El compromiso del factor ovárico después de la menarquía, pero antes de los 40 años de edad se conoce también como "menopausia precoz". La mayor parte de los casos de IOP no se identifican sino por su baja fertilidad. La escasa influencia de los factores reproductivos y de los hábitos de vida sugiere que el factor genético juega un rol importante y ello trae como consecuencia que el tratamiento se limite esencialmente a instaurar una terapia hormonal de reemplazo, que tienda a evitar las complicaciones a mediano y largo plazo de la carencia estrogénica y a evaluar, caso por caso, una eventual procreación. Cuando la enfermedad se presenta en pacientes jóvenes, ellas poseen un 5 % - 10 % de la probabilidad de obtener embarazos espontáneos; por tanto, el cese de la actividad ovárica puede no ser irreversible aun cuando los niveles de FSH estén transitoriamente elevados y una residual función folicular puede que aún esté presente (2,12-21). En el Cuadro 1 se reporta la clasificación de la IOP (2).

En el ámbito de las disgenesias gonadales 46 XY, la evidencia de estructuras müllerianas y los niveles de testosterona dentro de límites normales para la mujer, diferencian al síndrome de Swyer, del cuadro del síndrome de insensibilidad congénita a las andrógenos (síndrome de Morris) el cual es debido a una insensibilidad periférica a los andrógenos y se corresponde con la ausencia de receptores para los mismos. Se hereda en forma autosómica recesiva ligado al X. Su diagnóstico debe inducir a investigar la detección de otros casos en el grupo familiar, en efecto, en 2001 Caraballo Mata y col. describen el caso de tres hermanas consanguíneas portadoras del síndrome de Morris (24,42,45,46).

La disgenesia gonadal pura con cariotipo 46XX se caracteriza por un fenotipo femenino, es decir, normal. Las gónadas están representadas por bandas fibrosas que a la biopsia resultan carentes de folículos (43,47,48). La ausencia de los folículos parece ser consecuencia de una mutación autosómica/somática en los genes que controlan la migración de las células germinales o a la proliferación mitótica de las oogonias (1).

El síndrome de Turner representa el prototipo de este grupo de disgenesias gonadales. El espectro de alteraciones genéticas comprende esencialmente los siguientes tipos: 45,X0; 46X,i(Xq); 45X0/46XX; 45X0/46XY; 45X/46,i(Xq), la insuficiencia ovárica en este grupo de pacientes sería consecuencia de una degeneración de folículos primordiales que, precozmente, finalizan la primera división meiótica y este efecto se debe a la ausencia del locus en los brazos largo y corto del cromosoma X, lo cual sería responsable de un inadecuado revestimiento de las células de la granulosa con la consiguiente producción inadecuada de factores inhibidores de la meiosis (41,42). En el 75 % de las pacientes con monosomía X, el cromosoma sexual proviene de la madre y la anomalía del cariotipo es de origen paterno por la fecundación de un oocito normal por parte de un espermatozoide con nulisomía X o Y. El origen es también paterno, en aquellos casos de cromosomas anormales por delección del brazo largo del cromosoma X y la ausencia de material genético en el area pericéntrica de los brazos largos del mismo, representa la condición que determina la anomalía estructural ovárica (24,49). El fenotipo de los sujetos con síndrome de Turner es femenino y su incidencia es de 1 por cada 25 000 a 27 000 recién nacidas vivas. La anomalía somática más constante es la baja estatura que se mantiene por debajo del 3º percentil, además, otras manifestaciones clínicas incluyen el infantilismo sexual, útero y vagina hipoplásicos, amenorrea primaria, braquicefalia, pterygium colli (rasgo indispensable para algunos para el diagnóstico del síndrome de Turner típico), cubitus valgus, micrognatia, tórax "en escudo", epicanto, ptosis palpebral, paladar hendido, implantación baja del cabello y del pabellón auricular, acortamiento del cuarto metacarpiano, linfedema de manos y pies, otitis media recurrente que puede conducir a la sordera neurosensorial, vicios de refracción, nevus pigmentados, hipertensión. Pueden estar presentes también anomalías somáticas más graves como lo son las malformaciones cardiovasculares como la coartación de la aorta y renales como el riñón en herradura, la aplasia renal (23,24,29,42,48,49). En el 2000 Terán Dávila y col. describen un caso de una paciente con síndrome de Turner puro, pero con baja expresión de los estigmas somáticos turnerianos, normal desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, menarquía espontánea a los 13 años y ciclos menstruales regulares por diez años (49).

En los sujetos con disgenesia gonadal que presentan un desarrollo gonadal asimétrico, con un testículo de un lado y una gónada rudimentaria (streak gonad) del otro lado se habla de disgenesia gonadal mixta, ya descrita por Shoval en 1953 (50). El fenotipo más frecuente es el femenino en 66 % de los casos con una diferenciación masculina más o menos acentuada

del tracto genital (47,48,50,51). Se desconoce la etiología de esta diferenciación sexual (50). La forma más común de mosaicismo en los pacientes con este síndrome es el tipo 45,X0/46,XX; otras variantes de mosaicismo se caracterizan por cariotipo 45,X0/47,XXX y 45,X0/46,XX/47,XXX. Un 6 % de las mujeres tiene un mosaicismo y presencia de un cromosoma Y en su patrimonio genético y manifiestan un cariotipo 45X0/46XY, que es el más frecuente o bien 45,X0/47,XYY o 45,X0/46,XY/47,XYY (48,50). Las pacientes con mosaicismo y presencia de un cromosoma Y normal o estructuralmente alterado en su patrimonio genético, tienen una incidencia de transformación neoplásica maligna de las gónadas (germinomas, gonadoblastomas) elevada que alcanza casi el 20 % al 27,5 %. El gen responsable del gonadoblastoma (GBY) ha sido identificado cerca del centrómero del cromosoma Y. La técnica de hibridización in situ fluorescente (FISH) con prueba específica centromérica es de utilidad para evaluar el riesgo de gonadoblastoma (48,50). La gonadectomía profiláctica es una indicación absoluta en todos aquellos casos en los que se identifique la presencia de material cromosómico Y (24,50). Los sujetos con disgenesia gonadal y mosaicismo cromosómico que comprenda al cromosoma Y (45X0/46XY), pueden presentar una ambigüedad sexual de entidad variable relacionada con la presencia de actividad testicular. La asimetría en las anormalidades genitales es debida al predominio de las líneas celulares con cariotipo 45X0 en la gónada bandeleta y 46XY en el testículo disgenético (24,42,50).

Existe relación genética entre mutaciones en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21-24) y el síndrome de blepharophimosis (disminución del borde palpebral, ptosis palpebral y epicanto inverso). Los genes implicados en este síndrome, codifican proteínas involucradas en la atresia folicular (2,27,41,52).

La quimioterapia y la radioterapia como causas de IOP, pueden variar en el tiempo. Los medicamentos que pueden producir IOP se indican en el Cuadro 2, en cambio, en la Figura 1 se representa un esquema que evidencia, durante la quimioterapia, cualquier evolución posible de IOP (2,43).

Las células de la granulosa, secretan sustancias no esteroideas de naturaleza proteica, que regulan localmente la función ovárica (acción intraovárica) o que controlan las actividades secretorias gonadotropas hipofisarias (acción extraovárica) (2,24,69). En tal sentido, la inhibina es una glicoproteína de p.m 10.000 D, secretada por las células de la granulosa que resulta fundamental en el mantenimiento del FSH en un nivel basal. Mutaciones en el gen que la codifica pueden estar implicados en la etiología de la IOP. El factor de crecimiento y diferenciación (growth differentiation factor GDF-9) comienza a producirse en las fases precoces de la formación del folículo primario y prosigue hasta la ovulación. Desempeña un rol importante en la interacción entre oocito y folículo (2). La inactivación del gen que codifica el GDF-9, ha evidenciado una alteración en la evolución meiótica de los ovocitos, con la consiguiente formación de ovarios más pequeños, folículos primarios que no maduran y ausencia de cuerpos lúteos (2).

La unión intercelular entre oocito y las células de la granulosa del tipo de los complejos de unión (gap junctions) requiere de la participación de una proteína (conexina 37) cuyo rol resulta interesante. En efecto, la inactivación del gen que codifica esta proteína, determina la desaparición de tales complejos, asociándose a una maduración folicular que no va más allá del estadio antral y una luteinización precoz con formación de cuerpos lúteos pequeños. La luteinización inadecuada de los folículos de de Graaf representa el principal mecanismo fisiopatológico de la IOP en pacientes cuyo cariotipo es normal (1,2,27,70).

Alteraciones del gen del receptor del FSH (R-FSH) han permitido comprender mejor su rol en el proceso de maduración folicular. Corresponde a la escuela finlandesa describir por primera vez la existencia de una doble mutación homocigótica (Ala 189 Val) del gen del receptor del FSH ubicado en el hombre en el cromosoma 2. Estudios sucesivos hechos por Touraine (2) identifican dos nuevas mutaciones de dicho gen siendo ambas pacientes heterocigóticas, la primera de ellas tiene la mutación Ile 160Thr y Arg 573 Cys; la otra paciente presenta la mutación Asp 224 Val y Leu 160 Thr (2,29).

En la mayoría de los casos no es posible identificar la etiología de la IOP por lo que se la define como idiopática (IOP con cariotipo euploide) (1,7,43). Falsetti y col. describen 40 casos de IOP post-puberal de la cuales el 52,5 % resultó idiopática (56). No es posible en pacientes con IOP idiopática identificar el rol de la autoinmunidad (43,74).

El síndrome de Savage o síndrome del ovario resistente, ha adquirido un rol importante entre las formas de IOP idiopáticas (1). Fue descrito por vez primera por Jones y de Moraes-Ruehsen en 1969 (29). Se caracteriza por una normalidad histológica del aparato folicular, y caracteres sexuales secundarios y cariotipo normales con elevados niveles de

gonadotropinas (1,24). El defecto congénito (gen autosómico recesivo) o adquirido (autoinmune) de los receptores para la FSH de la membrana de las células de la granulosa es la hipótesis patogenética que, posiblemente, esté a la base del síndrome, y sea responsable de la refractariedad ovárica a las gonadotropinas (24,29,42).

El diagnóstico de IOP resulta fácil si se hace una cuantificación de los valores de la FSH para evaluar la amenorrea. El criterio más utilizado para diagnosticar la IOP es la presencia de amenorrea de más de 4 meses de duración y su asociación con niveles plasmáticos de FSH de 40 pg/mL obtenidos dos veces a distancia de un mes en una mujer con edad inferior a los 40 años (1,2,29,42,43,64). Una atenta historia clínica con una anamnesis detallada y un minucioso examen físico pueden orientar acerca de patologías específicas o no, asociadas a IOP (1).

En las pacientes con cariotipo normal e IOP espontánea que deseen fertilidad está justificado indagar sobre hipotiroidismo y diabetes mellitus (1). Otras endocrinopatías han de investigarse sólo si existen datos sugestivos (insuficiencia suprarrenal, hiperparatiroidismo, anemia perniciosa, lupus y artritis reumatoide) (1,16,19,29,71-76).

La ecografía pélvica y la biopsia ovárica no dan indicaciones pronósticas, pues la presencia o no de folículos no indican fertilidad en la paciente, aunque evalúen la actividad folicular ovárica. La biopsia ovárica raramente representa la condición anatómica real de toda la gónada y es un procedimiento que no está exento de riesgos y su utilidad se limita en el plano diagnóstico sólo si se programan otras investigaciones destinadas a precisar los genes potencialmente implicados en la génesis de la IOP. Se describen en la literatura embarazos con biopsia que han reportado ausencia de folículos en la gónada (1,6,29,43,78-82).

Cualquiera que sea la causa de IOP, debe darse a la paciente una información precisa, diferenciando la terapia de reemplazo hormonal (TRH), de un posible procedimiento diagnóstico o terapéutico para la infertilidad (2,8,29,43,83-86). A pesar de la posibilidad de preservar la actividad folicular, la probabilidad de embarazo en estas pacientes es realmente muy baja y la inducción de la ovulación resulta ineficaz. Los efectos sistémicos de la falla ovárica permanecen aún poco comprendidos (16). Una vez diagnosticada la IOP, esta condición clínica representa una clara indicación para la TRH a largo plazo aun en ausencia de los síntomas por déficit de estrógenos. Ha de realizarse en total acuerdo con la paciente (3,4,18,19,29,43,79,86).

de cáncer mamario en estas pacientes (29,86-88). En general no hay datos disponibles acerca de los riesgos relacionados con el uso de la TRH en estas pacientes (88).

En términos generales, en el caso de las neoplasias ginecológicas como el cáncer de vulva y vaginal, la TRH no está contraindicada (1). En el cáncer de ovario la TRH no influencia negativamente la sobrevivencia de la paciente, al igual que en aquellas tratadas por carcinoma cervical y está indicado el uso de una TRH combinada continua (1). En las pacientes tratadas por carcinoma endometrial existe acuerdo en contraindicar la prescripción de la TRH (88).

Los datos disponibles sobre TRH y riesgo de cáncer de mama son confiables. La TRH de corta y media duración no modifican el riesgo oncológico sino que sólo actúan sobre patología distrófica y vasomotora. Beneficios para el metabolismo óseo y cardiovasculares se obtienen con tratamientos a largo plazo (65-70 años), siendo probable, si bien modesto, un aumento del riesgo de tumor mamario (1), pero, en terapias prolongadas (mayores de 5 años) el riesgo de cancer mamario es inferior a la de otros factores etiológicos como lo son la edad de la menarquía, la del primer embarazo o la familiaridad (88). No puede darse indicación acerca de la conducta a seguir en cuanto a TRH en las pacientes portadoras de mutaciones de los genes BRCA (1). En la literatura, existe acuerdo general sobre el hecho de que los estrógenos solos no determinan efecto alguno sobre el riesgo de cáncer mamario, pero dicho tratamiento está reservado solamente para aquellas pacientes histerectomizadas. En el ámbito de la TRH combinada, los estrógenos transdérmicos asociados con progesterona micronizada no parecen dar aumento significativo del riesgo aun en tratamientos de duración superior a los 4 años (1,100,101). En las pacientes que ya han sido tratadas por cáncer de mama hay contraindicación absoluta para el uso de TRH (88).

Ante una IOP de etiología autoinmune, los esteroides poseen valor clínico limitado, pudiendo acarrear mayores complicaciones. Aquellas pacientes con tireopatía autoinmune y una IOP de menos de dos años de duración, pueden beneficiarse de altas dosis de glucocorticoides durante cortos períodos y obtener buenos resultados (43,92-94).

Acerca de otras contraindicaciones de la TRH podemos señalar que en el caso de las porfirias no hay datos en la literatura que establezcan relación alguna entre menopausia espontánea y porfiria. La vía transdérmica permite proseguir el tratamiento combinando los progestágenos con gel o cremas vaginales aunque no hay al momento estudios disponibles (1). La porfiria cutánea tarda contraindica en forma absoluta la TRH (88).

Es conocido que los estrógenos poseen propiedades litiásicas y, aun cuando la literatura reporte un aumento del riesgo de colelitiasis en pacientes con TRH, ésta no está contraindicada, ni se asocia a daño hepático significativo. Es prudente escoger una vía no oral para la suministración de estrógenos en pacientes con colelitiasis aun cuando no haya datos epidemiológicos disponibles que demuestren una acción desfavorable de la vía oral (1). Hay acuerdo general en contraindicar la TRH en pacientes con patología hepática aguda o crónica (88).

Por último, el riesgo de patología tromboembólica está ligado mayormente a la presencia de anomalías congénitas o adquiridas como son el déficit de AT III, proteína C o S, anticuerpos antifosfolípidos, mutación de Leiden (mutación puntiforme del factor V del sistema de coagulación). En el caso de antecedentes de patología tromboembólica ha de preferirse la vía transdérmica para la TRH. La presencia de una patología de trombosis venosa aguda o reciente contraindican de forma absoluta toda TRH (1,88).

El tratamiento de la infertilidad en pacientes con IOP, requiere reemplazar la función ovárica tanto desde el punto de vista hormonal como de la gametogénesis (95). Numerosos autores han reportado la reaparición de menstruaciones y más aún de embarazos, lo que indica que el cese de la actividad ovárica puede no ser irreversible y la posibilidad de un embarazo no se excluye aun cuando ésta sea remota (43).

En la literatura se reporta un caso de delección parcial del brazo largo del cromosoma X 46,Xdel(X)(q22), en el cual se obtiene la inducción de la ovulación (96). En otro caso una paciente con IOP portadora de disgenesia gonadal con mosaicismo cromosómico (86 %, 46XX; 7 % 47XXX; 7 % 45XO) logra dos embarazos; el primero posterior al tratamiento de inducción de la ovulación con gonadotropinas y el segundo con el uso de análogos del GNRH y gonadotropinas (97). Si bien los casos anteriormente reportados reflejan, que el cese de la actividad ovárica no es del todo completa, la coexistencia de una alterada calidad de los oocitos hace que estas pacientes no tengan indicación al tratamiento para la inducción de la ovulación, y la mayoría de los embarazos se presentan después de TRH (1,8,14,67,90,93,94,98,99). En 2006 Bufalino y col. (23), describen el caso de una paciente de 22 años con diagnóstico de mosaicismo de Turner en tratamiento con terapia hormonal en forma cíclica quien al consultar por amenorrea se le realiza ecografía que reportó embarazo simple intrauterino (23).

Los tratamientos actualmente disponibles para preservar la fertilidad son; la donación de ovocitos o embriones; la maduración in vitro de ovocitos (M.I.O); la transferencia de citoplasma (1,19,29,43, 55,65,91,99,102-104).

La técnica prevee el uso de protocolos de estimulación de la superovulación en la paciente donante y la preparación endometrial de la receptora. Las indicaciones más comunes están representadas por: síndrome del ovario resistente, las disgenesias gonadales con cariotipo normal o anormal, y en aquellas enfermedades genéticas transmitidas sexualmente (1,29,43,79,105-107).

La maduración in vitro de oocitos (M.I.O) es el proceso, a través del cual, los oocitos inmaduros (estadio de profase l) obtenidos por aspiración de los pequeños folículos antrales de los ovarios no estimulados, maduran alcanzando el estadio de metafase II. Estos oocitos pueden ser inseminados y continuar todas las etapas de un común ciclo de reproducción asistida. Actualmente representa aún, una técnica experimental (1,29,43,81). Los progresos en el conocimiento de las causas moleculares de la IOP y la identificación de marcadores ("target") autoinmunes en el ovario, aunado al conocimiento de que la mayoría de las pacientes con IOP poseen folículos ováricos a la ecografía, hacen que esta técnica represente un acontecimiento terapéutico en el tratamiento alternativo de pacientes con IOP, si bien es obligatoria la cautela en orden a esta técnica, en base a estudios hechos sobre ratones que evidencian una incidencia 2-3 veces mayor a la normal, de cigotes con aneuploidías y malformaciones fetales después de la crioconservación del ovocito. Puede representar una alternativa terapéutica válida para pacientes con historia familiar de IOP y para aquellas que deberán someterse a radioterapia o quimioterapia (1,43,79,108,109).

La transferencia de citoplasma es una técnica de muy reciente aparición y cuyo fundamento se basa en transferir el citoplasma de mujeres jóvenes infundiéndolo en los oocitos de mujeres con edad avanzada para poder así mejorar las potencialidades de desarrollo de los mismos. Tal técnica se encuentra en la actualidad en estado experimental (1).

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