Investigación Clínica

“Investigación Clínica”: 50 años divulgando investigación biomédica

Fifty years studying hiperlipidemias: The case of familial combined hyperlipidemia

La hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) es la dislipidemia primarias más frecuente en México. Se manifiesta por hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o la combinación de estos defectos. Pese a su frecuencia, pocas veces es diagnosticada con certidumbre. Se requiere del estudio de al menos tres familiares directos para corroborar el diagnóstico. En esta revisión se describen los avances ocurridos en los últimos años sobre la fisiopatología y diagnóstico de la hiperlipidemia familiar combinada. Estudios prospectivos han confirmado la aterogenicidad de la enfermedad. Por ser una enfermedad oligogénica es factible identificar los genes involucrados con los recursos ahora existentes. Gracias al uso de nuevas tecnologías, se han identificado regiones cromosómicas que determinan la concentración de la apolipoproteína B y se demostró que diferencias en la actividad o concentración de varios factores nucleares (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) juegan un papel importante en la fisiopatología de la HLFC. Los factores nucleares antes mencionados regulan la expresión de múltiples genes que participan en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

Familial combined hyperlipidemia (FCHL) is the most frequent primary dyslipidemia. Its manifestations include hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or the combination of both abnormalities. In spite of its high frequency, the proper diagnosis is rarely done. For this purpose, the measurement of a lipid profile is required in at least three first-degree relatives. A critical review of the current literature in this field is presented in this paper. Prospective studies have confirmed the atherogenicity of the disease. It is possible to identify the FCHL causal genes with the current methodology because it is an oligogenic disease. Based on the use of new technologies, several loci that regulate apolipoprotein B concentrations have been identified. In addition it was demostrated that variations of the activity or the expression of various nuclear factors (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) have a major role in the pathophysiology of FCHL. These nuclear factors regulate the expression of multiple genes involved in the metabolism of lipids or carbohydrates.

Immune tolerance at 50 years from the Nobel Prize in Medicine and Physiology: A perspective as a mechanism of immune response against pathogens

El sistema inmune es responsable de proteger al organismo contra agentes extraños mediante el desarrollo de un repertorio de receptores, capaces de reconocer antígenos de toda etiología, diferenciando moléculas propias de extrañas, estableciendo además fundamentos para la identidad biológica del individuo. Para ello dispone de una red compleja de mecanismos celulares y moleculares que son los responsables de la llamada tolerancia inmune. La regulación de la interacción entre el sistema inmune y los antígenos que eventualmente puede conducir al desarrollo de tolerancia, es crítica tanto en condiciones fisiológicas como en diferentes estados de patología. Desde las primeras descripciones de Medawar, las cuales mostraron que el fenómeno de tolerancia es adquirido y central para la homeóstasis del sistema inmune, un número importante de mecanismos se han propuesto para explicar la tolerancia inmune. Sin embargo, un mecanismo único de autotolerancia ha surgido: la generación de linfocitos T reguladores antígeno específicos, también conocidos como células T reguladoras (Treg), de origen central o periférico. Esta subpoblación de linfocitos con funciones supresoras ha mostrado un papel muy importante no solo en el control de enfermedades autoinmunes, sino además en la inmunopatogenia de enfermedades infecciosas crónicas, ya sean inducidas por el patógeno como mecanismo de escape o por el hospedador para mitigar el daño tisular consecuencia de la activación de la respuesta inmune. Esta revisión tiene como propósito actualizar los conceptos modernos en tolerancia inmune, con especial énfasis en el papel de las células Treg en la tolerancia inducida durante el curso de infecciones crónicas.

The immune system has the capability of protection against infectious disease which is accomplished by an enormous repertoire of receptors specifically reactive to foreign antigens, but it is tolerant to self-antigens, establishing biological identity. The ability to discriminate between self and non-self is a central property of the immune system, by using complex network of cellular and molecular mechanisms in order to prevent autoimmunity; this function is called immune tolerance. Thus, the Interaction between immune system and antigens is required for the generation of tolerance and it is critical in different physiological and pathological conditions in order to limit the damage to self tissues. Since Medawar description, who showed that the tolerance is an acquired property playing a central role in the homeostasis, several mechanism has been proposed to explain it. It is accepted today that an important group of antigen specific cells called regulatory T cell, both natural and induced, are critical as a unifying mechanism to maintain self-tolerance. These suppressor lymphocyte subpopulations had shown to play an important role not only by controlling autoimmune disease but also in the pathogenesis of many chronic infectious diseases, either manipulated by the microorganism to escape from the immune system, or induced by the host to reduce inflammatory damage. This review has the intention of updating about modern concepts in immune tolerance mechanisms, with special emphasis played by Treg cell in the tolerance which is unquestionable induced during the course of chronic infections diseases.

Human papilloma virus and cervical cancer: An historical review on the development of research on cancer of the cervix uteri in Venezuela

Se examinó la historia de la relación entre la infección con el VPH, las lesiones intraepiteliales y el cáncer del cuello uterino. Inicialmente los hallazgos fueron descritos en Maracaibo (1971), luego en México en 1973 y posteriormente los estudios sobre la ultraestructura e inmunohistoquímica de este virus y su importancia en la génesis del cáncer cervical. Se describió la ultraestructura de los viriones y sus diferentes proteínas señalando el rol de ellas en la incorporación del genoma viral a los queratinocitos del cérvix. La cubierta glicoproteica de los queratinocitos ha sido objeto de estudios y se señaló la importancia de la misma durante la infección con el VPH y su relación con p16, los antígenos de grupos sanguíneos y alteraciones tempranas en diferentes genes, las que conllevan cambios en el ciclo celular con pérdida de la heterocigosis, fenómenos que estimulados por la infección con el VPH de alto riesgo, conducen al cáncer del cuello uterino.

The history on the relationship of VPH infection and cervical cancer was examined. Findings were initially reported in Maracaibo(1971), later in Mexico(1973) and thereafter several studies on the ultrastructure and immunohistochemistry of VPH infection and its role on cervical cancer were described. The ultrastructural findings of viral particles of HPV and their proteins, as well as their role in the incorporation of the viral genome to the human cervical cells were also described. Glycoproteins on the surface of cervical cells were reviewed and their importance on HPV infection was related to p16, blood group antigens and early genetic changes in the cell cycle with loss of heterozigocity, all of which, stimulated by the high risk HPV infection lead to cervical cancer.

Mind-body connection, parapsychological phenomena and spiritual healing: Review

Varios procedimientos de curación mediante la actividad mental están siendo utilizados, tales como la hipnosis, la biorretroalimentación, la meditación, las visualizaciones, el manejo de las emociones y la oración. Desde la Gran Explosión (Big Bang) estamos entrelazados con todo. Esta interacción existente entre todas las cosas permitiría que los individuos puedan interactuar con las mentes y cuerpos de otras personas. El campo de la investigación parapsicológica ha conducido al estudio de eventos significativos tales como la aparición y comunicación de seres ya fallecidos, las experiencias cercanas a la muerte y las experiencias fuera del cuerpo. Luce evidente que la conciencia puede persistir en ausencia de la función cerebral. Si se acepta el modelo que asume que es la conciencia y no la materia la base de todo cuanto existe, lo que sobrevive es el espíritu o “mónada cuántica”. Se afirma que las curaciones espirituales son realizadas por médicos desencarnados, quienes diagnostican y prescriben tratamientos que generalmente corresponden a los de la medicina convencional pero, con cierta frecuencia, utilizan también procedimientos desconocidos por la medicina moderna, basados en el manejo de campos energéticos que apenas están siendo estudiados por la física. Casos emblemáticos del ejercicio de la medicina espiritual lo representaron los médiums Ze Arigo, George Chapman y Bárbara Guerrero (Pachita) y actualmente el médium brasileño Juan de Dios. El reporte de casos de fenómenos paranormales es muy importante para el avance de la parapsicología, porque no está claramente establecida cual aproximación, la cualitativa o la cuantitativa, es mejor para la comprensión y el desarrollo en este campo.

Evidence regarding the influence of the mind on the body is abundant. Several mind-body healing procedures are currently being used, among them hypnosis, biofeedback, meditation, visualizations, management of emotions and prayer. Since the Big Bang, we are entangled with everything. This interaction would let individuals to communicate with the minds and bodies of others. The field of parapsychological research has provided a lot of information about significant events, including apparitions, communications with the dead, near-death experiences and out of the body experiences. It looks apparently evident, that consciousness can persist in the absence of brain function. According to the model that assumes that it is consciousness and not matter, the base of everything that exists, what survives after death is the “quantum monad” or spirit. It is said that spiritual cures are practiced by discarnate physicians who diagnose and prescribe conventional treatments, but very often they use unknown procedures based on the management of energy fields that are currently being studied by many physicists. Representative examples of the practice of spiritual medicine were the mediums Ze Arigo, George Chapman, Barbara Guerrero (Pachita) and presently the Brazilian medium John of God. Case reports of paranormal phenomena observed and studied by honest and serious scientists are very important for the advancement of parapsychology, because it has not been clearly established which approach, the qualitative or the quantitative, is more useful for the development of this field.

Amebiasis: **Implications of the recognition of Entamoeba dispar and the identification of Entamoeba moshkovskii in humans**

La historia de Entamoeba histolytica es muy confusa y muestra diversos conceptos erróneos acerca del parásito y su relación con el hospedador. La poca correlación entre la prevalencia de la amibiasis asintomática y sintomática originó la propuesta de tres hipótesis explicativas, entre las cuales estaba el concepto de Brumpt de que existían dos especies morfológicamente idénticas, E. dysenteriae y E. dispar. La aplicación de las técnicas moleculares modernas demostró, en forma irrefutable, que lo que se conocía clásicamente como E. histolytica se trataba realmente de dos especies, confirmándose el concepto de Brumpt casi 7 décadas después. Estudios recientes han identificado en humanos E. moshkovskii, morfológicamente indistinguible de E. histolytica y E. dispar, así como una gran diversidad genética de cada una de estas especies y heterogenicidad en virulencia entre las razas de E. histolytica. La redescripción de E. dispar y la identificación de E. moshkovskii en humanos han impactado enormemente el conocimiento de E. histolytica y la amibiasis con importantes implicaciones clínicas y epidemiológicas que han conducido a la necesidad de reevaluar la prevalencia y morbilidad de la infección en la población mundial y estudiar la distribución geográfica, prevalencia y modelo de transmisión de las razas de E. histolytica para detectar aquéllas epidemiológicamente relevantes y predecir el riesgo de la enfermedad amibiana en una población.

The history of Entamoeba histolytica is very confuse and shows several wrong concepts about the parasite and its relationship with the host. The poor correlation between the prevalence of asymptomatic and symptomatic amebiasis originated the proposal of three explicative hypothesis, among them was the concept of Brumpt that E. histolytica comprised two morphologically identical species, E. dysenteriae and E. dispar. The application of modern molecular techniques irrefutably proved that E. histolytica was really a complex of two species, confirming the concept of Brumpt almost 7 decades later. Recent studies have identified in humans E. moshkovskii, morphologically indistinguishable from E. histolytica and E. dispar, a great genetic diversity within each of these species, and heterogeneity in virulence among E. histolytica strains. The redescription of E. dispar, and the recovery of E. moshkovskii from humans have had a major impact in our understanding of E. histolytica and amebiasis with important clinical and epidemiologic implications. This has led to the need of a reevaluation of the infection in terms of prevalence and morbidity in the global population and to study the geographic distribution, prevalence, and transmission pattern of E. histolytica strains in order to detect those with epidemiologic relevance and predict the risk of amebic disease in a population.

Role of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) in inflammation

Los receptores para los compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) son moléculas ubicadas en la superficie celular (transmembrana), que interactúan con patrones moleculares tridimensionales, más que con secuencia de aminoácidos, lo que los hace adecuados para unirse a varios ligandos. Estos receptores representan un elemento importante en la inmunidad innata contra patógenos, pero también interactúan con ligandos endógenos originando inflamación crónica. Esta característica los hace potenciales inductores de enfermedades asociadas a la inflamación crónica como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, artritis, ateroesclerosis y trastornos degenerativos relacionados con la vejez. Los principales ligandos de RAGE aparte de los compuestos de glicosilación, son las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB1; llamada también Anfoterina), las proteínas del grupo S100 que fijan calcio, también llamadas calgranulinas, los péptidos amiloides β y el Mac-1, una beta-2 integrina (CD11b/CD18). La unión de RAGE con su ligando en la superficie celular induce la activación de varias vías de señalización intracelular que llevan como punto central, a la translocación del factor de transcripcion NF-κB del citoplasma al núcleo, éste al actuar sobre el ADN, induce la producción de moléculas de adhesión, citocinas, quimiocinas y estrés oxidativo, entre otros efectos. Además de inducir las señalizaciones, la molécula per se es capaz de actuar como un receptor de otras moléculas en el endotelio y permitir la extravasación y la infiltración de leucocitos a los tejidos, aumentando el fenómeno inflamatorio. Estudios recientes demuestran que RAGE es un blanco terapéutico importante para el tratamiento de las enfermedades asociadas a su activación.

The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a transmembrane protein on the cellular surface that recognizes tridimensional molecules, instead of aminoacid sequences, making this molecule capable of interacting with diverse ligands. RAGE represents an important factor in innate immunity against pathogens, but it also interacts with endogenous ligands, resulting in chronic inflammation. RAGE signaling has been implicated in multiple human illnesses, including diabetes, atherosclerosis, arthritis, Alzheimer's disease, atherosclerosis and aging associated diseases. In addition to advanced glycation end products (AGE), RAGE has other important ligands such as: high mobility group box 1 protein (HMGB1, also termed amphoterin), the group of calcium binding cellular factors S100 (also termed calgranulin), amiloid beta peptides and Mac-1, a beta-2 integrin (CD11b/CD18). Ligation of RAGE on the cellular surface triggers a series of cellular signaling events, including the activation and translocation to the nucleus of transcription factor NF-κB, leading to the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines, adhesion molecules and oxidative stress and causing inflammation. More recent work has revealed the role of RAGE in inflammatory cell recruitment and extravasation of leukocytes across the endothelial barrier with further inflammatory events. Recent therapeutic strategies show that RAGE is an important target to treat RAGE activation-associated diseases.

Fifty years of clinical use of warfarin

La warfarina es el anticoagulante oral (AO) más utilizado en la profilaxis a largo plazo de las complicaciones tromboembólicas que acompañan a diversas enfermedades. Sus indicaciones se han ampliado en los últimos años, a medida que son detectadas nuevas situaciones clínicas que predisponen a sufrir eventos trombóticos. Debido a sus características especiales, tales como: dosis muy variable en cada individuo, estrecho margen entre la dosis adecuada y la inadecuada, interacciones con múltiples fármacos, interferencia de su efecto por el alto consumo de vitamina K en la dieta y la posibilidad de que aparezcan complicaciones hemorrágicas o recurrencia de la trombosis, el empleo de este medicamento requiere un estricto control de su dosificación y una continua vigilancia, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. A pesar de sus numerosas desventajas y de tener más de cincuenta años de uso clínico, la warfarina no ha sido sustituida hasta la fecha, por los anticoagulantes orales de reciente aparición. En el año 1999, la warfarina llegó a ocupar el décimo primer lugar entre los medicamentos de mayor consumo en el mundo.

Warfarin is the most utilized oral anticoagulant for the long term prophylaxes of thrombosis. Its use has been increased as new clinical conditions, capable of leading to thrombosis, have been detected. Due to the special characteristics of warfarin, such as the variability of doses for each individual, the narrow margin between adequate and inadequate doses, interaction with multiple pharmaceutical products, interference of its action by vitamin K present in the diet and the possibility of hemorrhagic complications or thrombotic recurrence, this drug requires a very careful dosage and strict laboratory and clinical monitoring. Despite being in the market for more than de fifty years and its many disadvantages, warfarin has not been substituted for the new oral anticoagulants. In 1999, warfarin was positioned eleventh on the list of the most used medicines in the world.