ( p < 0.05) since the values were relevantly higher in subjects with metabolic synd rome. Correlation between the number of altered indicators and other parameters (except HDL) was significant ( p < 0.05). ROC curve analysis showed that the 3 indicators have predictive ability of metabolic syndrome ( p < 0.05), and although the areas under the curve were different from each other, these differences were not significant ( p > 0.05). In addition, the atherogenic index and non - HDL cholesterol showed discriminative cut points close to their reference values. In conclusion, the 3 atherogenic risk indicators studied can be used as predictors for metabolic syndrome.

KEY WORDS : Cardiovascular disease, dyslipidemia, insulin resistance.

INTRODUCCIÓN

El síndrome metabólico (SM) es considerado actualmente como un grupo de factores de riesgo asociados al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares (ECV), caracterizado por la existencia de resistencia a la insulina (RI), hiperinsulinismo compensatorio, alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos, presión arterial alta y obesidad abdominal (OA) (Meisinger et al . 2006, Pineda 2008, Acosta 2011, González 2012, Córdova et al . 2014). La fisiopatología ampliamente descrita para el SM ha estado sometida a diversas posturas por parte de la comunidad científica, de hecho, la relación entre sus componentes no está totalmente dilucidada. Sin embargo, l a RI y el exceso de grasa corporal son los factores que má s predominan en las explicaciones, considerando a la obesidad como el eje central del síndrome y a la RI como principal consecuencia de la misma. Lo anterior, ha permitido aceptar a la célula adiposa como una unidad proinflamatoria y activamente responsable del SM (Grundy 2007, Martínez et al . 2009).

El incremento de la grasa abdominal no es el único elemento causal de RI, pero si se considera que la OA condicionaría su aparición. El manejo ineficaz del excedente calórico por parte del tejido graso visceral ocasionaría hipertrofia del adipocito, convirtiéndolo en una célula proinflamatoria, caracterizada por elevar la concentración de ácidos grasos libres (AGL) en sangre, los cuales han demostrado ser inductores directos de RI. Se cree que el exceso de grasa visceral es más perjudicial que el exces o de grasa subcutánea, ya que la lipólisis ocurrida en el primero liberaría AG L directamente al hígado, órgano que junto al tejido muscular serían los blancos para la RI (Appel et al . 2005, Dandona et al . 20 05, Johnson y Weinstock 2006, Morales 2006, Weinberg 2006, Goh et al . 2007).

La sobrecarga de AGL genera en el tejido hepático un incremento en la liberación de glucosa , triglicéridos (TG) y disminución del colesterol HDL (cHDL ). El hallazgo simultáneo de hipertrigliceridemia con cHDL bajo se le conoce como dislipidemia aterogénica. Sin embargo, en sujetos con SM los valores de colesterol LDL (cLDL) pueden mantenerse similares a los individuos sanos, pero molecularmente se tornan pequeñas y densas, convirtiéndose en altamente aterogénicas; esta característica morfológica puede también estar presente en la VLDL, IDL y los remanentes de quilomicrón (Millán et al . 2007, Posadas 2007).

Las alteraciones proaterogénicas en las lipoproteínas mencionadas podrían atribuirse al aumento de los TG y AGL, ya que estos potencian la actividad de la proteína transferente de ésteres de colesterilo (PTEC), principal enzima que traspasa ésteres de colesterol desde las moléculas de HDL a las de LDL y VLDL; ocasionando así que moléculas potencialmente aterogénicas se enriquezcan de colesterol y se desvíe éste último de su ruta de aclaramiento, recordando que las moléculas de HDL son las encargadas de transportar el colesterol desde los tejidos hacia el hígado donde se elimina en forma de ácidos biliares. Esta mayor actividad de la PTEC explicaría la disminución en las concentraciones de cHDL y el aumento en el colesterol de las lipoproteínas no HDL (Raz et al . 2005, Aguilera et al . 2006, Glueck et al . 2009).

Estos eventos pueden conllevar ciertamente al desarrollo de ECV, específicamente aquellas vinculadas con aterogénesis y posterior aterosclerosis. La teoría aterogénica más aceptada actualmente sostiene que la génesis del ateroma ocurre cuando las partículas con apolipoproteína B (ApoB) son secuestradas subendotelialmente. Ciertas características lipoprotéicas y endoteliales predisponen a dicha inmovilización: tamaño molecular, carga eléctrica neta, composición bioquímica, concentración plasmática, permeabilidad del endotelio y tiempo de exposición endotelial a estas moléculas (Williams y Tabas 1995 , McCrindle et al. 2007, TCNMPD 2014).

Aunque la LDL es la principal lipoproteína aterogénica, otras moléculas como la lipoproteína(a), VLDL, IDL y los quilomicrones remanentes exhiben también potencial aterogénico. Las lipoproteínas retenidas son agregadas y oxidadas, desencadenando reacciones fisiopatológicas como la producción de proteína quimiotáctica de monocitos - 1, caracterizada por la migración de monocitos al subendotelio, los cuales al diferenciarse en macrófagos fagocitan las lipoproteínas modificadas convirtiéndose en células espumosa s (Nakashima et al . 2002, Khalil et al . 2004, Twickler et al . 2005, Genser y Marz 2006, Nakashima et al . 2008, TCNMPD 2014).

Evidentemente, el incremento de lipoproteínas potencialmente aterogénicas, aunado a la reducción de cHDL, representan fenómenos bioquímicos iniciales y cruciales en la formación de la placa ateromatosa, es decir, elevación del riesgo aterogénico (RA). Por ello, adicionalmente a la cuantificación rutinaria del perfil lipídico (colesterol total, TG, cLD L, cHDL y cVLDL), se han propuesto diversos indicadores de riesgo aterogénico (IRA), basados en simples cálculos aritméticos entre las fracciones de dicho perfil. Estos IRA han demostrado tener mayor valor predicitivo que las propias fracciones por separado (Yussuf et al . 2004, Millán et al . 2010).

En 1984, el Dr. William Castelli señaló que una simple operación aritmética entre el colesterol total (CT) y el cHDL sería un excelente predictor de riesgo coronario, recomendando mantener un cociente CT/cHDL < 4,5 e iniciar alguna terapia hipolipemiante cuando dicho cociente fuese ≥ 4,5. Este cálculo es conocido mundialmente como índice aterogénico (IA) o índice de Castelli y es el más empleado para medir RA (Castelli 1984, Siniawski et al . 2011).

Debido a la asociación entre dislipidemia aterogénica y RI, uno de los índices para evaluar su relación es justamente el índice TG/cHDL. Este cociente fue propuesto para detectar en forma rápida y sencilla a individuos con riesgo elevado de ECV de origen aterogénico. Este cociente es inversamente proporcional al diámetro de la LDL y ha sido postulado como una herramienta útil en la identificación de individuos con alto RA cuando su valor es ≥ 3,5 (McLaughlin et al. 2005).

La ventaja en la aplicación del IA , el No - cHDL y el TG/cHDL como IRA radica no solamente en la información clínica que ofrecen sino en su fácil obtención, pudiéndose calcular de forma rutinaria con los valores de CT, TG y cHDL. Además, el IA y el No - cHDL poseen dos ventajas adicionales: primero, pueden emplearse en pacientes sin previo ayuno debido a la regulación endógena del colesterol; segundo, no se sesgan por la hipertrigliceridemia postprandial como en el caso del TG/cHDL y la fórmula de Friedewald para el cálculo de cLDL (Yussuf et al . 2004, Contreras et al . 2008, Millán et al . 2010).

Son varios los estudios que han evaluado la asociación y capacidad predictora de estos indicadores en diferentes grupos de individuos, particularmente en aquellos que presentan obesidad, RI, SM, DM2 y síndrome de ovario poliquístico (S OP), condiciones todas vinculadas al desarrollo de ECV de tipo aterogénico (Múscolo et al. 2004, Cordero et al . 2008, Hadaegh et al . 2009, Acevedo et al. 2012, Domingo 2012). Tomando en cuenta que los IRA más discutidos co mo predictores de condiciones predisponentes de ECV han sido el IA, No - cHDL y TG/cHDL , se decidió evaluar la capacidad predictora de esos indicadores en adultos con SM en una población del municipio Sifontes del estado Bolívar, Venezuela.

MATERIALES Y MÉTODOS

Participaron voluntariamente y por escrito , previa charla explicativa, 104 adultos de ambos géneros (52 con SM y 52 sin SM), los cuales asistieron en estado de ayuno previo al laboratorio clínico del Hospital Tipo I Dr. José Gregorio Hernández, m unicipio Sifontes del e stado Bolívar, durante el periodo octubre - noviembre de 2013. En cada paciente se determinó la circunferencia abdominal (CA) , presión arterial, CT, TG, cHDL y glucosa, así como también IA, No - cHDL y TG/cHDL. Para la cuantificación de los analitos bioquímicos se emplearon métodos enzimático - colorimétricos Wiener lab®.

La identificación de adultos con SM se basó en los criterios unificados por la “armonización” de 2009 realizada por la International Diabetes Federation (IDF), la American Heart Association (AHA) , el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) , la World Heart Federation (WHF), la International Atherosclerosis Society (IAS) y la International Association for the Study of Obesity (IASO) , los cuales comprenden la presencia de al menos tres de las siguientes alteraciones: TG ≥150 mg/dL o tratamiento farmacológico, cHDL < 40 mg / dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres o tratamiento farmacológico, presión arterial sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg, presión arterial diastólica ( PAD) ≥ 85 mmHg o tratamiento antihipertensivo, glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dL o tratamiento farmacológico, y OA medida por la CA , cuyos puntos de corte fueron los sugeridos por el GLESMO (Grupo Latinoamericano para el Estudio del Síndrome Metabólico) para individuos hispanoamericanos, es decir, CA ≥ 90 cm para mujeres y CA ≥ 94 cm para hombres (Alberti et al . 2009, Aschner et al . 2011, González 2012).

Se aplicó estadística descriptiva e inferencial, utilizando la hoja de análisis de datos de SPSS ver sión 20.0 y MedCalc versión 14.12.0. Primero se contrastó la distribución de cada variable con la de Gauss (paramétrica) mediante la prueba de Kolmogorov - Smirnov. Para comparaciones entre variables paramétricas se empleó t de Student de muestras independientes y para capacidad predictiva el análisis de curvas ROC ( Receiver Operating Characteristic ) . Todos los análisis fueron significativo s solo si p < 0,05.

RESULTADOS

 En la Tabla 1 se muestran las características bioquímicas, antropométricas y hemodinámicas obtenidas de los pacientes adultos según la presencia de SM. Se observa que, a excepción del cHDL, los demás parámetros determinados reflejaron valores significativamente más altos en el grupo con SM que en el grupo sin esta condición ( p < 0,05). Nótese que a pesar que las concentraciones de cHDL no evidenciaron diferencias significativas ( t = 0,8; p > 0,05) , los valores de los IRA si: IA ( t = 3,3; p < 0,05) , no - cHDL ( t = 5, 8; p < 0,05) , TG/cHDL ( t = 3,7; p < 0,05).

En la Tabla 2 se presenta la capacidad predictora de los IRA en adultos con SM, para ello se utilizó el análisis de curvas ROC. Se observa que la área bajo la curva (ABC) de cada indicador fue significativamente mayor que la línea de referencia: IA (ABC = 0,752, p < 0,05), No - cHDL (ABC = 0,826; p < 0,05) y TG/cHDL (ABC = 0,758; p < 0,05); de hecho, el límite inferior de los intervalos de confianza (IC) fue siempre mayor que la mencionada línea, estandarizada como ABC = 0,500. Lo anterior señala que los tres indicadores poseen capacidad predictiva de SM. Nótese que a pesar que el No - cHDL mostró mayor ABC que el TG/cHDL y el IA, la diferencia entre áreas no fue significativa ( p > 0,05).

Asimismo, se muestra el punto de corte (PC) de cada indicador donde su sensibilidad y especificidad para SM fueron máximas: IA (PC = 4,4), No - cHDL (PC = 125) y TG/cHDL (PC = 4,7). Como se aprecia, los PC para IA y No - cHDL resultaron próximos a sus valores de referencia, no siendo así para TG/cHDL. En la Figura 1 se visualiza las curvas ROC de los IRA evaluados.

DISCUSIÓN

Se determinaron las características bioquímicas, antropométricas y hemodinámicas de los pacientes según la presencia de SM, observándose diferencias relevantes en el CT, TG, glucosa, IA, No - cHDL, TG/cHDL, CA, PAS y PAD, los cuales exhibieron cifras significativamente más alta s en el grupo con SM que en el grupo sin esta condición. Estos hallazgos son análogos a los informados por autores que realizaron estas comparaciones t ambién en individuos con SM, con RI y con DM2 (Múscolo et al 2004, Contreras et al . 2008, Rigo et al . 2009, González et al . 2011, Domingo 2012, Viso et al . 2013, Gotthelf 2014). La obesidad abdominal, HTA, dislipidemia y alteraciones del metabolismo de los carbohidratos son condiciones que se asocian frecuentemente al SM, representan do un mayor riesgo de ECV en la persona afectada (Martínez et al . 2009).

En cuanto al cHDL, fue el único parámetro que no evidenció diferencias significativas entre los pacientes con y sin SM, de hecho, los valores promedios en ambos grupos se ubicaron por debajo de los puntos de corte de la “armo nización” de 2009 coincidiendo con lo hallado en trabajos similares (González et al . 2011, Viso et al . 2013). Sin embargo, difiere de otros estudios en los cuales se encontraron valores significativamente más bajos de cHDL en los grupos con SM (Múscolo et al . 2004, Contreras et al . 200 8, Rigo et al . 2009, Domingo 2012). Es importante señalar que la población de origen hispano tiende a mostrar valores bajos de cHDL debido a polimorfismos genéticos, por ejemplo en el gen ABCA1, que afecta la síntesis de las partículas de HDL (Villareal et al . 2007).

Ahora bien, a pesar que no se constató diferencias en el cHDL, es notorio que los IRA estuviesen significativamente más altos en los adultos con SM, pues para el cálculo de estos indicadores es necesario el cHDL. De ello se deduce el alto poder diferenciador de RA que presentan los IRA. Cuando se compara el CT, el cHDL y los IRA entre una población aparentemente sana y otra de sobrevivientes de infarto al miocardio, se comprueba que los IRA presentan mayor diferencia entre grupos. De hecho, individuos con concentraciones iguales o semejantes de CT, TG o cHDL, pueden reflejar un RA diferente al hacerse los cálculos de los IRA (Millán et al . 2010, Argüeso et al . 2011)

Se realizó el análisis de curvas ROC para cada IRA con base en la presencia de SM. Se pudo advertir que la ABC de cada indicador fue significativamente superior a la línea de referencia, indicando que los tres poseen capacidad predictiva de RA vinculada al SM; de hecho, los IC abarcaron estimaciones siempre mayores a la señalada línea. Asimismo, se observó que el No - cHDL exhibió la ABC más alta, seguido d el TG/cHDL y del IA, sin embargo, esta diferencia no fue significativa ; es decir, si bien el No - cHDL fue el indicador con mayor ABC, esta superioridad respecto a los otros indicadores no fue estadísticamente relevante. Estos hallazgos fueron diferentes a estudios similares donde informaron que el marcador con mayor capacidad predictiva era el TG/cHDL, seguido del IA y el No - cHDL (Múscolo et al . 2004, Cordero et al . 2008, Hadaegh et al . 2009, Domingo 2012).

Es importante resaltar que la mayoría de los autores anteriormente citados realizaron sus investigaciones a partir de grandes grupos poblacionales de Europa y el Medio Oriente. Además, clasificaron a los sujetos con SM según los criterios del AT P III, mientras que en el presente trabajo se emplearon los criterios unificados de la IDF, AHA , NHLBI , WHF, IAS y IASO , conjuntamente con los valores de CA para individuos hispanoamericanos propuestos por el GLESMO (Alberti et al . 2009, Aschner et al . 2011, González 2012).

Igualmente, es importante acotar que si bien esas investigaciones emplearon cantidades muestrales superiores a la del presente estudio , se dejó por sentado la supremacía del TG/cHDL sobre los otros indicadores sin haber aplicado algún estadístico comparativo, para afirmar si esa diferencia era o no significativa (Múscolo et al . 2004, Cordero et al . 2008, Hadaegh et al . 2009, Domingo 2012 ). Al respecto, Cerda y Cifuentes (2012) explican que para poder afirmar (y no sugerir) que existe una diferencia significativa entre un método y otro es necesario comparar las ABC mediante los estadísticos respectivos, puesto que es una práctica frecuente , por parte de algunos investigadores, afirmar que un método tiene mayor capacidad predictiva o discriminativa que otro, solamente porque su ABC es numéricamente mayor.

El análisis de curvas RO C también permitió conocer el PC de cada indicador, valor que expresó de forma simultánea la máxima sensibilidad y especificidad con respecto al SM. En cuanto al IA y el No - cHDL los PC resultaron próximos a sus valores de referencia (IA: 4,4 vs. 4,5 y No - cHDL: 125 mg/d L vs. 130 mg/d L ); es decir, que los valores comúnmente utilizados para estos indicadores podrían servir para predecir SM con base en la existencia de RA alto, por lo menos en la población estudiada. Respecto al TG/cHDL, el PC obtenido fue evidentemente distinto a su valor de referencia (4,7 vs. 3,5), situándose claramente por encima de este. En trabajos semejantes solo señalaban el PC hallado para TG/cHDL, el cual iba de 1,7 a 6,9, según cada estudio ( Cordero et al . 2008, Hadaegh et al . 2009, Domingo 2012). Sin embargo, por ser el tamaño muestral una limitante principal en esta investigación, se hace necesario ampliar la investigación a nivel regional, empleando cantidades muestrales considerables o representativas para efectuar así aproximaciones más generales respecto al tema.

CONCLUSIONES

Los tres indicadores de riesgo aterogénicos evidenciaron tener capacidad predictora de síndrome metabólico. Los valores de referencia del IA y del No-cHDL podrían servir para predecir SM en individuos con RA alto, por lo menos en la población evaluada.

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