Esteatosis hepática, grasa visceral y alteraciones metabólicas, en individuos con sobrepeso/obesidad aparentemente sanos. 

Elena Ryder^1, Volga Mijac², Érika Fernández¹, Nora Palazzi², María Carolina Morales³, Lissette Connell¹, Agner Parra¹, Marlon Romero¹ y Nelson Fernández¹.

¹ Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Maracaibo, Venezuela.

² Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. y

³ Clínica Falcón. Maracaibo, Venezuela. 

Resumen. La observación clínica indica que muchos obesos no presentan alteraciones metabólicas importantes, por lo que el objetivo del presente estudio fue comprobar si el sobrepeso/obesidad (SP/OB) simple, no asociado a otros factores de riesgo, se acompañaba de alteraciones metabólicas; o si estaba presente el fenómeno conocido como “paradoja de la obesidad”. A 30 individuos aparentemente sanos de Maracaibo, Venezuela, entre 20 y 59 años de edad, e índice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m², y a un grupo control de 11 individuos con IMC inferior a 25 kg/m², se les realizó una historia clínica, medida de parámetros antropométricos, determinaciones basales de glicemia, insulina y lípidos, medición ultrasonográfica para esteatosis hepática y ultrasonografía e impedancia bioeléctrica para estimar la grasa visceral. El estudio demostró que solo en un tercio de los individuos con SP/OB, con elevado IMC y circunferencia de cintura (CC), se encontraron concentraciones elevadas de insulina, HOMA-IR y triglicéridos. A pesar de ello, la presencia de esteatosis hepática fue muy elevada (91%) en el grupo SP/OB, si se compara con 9% en el grupo control. La grasa visceral, en el grupo control, estuvo asociada a la CC y a la glicemia; sin embargo, no se relacionó con el IMC, insulina, HOMA-IR o HDLc; mientras que en el grupo SP/OB, aunque estadísticamente elevada en relación al grupo control, reveló una pérdida de estas asociaciones. Los resultados resaltan la importancia de investigar más la presencia de esteatosis hepática en los individuos con SP/OB, que la estimación de la grasa visceral, para identificar sujetos con alto riesgo cardiometabólico. 

Hepatic steatosis, visceral fat and metabolic alterations  in apparently healthy overweight/obese individuals.

Recibido: 31-03-2013. Aceptado: 20-01-2014 

INTRODUCCIÓN 

Recientemente, la Asociación Médica Americana ha considerado la obesidad como una enfermedad por ser esta un proceso crónico asociado con un incremento en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y algunos cánceres, lo cual conduce a una reducción en la expectativa de vida (1). Los datos sobre el riesgo de desarrollar diabetes y de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son extensos, sin embargo, existen evidencias de que la presencia de sobrepeso u obesidad está asociada a menor mortalidad por falla cardiaca, hipertensión y enfermedad coronaria establecida y varias otras condiciones, lo que se ha convenido en llamar la “paradoja de la obesidad” (1, 2). 

Sin embargo, Chrysant y Chrysant (3), en una revisión de 46 artículos pertinentes, encontraron que la mayoría de dichos estudios, no apoya la existencia de una paradoja de la obesidad, y aquellos que lo hacen, usaron exclusivamente el IMC como medida de obesidad, lo cual consideran como un pobre discriminador de la grasa total del cuerpo.

Por otro lado, Bluher (4) refiere que aunque la mayoría de los individuos con obesidad, desarrolla insulino resistencia, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión y enfermedad cardiovascular, aproximadamente entre el 10 y el 25% de los individuos obesos es metabólicamente saludable y lo atribuye a que tienen preservada la sensibilidad a la insulina, relativamente baja masa de grasa visceral y función normal del tejido adiposo. En el caso de los hispanos, Samaropoulus y col. (5) encontraron que en un grupo de ellos, el fenotipo de obeso metabólicamente normal, estuvo presente en 41% de los individuos con sobrepeso y en 19% en los obesos y que entre los obesos, esta condición estuvo asociada con bajo tejido adiposo visceral y bajo contenido en grasa en el hígado. 

La ciudad de Maracaibo, en Venezuela, exhibe altos índices de obesidad (6) y de síndrome metabólico (7); sin embargo, la observación clínica indica que muchos de los obesos no presentan alteraciones metabólicas importantes, por lo que el presente estudio tuvo como objetivo comprobar si en una muestra de esta población, la obesidad simple, no asociada a otros factores importantes de riesgo, es decir en individuos con sobre peso/obesidad (SP/OB), aparentemente sanos, estaba acompañada de alteraciones metabólicas tales como elementos del síndrome metabólico y su relación con la presencia de esteatosis hepática y grasa visceral, y establecer cual de estas estimaciones sería más útil para la determinación de riesgo cardiovascular. 

MATERIAL Y MÉTODOS 

Se estudiaron 30 individuos (16 mujeres y 14 hombres) con sobrepeso/obesidad (SP/OB), con un IMC > 25 kg/m² y un grupo que denominamos control, con un IMC < 25 kg/m² (8 mujeres y 3 hombres), entre 20 y 59 años de edad, escogidos a través de convocatoria de participación voluntaria, quienes firmaron una hoja de consentimiento. 

A todos los individuos se les realizó una historia clínica completa. Se determinaron parámetros antropométricos como peso, talla y circunferencia de cintura (CC), y se calculó el IMC a través de la formula IMC = peso (kg)/talla (cm)². Se corroboró la ausencia de hipertensión arterial mediante su determinación con un esfigmomanómetro. Además se midió la cantidad de grasa visceral con un analizador de composición corporal por impedancia bioeléctrica (TANITA BC-554) y a través de ultrasonografía, de acuerdo a la técnica de Armellini y col. (8) a saber, con el paciente en decúbito supino se comprimió la pared abdominal con el transductor inmediatamente por encima del ombligo hasta lograr la visualización de la aorta; luego se liberó la presión ejercida hasta lo mínimo posible y con esa imagen congelada en transversal, se midió la distancia en cm entre la pared anterior de la aorta y el músculo recto anterior.

La presencia de esteatosis hepática se evaluó mediante ecografía. Los criterios ecográficos evaluados para esteatosis hepática fueron: a) aumento de la ecogenicidad respecto al riñón; b) visualización de la pared de vasos portales y del diafragma; c) atenuación del sonido y d) hepatomegalia (9). Para la medida de esteatosis se consideró sin esteatosis, cuando existía adecuada ecogenicidad hepática y visualización óptima del diafragma y de las venas suprahepáticas; leve, cuando hubo incremento leve de la ecogenicidad, sin atenuación del sonido y visualización normal de los vasos y diafragma; moderado, cuando se observó incremento moderado de la ecogenicidad, leve alteración de las venas suprahepáticas y del diafragma y atenuación del sonido; severa, cuando había un aumento severo de la ecogenicidad, atenuación del sonido y no se visualizaban la pared de los vasos portales y el diafragma. Además se verificó la presencia de hepatomegalia mediante la medición del tamaño del lóbulo derecho del hígado. 

A cada individuo se le extrajo una muestra de sangre en ayunas, para la determinación de leucocitos y parámetros bioquímicos como glicemia, triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), por métodos espectrofotométricos (Human GmbH, Germany) e insulina por quimioluminiscencia (Immunolite 1000, Siemens Diagnostics, USA). El cálculo de HOMA-IR (Homeostasis model assesssment, por sus siglas en inglés) se hizo a través de la ecuación establecida por Mathews y col. (10). Se consideraron los siguientes puntos de corte: sobrepeso/obesidad: IMC >25 kg/m²; circunferencia de cintura: <94 cm para los hombres y 91 cm para las mujeres (11); glicemia <110 mg/dL; triglicéridos <150 mg/dL; HDLc >40 mg/dL para los hombres y >50 mg/dL para las mujeres según los establecido por el ATP III (12); Insulina <11 µU/mL (13 ); HOMA-IR <2,6 (14) y grasa visceral <6 cm (15). 

Análisis estadístico 

Los resultados obtenidos fueron ordenados y analizados estadísticamente mediante el programa Instat 3. Se aplicó el test no paramétrico de Mann Whitney para datos no apareados para el análisis de los valores obtenidos entre dos grupos de individuos, controles y con SP/OB; ANOVA de dos colas, para datos no paramétricos, con post test de Kriskal Wallis, para comparar los valores de los diferentes parámetros estudiados y la presencia de esteatosis en sus diferentes grados y la correlación de Spearman, para datos no paramétricos, para apreciar la asociación entre grasa visceral y otros índices de obesidad como IMC y CC, y parámetros antropométricos y bioquímicos. Se consideró un valor de p< 0,05 como significativo. 

RESULTADOS 

Las características antropométricas y metabólicas encontradas en estos dos grupos de individuos están reflejadas en la Tabla I. 

Se pudieron observar diferencias significativas en los valores antropométricos como IMC y CC, así como en las variables bioquímicas con valores de insulina e índice HOMA más elevados en el grupo SP/OB, sin diferencias en las cifras de glicemia, triglicéridos, ni HDLc. Sin embargo, en los individuos con SP/OB, solo 33% (10/30) presentó valores de insulina superiores a 11 (cifra considerada como punto de corte para estimar hiperinsulinemia) y un índice HOMA-IR superior a 2,6. Por otro lado, aunque el valor promedio de TG para los SP/OB no fue significativamente superior al de los controles, 26,7% (8/30) de éstos tuvo valores de TG por encima de 150 mg/dL. 

Cuando clasificamos cada grupo según el sexo, se observó que los hombres del grupo control tenían una CC más elevada que las mujeres (84,4±6,8 cm vs 74,9±6,2 cm; p=0,02), mientras que en el grupo SP/OB esta diferencia no fue significativa (105,5± 12,75 cm vs 97,1±16,4 cm). También se observó una elevación de la glicemia en los hombres con respecto a las mujeres tanto en el grupo control (90,4±5,7 vs 77,1± 10,0 mg/dL; p=0,02) como en el grupo SP/OB: (90,5±8,2 vs 81,7±5,9 mg/dL; p= 0,002). 

La presencia de esteatosis hepática estuvo claramente incrementada en el grupo de SP/OB, ya que solo se observó un caso de esteatosis leve en el grupo control, mientras que 91% de los SP/OB presentó esteatosis: 43% leve y 48% moderada. No se encontró ningún caso de esteatosis severa. Tampoco hubo diferencias en la dimensión del lóbulo hepático. 

Los valores de grasa visceral estuvieron significativamente más elevados en el grupo SP/OB, tanto medida por ultrasonido, como por impedancia bioeléctrica. Los hombres con esteatosis leve presentaron cifras superiores de grasa visceral a las de las mujeres (6,35±0,78 cm vs 3,54±1,2 cm), pero este hallazgo no fue observado entre los individuos con esteatosis moderada. 

La cantidad de leucocitos no alcanzó una diferencia significativa entre los dos grupos, y estaban en límites normales.

En la Tabla II se observan los valores de los diferentes parámetros antropométricos clasificados según la ausencia de esteatosis y con la presencia de esteatosis leve o moderada. Se puede notar que no hubo diferencia significativa en la edad de los individuos controles sin esteatosis y los SP/OB con esteatosis. En cuanto al IMC y la CC, estos aumentaron en forma significativa en presencia de esteatosis leve o moderada, al igual que la grasa visceral. En cuanto a la dimensión del lóbulo hepático derecho en relación a la presencia de esteatosis, ésta no mostró diferencias significativas.

En cuanto a los parámetros bioquímicos (Tabla III) no se observaron alteraciones de la glicemia ni de los lípidos en relación con el grado de esteatosis; sin embargo, los valores de insulina, y en consecuencia los del HOMA-IR, estuvieron significativamente elevados, sobre todo en los casos de esteatosis moderada.

Cuando se establecieron las correlaciones entre los parámetros antropométricos y bioquímicos en los individuos clasificados en controles y SP/OB, tomando en cuenta varios índices de obesidad como GV, IMC y CC, se nota que en los controles la GV (medida por ultrasonido) presentó una correlación positiva solo con el coeficiente de cintura como parámetro antropométrico (r=0,86; p=0,002) y con la glicemia como parámetro bioquímico (r=0,72; p=0,002), correlaciones que se perdieron en los SP/OB. La asociación entre la GV medida por ambos métodos (ultrasonido e impedancia bioeléctrica) fue altamente significativa y se mantuvo en los SP/OB (r=0,82; p=0,004 y r=0,58; p = 0,008, respectivamente). El IMC no se asoció con ningún parámetro en los controles, mientras que en los SP/OB, además de asociarse con la circunferencia de cintura (r=0,64; p=0,0001) lo hizo con dos parámetros del síndrome metabólico, como son la insulina (r=0,39; p=0,037) y el HOMA-IR (r=0,37; p=0,044). La CC en los controles sí se asoció tanto con la glicemia (r=0,86; p=0,0016) como con los triglicéridos (r=0,75; p=0,015) y con la GV medida por ultrasonido (r=0,80; p=0,011), pero estas asociaciones no se mantuvieron en los SP/OB, mientras que la asociación con el IMC fue, en estos casos, altamente significativa (r=0,64; p=0,0001).

DISCUSIÓN 

El estudio muestra que en individuos con SP/OB, étnicamente clasificados como hispanos, con elevados IMC y CC, solo alrededor de un tercio de ellos presentó alteraciones importantes en los parámetros bioquímicos relacionados con el síndrome metabólico, como valores de insulina, índice HOMA-IR y TG por encima de los puntos de corte establecidos para esta población. También los valores de HDLc pueden considerarse bajos en el grupo SP/OB, ya que 75% de los hombres y 57% de las mujeres, estuvieron por debajo del punto de corte; sin embargo, este fenómeno, aunque menos pronunciado, se observó entre los controles: un 44% de los hombres y 20% de las mujeres presentaron niveles bajos de HDLc. Este hallazgo de valores de HDLc bajos, es bastante común entre los hispanos y está bien documentado en diversos trabajos realizados en Venezuela (7, 17, 18). 

Estos resultados no avalan la presencia, en este grupo poblacional, hispanos adultos, sin alteraciones cardiovasculares, libres de hipertensión arterial, antecedentes de hepatitis o con infección aguda, de lo que se ha llamado “paradoja de la obesidad”, puesto que, a pesar de que solo alrededor de un tercio de la población estudiada tenía alteraciones bioquímicas, la presencia de esteatosis hepática fue muy elevada en el grupo SP/OB, ya que prácticamente la totalidad (91%) la presentó, si se compara con un solo caso observado entre los controles, y es conocido que la esteatosis hepática es un factor predisponerte para su evolución a procesos patológicos hepáticos más severos. 

Los grados de esteatosis leve y moderada se presentaron en la misma proporción, pero no se observó ningún caso de esteatosis severa. Esta patología estuvo asociada a un aumento en la grasa visceral, evidente desde el nivel de esteatosis leve (Tabla II). La esteatosis no tuvo relación con la edad, pero si con los parámetros antropométricos índice de masa corporal y circunferencia de cintura, desde su nivel leve. 

Por otro lado, también se encontró que índices antropométricos como el IMC, la CC y la GV estaban asociados con la esteatosis, aún en estadio leve. En cuanto al papel de ciertos valores antropométricos en la predicción de hígado graso, Abe y col. (19), han establecido valores óptimos para la circunferencia de cintura (85 cm para los hombres y 80 cm para las mujeres) para estimar riesgo para hígado graso, ya que consideran estos valores como marcadores efectivos para la detección de esteatosis hepática. En este trabajo se encontró que los individuos con esteatosis tenían cifras de CC más elevadas que las mencionadas por dichos autores; sin embargo hay que considerar que ellos estudiaron individuos asiáticos, cuyos valores normales de CC son mucho más bajos que los establecidos para los latinos (11). 

Sin embargo, otras alteraciones metabólicas tales como la elevación de la glicemia y la disminución de la HDLc, descritas por otros autores (22-24) no fueron significativas en los individuos de este estudio. Bajos niveles de HDLc se observaron en ambos grupos puesto que es un hallazgo general en la población venezolana (7, 17, 18). En cuanto a los TG, la asociación no fue significativa. Esto pudiera ser debido al número de casos analizado, el cual fue limitado a individuos muy cercanos a la normalidad, pero también a que en ninguno de los individuos la esteatosis era severa, y es solo cuando el exceso de TG sobrepasa la capacidad del hígado de acumularlos cuando se comienzan a segregar las VLDL cargadas de TG (25), o que no estábamos en presencia del efecto dual descrito por Taskinen y col. (26). Estos autores han demostrado que para que se manifieste hipertrigliceridemia en sujetos obesos, se requiere la existencia de defectos metabólicos duales como incremento en la secreción hepática de TG, por efecto de un aumento de la grasa del hígado, involucrando también un aumento de la grasa subcutánea abdominal, más una severa alteración del metabolismo de las partículas VLDL1 cargadas de triglicéridos, asociada a un aumento en los niveles de apoCIII. 

El uso de la ultrasonografía para la estimación de la esteatosis ha sido objeto de discusión; sin embargo se trata de un método fácilmente aplicable a la clínica y ha sido usado y validado en muchos trabajos y es útil especialmente para estudios epidemiológicos (9, 22, 23, 27-29) y sobre todo si ha sido practicado por un mismo profesional, de reconocida experiencia y con el mismo equipo, como fue realizado en este estudio. 

Aunque la ultrasonografía tampoco es un método usado normalmente para cuantificar la cantidad de grasa, varios autores (30-33) demostraron que puede ser un método alternativo para determinar la adiposidad visceral. Kim y col. en Corea (31) sugieren 4,7 cm y 3,4 cm de grasa visceral para hombres y mujeres, respectivamente, como punto de corte para predecir la presencia de enfermedad cardiovascular y varias enfermedades metabólicas. Navarro y col. en Venezuela (16) han establecido, en hombres, con altos porcentajes de sensibilidad y especificidad, que 6 cm sería el punto de corte, para predecir hiperglicemia e insulino resistencia, hipertrigliceridemia y bajo HDLc. 

En el presente trabajo, la medida de grasa visceral, en el grupo SP/OB fue casi tres veces superior a la obtenida en los controles, sin embargo no superaron, en total, los 6 cm establecidos como punto de corte, aunque en algunos individuos con esteatosis fue ligeramente superior a este valor. Esta grasa visceral estimada ya sea a través de ultrasonografía, así como por impedancia bioeléctrica, en el grupo control, estuvo asociada tanto a parámetros antropométricos como a la CC, hecho reportado anteriormente por otros autores (34, 35), como a parámetros bioquímicos como los valores de glicemia; sin embargo no se relacionó con el IMC ni con otros parámetros asociados al síndrome metabólico como insulina, HOMA-IR y HDLc. Sorpresivamente la medida de grasa visceral en el grupo SP/OB, aunque estadísticamente elevada en relación al grupo control, reveló una pérdida de estas asociaciones. Por otro lado, en los SP/OB fue el IMC el que se relacionó en forma significativa con la insulina y el HOMA-IR. Cabría preguntarse, si como sugieren algunos autores, la distribución de la grasa corporal, elemento que incide en el cálculo del IMC, estaría jugando un papel importante en la presencia de IR (36, 37). Patel y Abate (35), en su estudio sobre la relación de adiposidad general y regional con sensibilidad a la insulina, en un grupo de individuos no diabéticos con diferentes grados de obesidad, concluyeron que la grasa subcutánea juega un papel mayor en la IR relacionada con la obesidad, en comparación con la grasa visceral o retroperitoneal. También Campos y col. al estudiar una población similar de individuos obesos, sugieren que la IR observada, probablemente no esté definida por IR hepática por aumento de la lipólisis de la grasa visceral, sino que en esta IR estaría involucrada la grasa subcutánea (38). Esto apoyaría la opinión de Taskinen y col. (26) en cuanto a la participación de la grasa subcutánea en las alteraciones observadas.

Por otro lado, Fabbrini y col. (39) encuentran que las cifras de insulina son superiores en individuos con alto contenido de grasa intrahepática en comparación con controles, pero no había diferencias entre aquellos con bajo y alto contenido de grasa visceral. Así, estos autores consideran que es la grasa intrahepática y no la visceral, la que está unida a las complicaciones de la obesidad, contradiciendo lo descrito por otros autores, quienes atribuyen a la grasa visceral preponderancia en este concepto (40,41). También en el presente estudio se demuestra que es la esteatosis la que se relaciona más con alteración de los parámetros bioquímicos y no la grasa visceral. Del mismo modo, Wicklow y col. (42) y Lee y col. (43) proponen que la grasa hepática es un factor de riesgo más importante que la grasa visceral en relación a su asociación con el síndrome metabólico. 

El estudio tiene una limitación importante. El número de individuos analizados fue limitado (y por lo tanto algunos resultados puede que no alcanzaran o se encontraban al límite de la significancia estadística), ya que no todos los individuos, considerados sin dolencias aparentes, estaban dispuestos a someterse a dos estudios ultrasonográficos. Por lo tanto, se debería incrementar el número de casos para una evaluación más exhaustiva. 

En el presente trabajo podemos concluir que individuos hispanos con SP/OB, sin enfermedad clínica aparente, presentaron alteraciones metabólicas solo en un 30%, sin embargo fue evidente una elevada frecuencia de esteatosis hepática, asociada a hiperinsulinemia e insulino resistencia y a un incremento de la grasa visceral. Esta última, a pesar de mostrar algunas asociaciones en los controles, no parece estar relacionada con las alteraciones metabólicas observadas en el grupo SP/OB. Por lo que seria recomendable investigar más sobre la presencia de esteatosis en los individuos con SP/OB, que la estimación de grasa visceral, para identificar sujetos con alto riesgo cardiometabólico.

AGRADECIMIENTOS 

Al MgSc Anyelo Durán de la Escuela de Bioanálisis de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, por las determinaciones de anticuerpos contra el virus de hepatitis y a la Lic. Gioconda Barboza del Laboratorio IZERH de Maracaibo, por su colaboración en la determinación de insulina. La realización de este trabajo fue posible gracias a una subvención del Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico de la Universidad del Zulia, Programa No. CC-0440-10. 

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