La anticoncepción hormonal (AH) se utiliza en todo el mundo para controlar la reproducción. Las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte, y su prevención es una estrategia implementada por todas las organizaciones de salud. En consecuencia, es importante saber si la AH ejerce algún efecto sobre el riesgo de una mujer de desarrollar una enfermedad cardiovascular (ECV) a lo largo de su vida ¹. El riesgo de ECV es muy bajo en las mujeres jóvenes, pero, también a esta edad, una exposición prolongada a factores de riesgo cardiovascular podría acelerar la aterosclerosis y conducir a una manifestación más temprana de la misma. Los cambios metabólicos inducidos por los esteroides sintéticos utilizados en la anticoncepción, como los cambios en las lipoproteínas, el metabolismo de los carbohidratos y la presión arterial (PA), pueden considerarse mecanismos potenciales capaces de influir en la aparición de ECV.

Los eventos cardiovasculares pueden presentarse en etapas avanzadas de la vida, años después del inicio de la AH, y no son detectados por estudios epidemiológicos que se limitan al período de su utilización. En ausencia de evidencia epidemiológica adecuada, las modificaciones de los marcadores sustitutos pueden brindar asesoramiento sobre un posible riesgo cardiovascular futuro y deben considerarse con prudencia al prescribir AH.

Los anticonceptivos hormonales también han sido asociados con cambios en el metabolismo óseo.

En este capítulo se describirán los efectos metabólicos de la AH a través de la formulación de las siguientes preguntas:

1. ¿CÓMO AFECTA LA AH EL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR?

Las elevaciones del colesterol total (CT), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos (TG), así como la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), son factores de riesgo importantes para las ECV ^2,3. El aumento de la relación de colesterol LDL/HDL y particularmente de la apoproteína (Apo-B/Apo-A1) se consideran los principales factores de riesgo cardiovascular ⁴. Por otra parte, las alteraciones de los lípidos se han asociado con riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y los niveles extremadamente elevados de TG son una etiología bien establecida para la pancreatitis ^5,6.

Los estrógenos y las progestinas pueden actuar sobre el metabolismo de los lípidos. El efecto final depende de la dosis y del equilibrio relativo entre la potencia estrogénica y la actividad androgénica de las progestinas ^1,7. Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos asociadas al uso de AH han sido motivo de preocupación por el aumento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, no está claro si las modificaciones del metabolismo de los lípidos inducidas por la AH realmente se traducen en efectos clínicamente significativos sobre el riesgo de ECV ⁸.

1.1. Efectos de los estrógenos:

Los estrógenos estimulan la síntesis de ácidos grasos libres (AGL), apoproteínas y colesterol HDL (HDLc). El etinilestradiol (EE), componente más frecuente en los AOC (anticonceptivos orales combinados), ejerce un fuerte impacto metabólico ya que aumenta la síntesis de varias proteínas hepáticas, incluida la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) y la CBG (globulina transportadora de corticoesteroides), incrementa la producción de lipoproteínas (VLDLc y HDLc) y TG, mientras que disminuyen el colesterol LDL (LDLc) ^7,9-11.

La introducción de anticonceptivos con estradiol (E2), valerato de estradiol (VE2) o estetrol (E4), ha reducido considerablemente la potencia estrogénica de los AH, evitando efectos significativos sobre el metabolismo de los lípidos ¹². Por lo tanto, reemplazar EE con esos compuestos en los AOC se asocia con menores efectos metabólicos ^13-18, mejor perfil de seguridad y riesgo cardiovascular más bajo en comparación con otros AOC ^19,20.

En un estudio prospectivo ¹⁶, se comparó el efecto de un anticonceptivo oral combinado (AOC) de cuatro fases que contenía VE2/DNG (dienogest) con el de EE/ ACM (acetato de clormadinona). El VE2/DNG no tuvo impacto en el metabolismo de los lípidos. Los valores de HDLc, LDLc, CT/HDL, LDL/HDL, Apo-A1, Apo-B y Apo-B/Apo-A1 no se modificaron después de 3 ciclos de tratamiento. En cambio, en mujeres que recibieron EE/ACM se observó un aumento significativo del HDLc (p = 0,001) y TG (p = 0,003) y una disminución significativa de la relación LDL/HDL (p = 0,039). No se observó modificación del LDLc y de la relación CT/HDL, Apo-A1 y Apo-B aumentaron significativamente con una proporción estable de Apo-B/Apo-A1.

El efecto lipídico de la AH basada en E2, donde el efecto del estrógeno no está contrarrestado por una progestina androgénica, es similar y, probablemente, mejor que el ejercido por la AH basada en EE que contiene levonorgestrel (LNG), una potente progestina androgénica ^14,15. Mawet y cols. ²¹ compararon el impacto de varias dosis de estetrol (E4)/DPN (drospirenona) y E4/LNG con EE/DPN sobre el metabolismo de los lípidos. Tanto las combinaciones E4/DPN como E4/LNG mostraron ligeros efectos sobre las concentraciones de lípidos (HDLc, LDLc y TG). En comparación con EE/DPN, el grupo combinado de E4/DPN se asoció con un aumento no significativo de HDLc, LDLc y TG. De acuerdo con datos de la literatura, EE/DPN aumentó los valores de HDLc, disminuyó LDLc y aumentó las concentraciones de TG (aproximadamente 60 %). Todos los regímenes de E4/LNG redujeron los TG en aproximadamente un 30 % (diferencia estadísticamente significativa con EE/DPN), disminuyeron HDLc y no aumentaron significativamente el LDLc.

1.2. Efectos de las progestinas:

Las progestinas pueden unirse no solo al receptor de progesterona, sino también a los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos con diferentes afinidades. El efecto de la AH sobre los lípidos parece estar relacionado con la actividad androgénica de la progestina. Los que tienen propiedades androgénicas pueden contrarrestar el efecto de los estrógenos sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Cuando el equilibrio de un AH es hacia el estrógeno, el perfil de lipoproteínas probablemente sea protector, mientras que se vuelve neutral o proaterosclerótico a medida que el equilibrio cambia hacia los andrógenos ¹. De hecho, en primates con una dieta rica en grasas, la administración de estrógenos inhibe la extensión de la aterosclerosis en un 67 %, pero este efecto se reduce al 28 % cuando el progestágeno androgénico LNG se coadministra con estrógenos ²². Las progestinas de tercera generación tienen un menor impacto metabólico que los que contienen LNG, debido a su potencia androgénica reducida ²³.

En una revisión sistemática y metaanálisis ²⁴, se estimó el efecto de los AOC que contienen diferentes progestinas sobre los lípidos plasmáticos (Cuadro 1). Las fracciones lipídicas más influenciadas por los AOC fueron TG y HDLc. Todos los gestágenos excepto DNG (cuyos estudios no informaron cambios en los TG) produjeron un aumento significativo en los TG plasmáticos, que varió numéricamente entre 12,1 mg/dL (LNG) y 35,1 mg/dL (ACM), consistente con la literatura existente de estudios no aleatorizados. La mayoría de los progestágenos más nuevos, incluido el ACM, acetato de ciproterona (ACP), el desogestrel (DSG) y la DPN, indujeron aumentos estadística y clínicamente significativos en el HDLc, como se había encontrado en estudios previos en múltiples poblaciones diferentes ²⁵. Por otro lado, el efecto de los AOC sobre el LDLc fue generalmente más modesto y se vio afectado en mayor medida por la duración del uso.

1.3. Anticonceptivos con progestágeno solo:

No se ha investigado a fondo sus efectos metabólicos. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego evaluó dos anticonceptivos que contenían 75 μg/día de DSG o 30 μg/día de LNG sobre el metabolismo de los lípidos. Ambos tuvieron efectos mínimos, no se observaron cambios en el LDLc y Apo-B, mientras que se observó una pequeña disminución del CT y TG, se reportó también disminución del HDLc y sus subfracciones, así como de la Apo-A1. Los cambios de los parámetros de lípidos fueron menos pronunciados con DSG que con LNG ²⁶.

Ha habido un debate considerable sobre el efecto del acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMPD) sobre el metabolismo lipídico, los estudios han reportado tanto un aumento como una disminución del CT, TG y LDLc, otros también han demostrado una disminución del HDLc en usuarias de AMPD a corto y largo plazo ^27,28. Por otra parte, en pocos estudios se ha informado que el AMPD no ejerce ningún efecto sobre diversas lipoproteínas y componentes lipídicos ^29,30. Las alteraciones inducidas por el AMPD en el metabolismo de los lípidos pueden provocar aumento del riesgo cardiovascular en las mujeres. En un estudio prospectivo de 60 mujeres se reportó aumento del LDLc, los autores concluyeron que su uso aumenta el riesgo de ECV ³¹.

Un estudio reportó que el implante de etonorgestrel (ETN) ³² disminuyó significativamente HDLc y CT, mientras que el cambio en TG fue transitorio. En otros tres estudios en comparación con LNG, el implante de ETN no pareció tener ningún efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo lipídico ^33-35. En mujeres obesas, después de 12 meses con el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG), se observó un aumento del 10,8 % de las concentraciones del LDLc (p = 0,03) y una disminución del HDLc ³⁶, sin embargo, no se observaron cambios en las concentraciones de lípidos después de 12 ³⁷ o 18 meses ³⁸ de utilización del SIU-LNG.

1.4. Otras formulaciones de AH:

Las mujeres que usan el anillo vaginal combinado muestran alteraciones similares en el perfil de lípidos en comparación con las mujeres que usan AOC; sin embargo, las concentraciones de TG pueden ser ligeramente más altas ³⁹. Las usuarias de parches transdérmicos presentan aumento en los niveles de HDLc y TG junto con disminución en LDLc, similar a las mujeres que usan formulaciones de AOC con progestágenos menos androgénicos ⁴⁰. En las que utilizan anticonceptivos inyectables combinados se observan aumentos del HDLc en comparación con las usuarias de dispositivos intrauterinos (DIU) de cobre ⁴¹. En general, las diferencias estadísticamente significativas en los niveles de lípidos parecen aumentar con pequeños cambios absolutos desde el inicio.

Los lípidos son biomarcadores, y aunque están correlacionados con el riesgo de ECV, no está claro que alguno de los cambios observados en el metabolismo de los lípidos en mujeres sanas que usan anticonceptivos hormonales combinados (AHC), se traduzcan en impactos clínicamente significativos para el desarrollo o deterioro de la ECV entre mujeres con dislipidemia que usan estos métodos ⁴².

Criterios médicos de elegibilidad (CME) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso de la AH en mujeres con dislipidemias:

1. Dislipidemia sin otros factores de riesgo cardiovascular:

Evidencia clínica:

Los CME de la OMS de 2009 consideraron el uso de AHC para mujeres con hipertrigliceridemia como categoría 3 debido al mayor riesgo de ECV y pancreatitis. En 2015, el grupo de desarrollo de los CME de la OMS ⁴³ determinó que el riesgo de eventos trombóticos arteriales era la principal preocupación de seguridad para las mujeres con dislipidemias conocidas sin otros factores de riesgo cardiovascular. Independientemente del uso de AOC, no parece haber una asociación clara entre la dislipidemia y el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) entre las mujeres en edad reproductiva. Debido a la heterogeneidad de los diseños de los estudios, las formulaciones anticonceptivas y las medidas de resultado, no se realizó un metaanálisis. No hubo datos comparativos disponibles para evaluar el riesgo de pancreatitis en mujeres con dislipidemias y aunque está bien establecido que las concentraciones elevadas de TG están asociadas con pancreatitis aguda, la hipertrigliceridemia grave es rara y el riesgo estimado de pancreatitis con TG ≥ 1000 mg/dl es de aproximadamente 5 % ⁴⁴. No está claro qué papel podría desempeñar el uso de la AH, si es que lo tiene, en el desarrollo de pancreatitis en mujeres con hipertrigliceridemia ⁴².

Los datos limitados de estudios observacionales de muy baja calidad sobre el uso de AHC en mujeres con dislipidemia y riesgo de eventos cardiovasculares proporcionaron resultados inconsistentes. Un estudio de casos y controles sugirió un mayor riesgo de infarto de miocardio (IM) entre las usuarias de AOC con hipercolesterolemia en comparación con las no usuarias sin hipercolesterolemia ⁴⁵; un estudio de cohorte retrospectivo indicó un mayor riesgo de TEV y enfermedad cerebrovascular entre las usuarias deAOC con dislipidemia en comparación con las usuarias de AOC sin dislipidemia ⁴⁶; mientras que un estudio de cohorte prospectivo no evidenció deterioro de los lípidos entre las usuarias de AHC con dislipidemia en comparación con las no usuarias con dislipidemia ⁴⁷.

Sobre la base de esta evidencia se establecieron nuevos CME en la versión 2015 de la OMS ⁴³. Las mujeres en edad reproductiva con dislipidemias conocidas sin otros factores de riesgo cardiovascular generalmente pueden usar cualquier método anticonceptivo hormonal (categoría 2, nivel de evidencia muy bajo).

2. Dislipidemia con otros factores de riesgo cardiovascular:

En mujeres que presentan dislipidemia con otros factores de riesgo cardiovascular (ej. edad > 35 años, tabaquismo, diabetes, obesidad, hipertensión, factores de riesgo de eventos tromboembólicos, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura), se deben evitar todos los AHC (categoría 3/4, nivel de evidencia moderado).

El AMPD debido a su efecto negativo sobre el HDLc en mujeres con dislipidemia y factores de riesgo cardiovascular ha sido clasificado dentro de la categoría 3, nivel de evidencia bajo.

Los CME de la OMS en mujeres con dislipidemia se resumen en el Cuadro 2.

Conclusiones:

2. ¿CUÁL ES EL IMPACTO EN EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS, PESO CORPORAL Y SÍNDROME METABÓLICO?

2.1 Metabolismo de carbohidratos

El análisis del metabolismo glucosa-insulina y de sus modificaciones por el uso de AH es muy complejo, derivando el efecto final de la contribución de diferentes sistemas y hormonas.

En 2014, una revisión de Cochrane ⁴⁸ concluyó que pocos estudios han evaluado el efecto de la AH sobre el metabolismo de los carbohidratos, pero la evidencia muestra un efecto pequeño, clínicamente irrelevante, en mujeres sin diabetes. Una de las limitaciones de la mayoría de estos estudios es que el efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos se consideró con frecuencia como un resultado secundario, a menudo evaluado solo mediante la modificación de la glucosa plasmática en ayunas (GPA).

En una revisión sistemática recientemente publicada ⁴⁹, no se detectó una influencia significativa de los AOC sobre el metabolismo de los carbohidratos en mujeres sanas. Solo en estudios con seguimientos prolongados se observaron algunos cambios. El uso de AOC durante menos de 5 años no se asoció con ningún trastorno del metabolismo de la glucosa. El uso de AOC no se asoció con prediabetes o diabetes tipo 2 cuando se comparó con el uso de anticonceptivos no hormonales.

2.1.1 Efectos de los estrógenos:

Al estudiar el efecto metabólico de los estrógenos, es necesario considerar su potencia, dosis y la vía de administración. La potencia androgénica de la progestina también influye en el efecto metabólico del estrógeno. Cuando la molécula de progestina se mantiene fija, la dosis de EE utilizada en diferentes formulaciones de AOC es irrelevante y no cambia la sensibilidad a la insulina ni la respuesta de la insulina a la glucosa en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) ^50,51. Se han reportado efectos metabólicos neutros con anticonceptivos hormonales que contiene E2, VE2 o E4 en asociación con una progestina no androgénica ^14,16,21.

2.1.2 Efectos de las progestinas:

Las formulaciones de AH que contienen progestinas androgénicas potentes (LNG) o menos potentes (gestodeno y DSG) disminuyen la sensibilidad a la insulina ^52,53. Cagnacci y cols. ⁵⁰ compararon la administración oral de DSG y la administración vaginal de su componente metabólico activo (ETN), ambos asociados a EE, reportando disminución de la sensibilidad a la insulina con la vía de administración oral pero no con la vaginal. Dado que el EE, cualquiera que sea su vía de administración, afecta al hígado en la misma medida, parece que DSG ejerce un efecto diferente sobre la sensibilidad a la insulina cuando se administra en dosis similares, pero con diferentes vías de administración. Cuando los progestágenos androgénicos se sustituyen por progestinas no androgénicas o antiandrogénicas, el efecto de la AH sobre el metabolismo de los carbohidratos es neutral. El Cuadro 3 resume los efectos metabólicos de AOC que contienen diferentes progestinas en estudios clínicos aleatorizados (ECA) ²⁴.

2.1.3 Anticonceptivos de progestágeno solo:

En una revisión sistemática basada en seis estudios en mujeres no diabéticas que investigaron el uso de AMPD se reportó elevación de la concentración de insulina (en comparación con el valor inicial antes del AMPD) 2 a 3 horas después de la prueba de tolerancia a la glucosa; sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos en la revisión no encontraron ningún efecto de los anticonceptivos inyectables sobre las concentraciones de glucosa en mujeres delgadas y tolerantes a la glucosa. Los estudios que informaron un aumento de la glucosa se realizaron en pacientes que tenían un mayor peso corporal inicial o un uso más prolongado de anticonceptivos ⁵⁴.

En un estudio aleatorizado se comparó el efecto del implante de ETN con el del implante de LNG ⁵⁵.

Dentro de cada grupo, hubo un aumento significativo en el área bajo la curva de respuesta de glucosa e insulina en la PTGO. El efecto aumentó con la duración del uso, de 6 a 12 y 24 meses. No se observó diferencia estadística entre ETN y LNG.

Existen pocos estudios sobre el SIU-LNG y el metabolismo de los carbohidratos, los cuales reportan efectos inconsistentes sobre la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. En un estudio en mujeres premenopáusicas, el SIU-LNG no afectó la sensibilidad a la insulina evaluada 12 meses después de su colocación ³⁶.

En resumen, los datos disponibles ofrecen la seguridad de que la AH no afecta el metabolismo de los carbohidratos en mujeres sin diabetes y, por lo tanto, es poco probable que precipite la enfermedad diabética ⁴⁸.

Criterios médicos de elegibilidad de la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso de la anticoncepción hormonal en mujeres con alteraciones en el metabolismo de carbohidratos:

1. Diabetes: Evidencia clínica:

La anticoncepción eficaz es primordial para las mujeres que presentan un control glucémico deficiente ⁵⁶. Una revisión ⁵⁷ enfatizó que los AHC que contenían menos de 35 µg de EE no alteraban las concentraciones de glucosa en sangre ni la secreción de insulina. En relación con la retinopatía diabética, el edema macular y la nefropatía, no hubo aumento en el riesgo ni aceleración de la enfermedad en usuarias de AOC. En consecuencia, la AH parece representar una opción segura y eficaz para las mujeres diabéticas, (al menos para aquellas con diabetes no complicada) ^57,58.

1.1. Mujeres con antecedentes de diabetes gestacional:

No está claro el efecto de la AH sobre el riesgo posterior de desarrollar diabetes tipo 2 en estas pacientes. Estudios con evidencia limitada indican que el desarrollo de diabetes tipo 2 en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional no aumenta con el uso de AOC ^59-66. Del mismo modo, los niveles de lípidos no parecen verse afectados por el uso de AOC ^67-69. Por lo tanto, todos los AH son categoría 1; nivel de evidencia bajo.

1.2. Mujeres con diabetes sin complicaciones cardiovasculares o microvasculares:

Los CME para el uso de anticonceptivos de la OMS ⁴³ establecen que, para cualquier paciente diabética, sin complicaciones macro- o microvasculares, las ventajas del uso de cualquier anticonceptivo hormonal generalmente superan los riesgos teóricos o probados: categoría 2; nivel de evidencia bajo.

Una revisión sistemática de Cochrane evaluó cuatro ECA y concluyó que la evidencia fue insuficiente para determinar si los anticonceptivos de solo progestágeno y los combinados difieren de los anticonceptivos no hormonales en el control de la diabetes, el metabolismo de los lípidos y las complicaciones ⁷⁰.

1.3. Mujeres con diabetes con complicaciones cardiovasculares o microvasculares:

Los CME de la OMS ⁴³ subrayan la necesidad de evitar el uso de AHC en caso de factores de riesgo cardiovascular asociados, enfermedades cardiovasculares o complicaciones microvasculares graves, como nefropatía con proteinuria o retinopatía proliferativa activa: categoría 3/4; nivel de evidencia moderado. Los AHC también deben evitarse en mujeres diabéticas con obesidad asociada u otros factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión, etc.) debido al mayor riesgo de TEV, IM y enfermedad cerebrovascular ⁷¹.

En vista de que el AMPD aumenta los perfiles de lipoproteínas favorables a la aterosclerosis ^72,73, para mujeres con diabetes de más de 20 años de duración o con evidencia de enfermedad micro- o macrovascular es categoría 3; nivel de evidencia bajo.

Los anticonceptivos orales con progestágeno solo se consideran una opción segura para mujeres con diabetes de cualquier edad con o sin complicaciones: categoría 2; nivel de evidencia moderado.

Goldstuck y Steyn ⁷⁴ publicaron una revisión sistemática centrada en la eficacia del DIU de cobre y del SIU-LNG en mujeres con diabetes. El análisis dio como resultado que ambos métodos eran adecuados para mujeres con diabetes tipo 1 y tipo 2, aunque el SIU-LNG necesitaba un mayor seguimiento desde una perspectiva metabólica en relación con la diabetes tipo 2. Los CME de la OMS ⁴³ indican que el SIU- LNG es adecuado para mujeres con diabetes tipo 1 o tipo 2, sin restricciones de uso independientemente de la presencia de complicaciones: categoría 2; nivel de evidencia moderado.

En el Cuadro 4 se resumen los CME de la OMS para mujeres con diabetes.

2.2 Peso y composición corporal

El efecto de la AH sobre el peso corporal aún está en debate. El aumento de peso es uno de los efectos secundarios de los anticonceptivos hormonales citado con más frecuencia, que muchas mujeres y médicos creen que es una consecuencia de su administración ⁷⁵. La preocupación por el aumento de peso limita el uso de la AH, especialmente en mujeres más jóvenes y puede causar su interrupción temprana o cumplimiento deficiente.

En un informe de la Encuesta Nacional de Crecimiento Familiar 2006-2010, el 63 % de las mujeres que alguna vez usaron AH dijeron que no estaban satisfechas principalmente por las consecuencias de sus efectos secundarios, de los cuales el aumento de peso fue uno de los más citados ⁷⁶. A pesar de la noción popular de que la AH conduce al aumento de peso, una revisión de Cochrane de 49 ECA encontró que la evidencia disponible es insuficiente para determinar si la AH tiene algún efecto real sobre el peso ⁷⁷.

Sin embargo, la composición corporal puede verse afectada por algunas combinaciones de estrógenos y progestágenos. Los estrógenos pueden activar el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y favorecer el aumento de peso. El mecanismo biológico para el aumento de peso inducido por anticonceptivos podría ser la retención de líquidos ⁷⁸. Otras hipótesis que se plantean son un efecto sobre el apetito (lo que conduce a un aumento en la ingesta de alimentos), o incluso a un aumento de la masa muscular mediado por andrógenos ^78,79. En general, la mayoría de los estudios que evaluaron el efecto de los AH en mujeres consideraron una variación de 1 kg desde el inicio del uso, como insignificante ⁸⁰.

La retención de líquidos depende de la dosis de EE y puede contrarrestarse con la progestina antimineralocorticoide DPN ⁸¹. Las mujeres que recibieron combinaciones de DPN mostraron una reducción del peso corporal de 0,7 a 1,7 kg, ya sea en comparación con la línea de base ⁸² o con otras combinaciones de AH ^83,84. El efecto del anillo vaginal combinado sobre el peso corporal (+ 0,37 kg en 12 meses) fue similar al de los anticonceptivos que contienen DPN ⁸⁵. Se obtuvieron datos similares con el anillo en otro estudio europeo ⁸⁶. Esto puede indicar que la retención hídrica relacionada con EE puede evitarse o minimizarse usando AH con una dosis baja de EE (15 μg).

El efecto sobre el peso corporal de la AH parece reducirse aún más mediante la sustitución de EE con VE2 o E2. No se reportó modificación del IMC y composición corporal luego de seis meses de tratamiento con VE2/ DNG ¹⁵, e incluso esta asociación contrarrestó el aumento de masa grasa y peso corporal observado en la perimenopausia ⁸⁷. Diferentes estudios de la formulación VE2/DNG muestran en general que es bien tolerada, de 1377 mujeres que la toman, solo el 0,9 % interrumpió el estudio por aumento de peso ^88,89. De manera similar, no se observó ningún efecto sobre el peso y la composición corporal en 48 mujeres fértiles después de 12 meses de administración de E2/ NOMAC (acetato de nomegestrol) ⁹⁰.

Con relación a los efectos de los progestágenos, el Cuadro 5 resume los efectos en el IMC de AOC que contienen diferentes progestinas ²⁴.

Una revisión de Cochrane ⁹¹, que evaluó 22 estudios, concluyó que existe evidencia de baja calidad con relación al peso o la composición corporal con el uso de anticonceptivos de progestágeno solo. El aumento de peso promedio a los 6 o 12 meses fue inferior a 2 kg en la mayoría de los estudios. En los estudios que compararon AMPD con usuarias de AHC, no se observó ninguna diferencia significativa en el aumento de peso, aunque un estudio sí mostró un aumento significativo en la grasa corporal total entre las adolescentes usuarias de AMPD ^91,92.

Un estudio prospectivo demostró que el uso de AMPD está asociado con un aumento significativo de peso (4,4 kg después de 24 meses y 5,1 kg después de 36 meses) y acumulación de grasa central ^93,94. Una revisión sistemática ⁹⁵ de eventos adversos después del inicio de la anticoncepción encontró que las mujeres que ganaron más del 5 % de su peso inicial en los primeros 6 meses de uso de AMPD tenían más probabilidades de experimentar aumento de peso. Es probable que el efecto del AMPD esté mediado tanto por su actividad similar a la de los glucocorticoides como por el hipoestrogenismo (similar al de la menopausia) que induce su administración.

La Declaración de la Unidad de Eficacia Clínica - Facultad de Salud Sexual y Reproductiva (FSRH) del Colegio Real de Ginecología y Obstetricia ⁹⁶ concluye que el uso de AMPD parece estar asociado con cierto aumento de peso en algunas mujeres, particularmente mujeres menores de 18 años con un IMC ≥ 30 kg/m². Las mujeres que aumentan más del 5 % de su peso inicial en los primeros 6 meses de uso pueden tener más probabilidades de experimentar un aumento de peso continuo. Sin embargo, los datos son insuficientes para confirmar o excluir una relación causal entre el uso de AMDP y el aumento de peso. En relación con el uso de anticonceptivos de progestágeno solo, informan que pueden aumentar de peso durante su uso, sin embargo, no hay evidencia de que estos anticonceptivos provoquen un aumento de peso significativo.

En un subestudio de cohorte prospectivo del proyecto CHOICE de anticonceptivos, el uso del SIU-LNG o del implante con ETN no se asoció con efecto significativo sobre el peso corporal o la distribución de la grasa ⁹⁷. Sin embargo, otro estudio evidenció un aumento de peso de 4,1 kg durante 12 meses con el implante de ETN en comparación con el DIU de cobre ⁹⁸. La evidencia sobre el implante subdérmico de LNG también es mixta: dos estudios que compararon el implante de LNG con el DIU de cobre mostraron un aumento significativo en el peso y los estudios que compararon el implante de LNG con el AMPD no mostraron diferencias significativas en el peso entre los grupos ⁹¹.

En resumen, existe evidencia limitada que sugiere un aumento de peso clínicamente significativo entre las usuarias de anticonceptivos con progestágenos solo o AHC. La mayoría de las mujeres adultas no deben evitar la AH debido a la preocupación por el aumento de peso.

Según una revisión de Cochrane de 2016, a las mujeres con obesidad se les pueden ofrecer todas las opciones de métodos anticonceptivos hormonales con la seguridad de que la eficacia de la AH no se ve afectada significativamente por el peso ⁹⁹. Esta conclusión está respaldada por un estudio de cohorte prospectivo de 1523 mujeres que encontró que el riesgo general de embarazo no deseado en mujeres que usaron AOC, parche o anillo hormonal combinado no fue significativamente diferente entre las categorías de IMC, con un rango general de 8,4 % - 11,0 % a los 3 años de uso ¹⁰⁰. Este estudio no pudo evaluar la eficacia por separado de cada método entre las usuarias. La capacidad de detectar pequeñas diferencias en la eficacia anticonceptiva entre mujeres con peso normal y mujeres con obesidad puede verse limitada por problemas de cumplimiento con los métodos a corto plazo ¹⁰¹. No obstante, se necesita más investigación para comprender mejor cómo la eficacia anticonceptiva puede verse afectada por el peso, particularmente en mujeres con IMC ≥ 40 Kg/ m^{2 (102}.

Criterios médicos de elegibilidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso de la anticoncepción hormonal en mujeres con obesidad:

Evidencia clínica:

En mujeres con obesidad que usan AOC, los datos de la literatura indican que los riesgos cardiovasculares, principalmente de TEV, aumentan entre 12 y 24 veces en comparación con las no usuarias de AOC no obesas. Este efecto sinérgico de la obesidad y los AOC sobre el riesgo cardiovascular debe tenerse en cuenta al prescribir AH ^103-105. Sin embargo, el riesgo absoluto de TEV con AHC en mujeres con obesidad sigue siendo menor que el riesgo de TEV durante el embarazo y el puerperio en mujeres con obesidad ^106,107. Aunque existe evidencia contradictoria de un mayor riesgo de IM o enfermedad cerebrovascular en mujeres con obesidad que usan AHC ¹⁰⁸, el riesgo absoluto general de estos eventos en mujeres en edad reproductiva es bajo ¹⁰⁹. Hay limitaciones en los estudios que evalúan la interacción entre los AOC y el IMC sobre el riesgo de TEV, particularmente para las mujeres en las categorías de IMC más altas (≥ 35 kg/m²) ¹⁰².

Datos limitados sugieren que las mujeres obesas que usan AOC no tienen un mayor riesgo de IM o enfermedad cerebrovascular que las obesas que no los usan ^110-117. En general, la evidencia sugiere que la eficacia anticonceptiva se mantiene entre las usuarias obesas de AHC ⁹⁹, sin embargo, entre las mujeres con un IMC muy alto que usan AOC, la evidencia es inconsistente ^100,118,119. Los datos sobre la efectividad del parche y el anillo vaginal en mujeres con obesidad también son limitados, pero ambos brindan anticoncepción más efectiva que los métodos de barrera solos en mujeres con obesidad ^120-122. La eficacia del parche disminuyó entre las mujeres que pesaban > 90 kg en un estudio ¹²¹. No se ha encontrado asociación entre el peso inicial y el aumento de peso entre las usuarias de AMPD en comparación con las no usuarias ^123,124, aunque los datos son mixtos para nuevo aumento de peso en las adolescentes usuarias de AMPD que son obesas en el momento de inicio ^91,124-126.

Según los CME de la OMS ⁴³, los AHC son adecuados para mujeres obesas (IMC ≥ 30 Kg/m²) que no tienen otros factores de riesgo asociados para ECV: categoría 2; nivel de evidencia bajo. El Cuadro 6 resume los CME de la AH en mujeres con obesidad sin otro factor de riesgo cardiovascular.

Se deben considerar los anticonceptivos de progestágeno solo y el SIU-LNG particularmente entre las pacientes obesas mayores de 35 años ⁴³. Dado que el SIU-LNG actúa localmente en el útero y no depende de los niveles sistémicos del fármaco, su eficacia no se ve afectada por el IMC ¹⁰¹. Debido a que las mujeres con obesidad experimentan un riesgo elevado de sangrado uterino anormal e hiperplasia endometrial, el uso del SIU-LNG u otro anticonceptivo que contenga solo progestágeno puede proporcionar un beneficio adicional de estabilización y protección endometrial ^127,128: categoría 1; nivel de evidencia moderado.

De acuerdo con los CME del Reino Unido, el uso de AHC es categoría 3 para las mujeres con IMC ≥ 35 kg/m². Estas recomendaciones se relacionan con la seguridad de uso más que con la efectividad ⁹⁶.

Los procedimientos quirúrgicos bariátricos que involucran un componente de malabsorción tienen el potencial de disminuir la efectividad de los anticonceptivos orales, quizás disminuida aún más por complicaciones posoperatorias, como diarrea o vómitos prolongados.

De acuerdo con los CME para el uso de anticonceptivos de los Estados Unidos ¹²⁹, las mujeres que se someten a cirugía bariátrica malabsortiva (bypass gástrico en Y de Roux o derivación biliopancreática), no deben usar anticonceptivos orales (hormonales combinados o de progestágeno solo) porque la eficacia puede verse afectada (categoría 3; nivel de evidencia bajo). Los anticonceptivos no orales se pueden utilizar sin restricciones (categoría 1; nivel de evidencia bajo) ¹³⁰. No existen preocupaciones sobre el uso de anticonceptivos orales en mujeres que se han sometido cirugía bariátrica restrictiva (manga gástrica, banda gástrica ajustable laparoscópica (categoría 1; nivel de evidencia bajo).

2.3. Síndrome metabólico

El diagnóstico del síndrome metabólico (SM), según las guías internacionales, incluye la presencia de 3 de 5 criterios que están asociados con riesgo de desarrollar ECV y diabetes tipo 2. En el Cuadro 7 se resumen los criterios de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) para el diagnóstico del SM en la mujer ¹³¹.

Criterios Médicos de Elegibilidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso de la anticoncepción hormonal en mujeres con síndrome metabólico:

Evidencia clínica:

Previamente se revisaron los efectos de la AH en relación con el metabolismo de lípidos, glucosa, peso y composición corporal.

A través de la activación del SRAA, los estrógenos pueden elevar la presión arterial (PA). El Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) publicaron, en 2017, una guía que proporciona nuevos estándares y definiciones de la PA: PA normal se define como PA sistólica (PAS) < 120 mm Hg y PA diastólica (PAD) < 80 mm Hg; PA elevada sistólica de 120-129 mm Hg y diastólica < 80 mm Hg; hipertensión arterial (HTA) etapa 1: PA sistólica 130-139 mm Hg o diastólica de 80-89 mm Hg; HTA etapa 2: PA sistólica ≥ 140 mm Hg o diastólica ≥ 90 mm Hg ¹³². Aunque los criterios de elegibilidad de la AH se crearon bajo definiciones anteriores de HTA, existen pocos datos para evaluar el riesgo de la AH con la definición de HTA etapa 1 (sistólica 130-139 mm Hg o diastólica 80-89 mm Hg) en comparación con mujeres con PA sistólica ≥140 mm Hg o diastólica≥ 90 mm Hg ¹⁰². Las recomendaciones para la PA podrían cambiar el manejo de la AH dada la nueva definición de HTA en etapa 1 (que incluye el punto de corte de PA para diagnóstico de SM) y cómo los diferentes antihipertensivos pueden afectar el riesgo de ECV en usuarias de anticonceptivos hormonales ¹³³. Según los CME de la OMS ⁴³, la AHC está contraindicada en mujeres con hipertensión, independientemente de la vía de administración o el tipo de estrógeno: categoría 3; nivel de evidencia alto.

La evidencia es muy limitada con relación a los estudios que evalúan el uso de la AH en presencia de SM. En muchos estudios los cambios metabólicos de la AH solo se evaluaron en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) el cual incrementa del riesgo de desarrollar SM ¹³⁴.

Solamente los anticonceptivos orales de solo progestina son adecuados para mujeres con SM, debido a que este síndrome incluye múltiples factores de riesgo de ECV: categoría 2; nivel de evidencia moderado. En el Cuadro 8 se resumen los CME en presencia de SM.

Conclusiones:

3. ¿SE PUEDE INDICAR AH EN SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO? ¿CUÁL ES EL RIESGO O BENEFICIO?

El SOP es la endocrinopatía más común que afecta a las mujeres en edad reproductiva ^135,136, con impacto a lo largo de la vida, desde la adolescencia hasta la posmenopausia. La prevalencia del SOP varía entre el 10 % - 13 % ^137,138. De acuerdo con los criterios de Rotterdam ¹³⁹ y las Recomendaciones de la Guía Internacional basada en la evidencia 2023 para la evaluación y el tratamiento del SOP ¹⁴⁰, este síndrome en mujeres adultas se define con al menos dos de los tres criterios siguientes: 1. Ciclos menstruales irregulares y disfunción ovulatoria 2. Hiperandrogenismo (HA) clínico y/o bioquímico 3. Ovarios poliquísticos en la ecografía ginecológica. Según la Guía Internacional actual ¹⁴⁰, se puede utilizar alternativamente la hormona antimülleriana (AMH) en lugar de la ecografía. Para el diagnóstico del SOP es necesario la exclusión de otras etiologías. En las adolescentes, se requiere tanto hiperandrogenismo como disfunción ovulatoria, y no se recomienda la ecografía ni la AMH debido a su escasa especificidad.

Las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de obesidad, RI, alteraciones del metabolismo de la glucosa ^137,141, hipertensión, dislipidemia y SM ^137,141-143.

Los AHC son el tratamiento de primera línea para las manifestaciones clínicas más frecuentes relacionadas con el SOP. Las recomendaciones para el uso de AHC en mujeres con SOP generalmente se basan en estudios de mujeres sin SOP, con un número limitado de estudios sobre el uso de AHC en estas pacientes. Dada la carga metabólica relacionada con el SOP, es posible que los AHC puedan empeorar los trastornos metabólicos ya existentes relacionados con el síndrome ¹⁴⁴. Anteriormente, el consenso de Ámsterdam ESHRE/ASRM sobre los aspectos de salud de la mujer del SOP concluyó que es necesario realizar ensayos directos que comparen diferentes estrategias de AHC, así como estudios de seguimiento longitudinales sobre el uso de AHC en mujeres con SOP ¹⁴³.

A. Beneficios no anticonceptivos de la AH en mujeres con SOP:

1. Manejo del hiperandrogenismo (HA)

La evidencia sugiere que los AHC disminuyen los síntomas del HA al reducir la producción de andrógenos. Más específicamente, se ha demostrado que el componente estrogénico del AHC aumenta la síntesis hepática de la SHBG, lo que reduce la testosterona libre (TL) que puede unirse al receptor de andrógenos ¹⁴⁵. En relación con la progestina, algunas tienen propiedades antiandrogénicas (pueden antagonizar directamente los efectos de los andrógenos sobre su receptor y también reducir la actividad de la enzima 5α-reductasa, que convierte la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), siendo esta última un andrógeno muy potente), por otra parte, promueve una retroalimentación negativa sobre el aumento de la hormona luteinizante (LH), lo que reduce la producción ovárica de andrógenos ¹⁴⁶.

La Guía Internacional basada en la evidencia para la evaluación y el tratamiento del SOP ¹⁴⁰ indica que los AOC son la terapia de primera línea para el tratamiento del hirsutismo y/o ciclos menstruales irregulares, siendo la calidad de la evidencia muy baja. Las recomendaciones de la Guía en relación con el uso de AOC son las siguientes:

Los datos son muy limitados con relación a los anticonceptivos no orales que contienen EE, sin embargo, se puede esperar que estos métodos ejerzan propiedades antiandrogénicas al aumentar la SHBG y reducir la TL. Dado que algunos anticonceptivos de solo progestina tienen la capacidad de inhibir la secreción de LH, también pueden tener algún efecto en la mejora del hiperandrogenismo. En mujeres que ovulan, el implante de ETN demostró estar asociado con una reducción de testosterona y SHBG después de 12 semanas de uso ¹⁴⁷.

2. Cáncer endometrial

Una revisión sistemática y metaanálisis de once estudios de casos y controles concluyó que, en comparación con las mujeres sin SOP, las mujeres con SOP tienen un riesgo tres veces mayor de cáncer de endometrio a cualquier edad, pero no para el cáncer de ovario o de mama ¹⁴⁸. Los datos de la población general muestran que las usuarias de AH tienen una menor incidencia de cáncer de endometrio que las no usuarias ^149,150. Se necesitan estudios para confirmar este efecto de la AH en mujeres con SOP.

B. Desafíos y riesgos de la AH en mujeres con SOP:

1. Hipertensión arterial

La HTA se puede encontrar en mujeres con SOP ¹⁵¹, especialmente como uno de los criterios de diagnóstico para SM ¹³¹. Sin embargo, las comorbilidades detectadas en el SOP, como la obesidad, la dislipidemia y la RI, pueden justificar la HTA independientemente del propio SOP ¹⁵².

El efecto negativo del EE parece ser independiente de la vía de administración de AHC ya que la activación hepática promovida por EE ocurre independientemente de su vía de administración ¹⁵³. Dentro de este contexto, los anticonceptivos de solo progestina tienen la ventaja de no tener un efecto negativo sobre la PA, por lo que representan un método anticonceptivo seguro en mujeres hipertensas con SOP ⁴³. La AHC no está indicada para mujeres con HTA con o sin SOP, independientemente de la vía de administración o el tipo de estrógeno ⁴³.

2. Metabolismo de lípidos:

La dislipidemia se asocia con SOP independientemente del peso ¹⁵⁴. Un metaanálisis demostró que el uso de AOC durante al menos 3 meses se asoció significativamente con un aumento del HDLc y TG en mujeres con SOP, aunque estos cambios no fueron clínicamente significativos ¹⁴⁴.

Una revisión general de metaanálisis de ECA del uso de AOC en mujeres con SOP encontró un aumento del LDLc y CT. Estos hallazgos en comparación con otras revisiones representan potencialmente las consecuencias de las diferentes formulaciones de progestágeno, la duración del seguimiento y la combinación de factores subyacentes a los cambios metabólicos del SOP. La calidad de la evidencia fue baja a muy baja en los ECA para las asociaciones entre las mujeres que usan AOC y los cambios en los lípidos (aumento del CT y TG). Por otra parte, es poco probable que el aumento absoluto de los valores de laboratorio fuera clínicamente significativo ¹⁵⁵.

3. Metabolismo de los carbohidratos y sensibilidad a la insulina:

El SOP es un factor de riesgo para diabetes tipo 2, aproximadamente 30 % de las mujeres con SOP tienen disminución de la tolerancia a la glucosa y el 10 % de ellas tienen diabetes tipo 2 ¹⁵⁶.

En una revisión sistemática de los efectos de los AOC sobre el metabolismo de la glucosa en mujeres con SOP, los resultados dependieron del tipo de AOC utilizado, sin embargo, debido a limitaciones como período de seguimiento corto, cantidad pequeña de participantes y calidad de evidencia moderada de los estudios subyacentes, los resultados se consideraron preliminares. Es esencial realizar más estudios con una cantidad adecuada de participantes y seguimientos prolongados para definir los resultados metabólicos del tratamiento con AOC ⁴⁹.

Un metaanálisis de ECA ²⁵ con calidad de evidencia moderada a alta reportó asociación entre el uso de AOC y aumento en las concentraciones de insulina en ayunas, así como disminución de los valores de GPA en mujeres con SOP. Aunque estos hallazgos parecen ser contradictorios, las formulaciones de progestinas en los anticonceptivos fueron diferentes; se utilizó DSG en el ECA que informó elevación de la insulina en ayunas y ACP en el ECA que reportó disminución de la GPA. Las consecuencias de la AOC para la sensibilidad a la insulina se asociaron principalmente con el tipo de progestina; por lo tanto, las propiedades antiandrogénicas del ACP pueden estar asociadas con disminuciones en la RI y reducciones en los niveles de andrógenos circulantes entre mujeres con SOP, produciendo así los valores de GPA observados ¹⁵⁷. Sin embargo, es posible que la importancia clínica del impacto de diferentes progestinas sea mínima y es poco probable que el uso de cualquier AOC se asocie con diabetes en estas pacientes ¹⁵⁸. Se ha reportado que la combinación de AOC con metformina puede proporcionar un efecto beneficioso adicional sobre la tolerancia a la glucosa ¹⁵⁹.

Debe enfatizarse que no hay pruebas sólidas que justifiquen evitar el uso de AOC en pacientes con SOP con trastornos metabólicos, o recomendar un AOC sobre otro ¹⁶⁰. De acuerdo con los CME de la OMS ⁴³ para el uso de AH, los AOC pueden ser utilizados en pacientes con SOP y diabetes asociada, independientemente del uso de insulina. Sin embargo, solamente los anticonceptivos de solo progestina están indicados en presencia de complicaciones micro- o macrovasculares o diabetes de más de 20 años de duración (excepto el AMPD, ya que está asociado con reducción del HDLc).

4. Peso corporal:

La evidencia de investigación específica sobre la asociación entre los AHC y el peso corporal en mujeres con SOP es muy limitada.

Un grupo de autores daneses realizaron dos estudios controlados aleatorizados que demostraron que el uso de metformina sola o en combinación con AOC se asoció con pérdida de peso y una mejor composición corporal en comparación con el uso de AOC solo ^161,162. Uno de estos estudios reveló un aumento de peso, pequeño, pero significativo en el grupo que tomaba AOC solos, lo que llevó a los autores a la conclusión de que el uso de metformina con o sin AOC debe considerarse como una alternativa para el tratamiento del SOP para evitar el aumento de peso con AOC solos ¹⁶².

De acuerdo con los CME de la OMS cualquier método anticonceptivo hormonal es adecuado para mujeres obesas que no tienen otros factores de riesgo asociados para enfermedad cardiovascular ⁴³. Debido a la ausencia de evidencia en mujeres con SOP, se han aplicado los datos de la población general para elaborar recomendaciones para mujeres con SOP ¹⁶³.

5. Síndrome metabólico:

Dado que las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de SM y eventos cardiovasculares ¹⁶⁴, se debe elegir un método anticonceptivo hormonal con precaución en mujeres con SOP y SM. Según los CME de la OMS ⁴³, los anticonceptivos de solo progestina (excepto el AMPD/EN-NET) son adecuados para mujeres con SM.

6. Trombosis arterial y venosa:

Los AOC aumentan el riesgo relativo de eventos trombóticos venosos y arteriales, sin embargo, el riesgo absoluto es bajo en mujeres jóvenes sanas no fumadoras. Los principales factores de riesgo de TEV en usuarias de AOC son la inmovilización prolongada, el tabaquismo, edad > 35 años, obesidad, antecedentes personales o familiares de TEV o trombofilia hereditaria, síndrome antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico activo y diagnóstico actual de cáncer ¹⁶⁵. Además, se ha informado que el SOP en sí mismo es una afección protrombótica, ya que los estudios demostraron alteraciones en la fibrinólisis en estas pacientes. En ausencia de otros factores de riesgo de TEV, sigue siendo controvertido si los AOC aumentan aún más el riesgo absoluto de TEV en mujeres con SOP en comparación con mujeres sanas ¹⁶⁶.

En una revisión sistemática y metaanálisis de Cochrane se concluyó que todos los AOC estaban asociados con un mayor riesgo de TEV, pero el tamaño del efecto dependía tanto del progestágeno utilizado como de la dosis de EE ¹⁶⁷.

Quedan por aclararse los efectos a largo plazo del uso de AOC sobre los resultados cardiovasculares en mujeres con SOP, especialmente durante los últimos años de vida. Hasta entonces, se deben evaluar los factores de riesgo cardiovascular de las pacientes antes de comenzar con los AOC (las evaluaciones adecuadas antes de prescribir AOC serían la mejor medida para prevenir TEV en mujeres con SOP) y durante el seguimiento, de acuerdo con las recomendaciones actualmente disponibles ¹⁴³.

Criterios médicos de elegibilidad de la Organización Mundial de la Salud para la anticoncepción hormonal en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos:

Evidencia clínica:

En general, la calidad de la evidencia de los estudios en mujeres con SOP es baja, siendo incluso muy baja con relación a las recomendaciones del uso de AOC ¹⁴⁰. En consecuencia, se debe evaluar individualmente cada paciente y considerar la presencia de factores de riesgo (edad, dislipidemia, obesidad, diabetes, HTA, tabaquismo, antecedentes personales o familiares de eventos tromboembólicos venosos o trombofilia), para la elección del tipo de anticonceptivo hormonal con base en los criterios de elegibilidad de la OMS para cada una de estas condiciones metabólicas y cardiovasculares que se mencionaron anteriormente ⁴³. Las principales condiciones clínicas relacionadas con la prescripción de AH en mujeres con SOP se resumen en el Cuadro 9 ¹³⁴.

Los AOC son el tratamiento farmacológico de primera línea para la irregularidad menstrual y el hiperandrogenismo, sin ninguna combinación específica recomendada y con preferencia por formulaciones con dosis más bajas de EE y aquellas con menos efectos secundarios ¹⁴⁰.

Cuando el uso de estrógenos está contraindicado o están presentes factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, se recomienda el uso de anticonceptivos de progestágeno solo (excepto AMPD/EN-NET). Si estos métodos no controlan adecuadamente los síntomas del hiperandrogenismo, una alternativa es combinarlos con un fármaco antiandrogénico (como la espironolactona). Es muy importante que las pacientes mantengan un estilo de vida saludable con alimentación adecuada y actividad física.

Conclusiones:

4. ¿LA AH AFECTA EL METABOLISMO ÓSEO?

El uso de la AH se ha asociado con cambios en la densidad mineral ósea (DMO), no está claro si tales cambios aumentan el riesgo de fracturas en el tiempo. La osteoporosis es un importante problema de salud pública. La disminución de la masa ósea relacionada con la edad aumenta el riesgo de fractura, especialmente en la columna vertebral, cadera y muñeca. La preocupación por la salud ósea influye en la recomendación y uso de los AH en el mundo ¹⁶⁸.

4.1 Efectos de los esteroides sexuales en el hueso:

La adolescencia es un período crítico para establecer la salud ósea donde se adquiere casi la mitad de la masa ósea máxima. Los esteroides sexuales y la hormona de crecimiento (GH) modulan el tamaño óseo, la adquisición de minerales y la geometría durante la pubertad. Durante las diferentes etapas de la vida, los estrógenos cumplen una función fundamental para la adquisición del pico de masa ósea y el mantenimiento de la densidad mineral ósea (DMO) en la vida adulta. El E2 inhibe la resorción ósea aumentando la apoptosis de los osteoclastos y disminuyendo la apoptosis de los osteoblastos. La progesterona actúa en asociación con el estrógeno y tiene efectos antiresortivos en el hueso ¹⁶⁹. In vitro, la progesterona tiene un efecto estimulador de la diferenciación de osteoblastos en concentraciones fisiológicas y un efecto inhibidor en cantidades farmacológicas ¹⁷⁰. Las alteraciones en estas hormonas durante este período crítico del desarrollo esquelético pueden tener efectos duraderos en la fortaleza ósea máxima adquirida en la edad adulta temprana.

4.2 Efectos de la AH en el metabolismo óseo:

Los efectos esqueléticos de los estrógenos y las progestinas varían según la madurez sexual y los hábitos del estilo de vida. Por otra parte, pueden tener diferentes efectos en mujeres con función reproductiva normal y en aquellas con hipogonadismo.

Cuando el E2 exógeno se administra por vía oral, la respuesta del IGF-1 a la GH exógena se atenúa ¹⁷¹. Este efecto de los estrógenos exógenos sobre el IGF- 1 puede tener un impacto sobre el metabolismo óseo, especialmente durante la adolescencia.

La base de la hipótesis del umbral de estrógeno formulada por Barbieri ¹⁷² implica que los tejidos varían en su sensibilidad al E2 y que una concentración de E2 entre 30 y 45 pg/mL es suficiente para prevenir la pérdida ósea.

Los estudios en mujeres adultas premenopáusicas reportan que los AOC no tienen ningún efecto o pueden beneficiar la salud ósea. La DMO es similar o mayor y las tasas de fractura son similares o reducidas en mujeres que han usado AOC en comparación con las que no los usan ¹⁷³.

Una revisión de 13 estudios en mujeres mayores de 30 años que usaron AOC de dosis baja variable informó un efecto positivo en 9 estudios y ningún efecto en 4 estudios ¹⁷⁴. Otros estudios han examinado si los efectos sobre el esqueleto varían según la dosis de EE (15 vs. 20 µg) ¹⁷⁵ o según las diferentes progestinas (DPN o gestodeno) ¹⁷⁶. En ambos estudios, el cambio en la DMO de la columna vertebral no difirió entre las usuarias de AOC y las que no usaban AH. Un tercer estudio no encontró diferencias en los cambios porcentuales en la DMO de la columna, cadera o cuerpo total durante 3 años entre las usuarias de AOC (de 18 a 39 años) y las que no usaban AH ¹⁷⁷.

La revisión sistemática de Cochrane sobre los efectos de los AOC en la salud ósea evaluó 19 ECA: once estudios compararon diferentes AOC o regímenes de AOC; cinco examinaron un inyectable versus otro inyectable, implante o DIU; dos estudiaron implantes y uno comparó el parche transdérmico vs. el anillo vaginal. Ningún estudio tuvo la fractura como resultado primario. El AMPD se asoció con disminución de la DMO. Los estudios controlados con placebo mostraron aumentos de la DMO para el AMPD más estrógeno y disminuciones para AMPD más placebo. Los AOC no parecieron afectar negativamente la DMO y algunas formulaciones tuvieron más efectos positivos que otras. Sin embargo, ningún estudio de AOC fue controlado con placebo. Los autores concluyeron que no se puede determinar si los AOC influyen en el riesgo de fractura a partir de la información evaluada. La calidad de la evidencia se consideró moderada en general, en gran parte debido a los estudios con AMPD, implantes y parche vs. anillo. La calidad de la evidencia para los AOC varió, pero en general fue baja ¹⁶⁸.

Un estudio a gran escala que incluyó a 12 970 mujeres, realizado por Dombrowski y cols. ¹⁷⁸, investigó el efecto del uso de AOC con respecto a la incidencia de fracturas. El uso de AOC se asoció con un riesgo significativamente menor de fractura (OR: 0,81; IC 95 %: 0,74-0,90). Este efecto fue mayor en los grupos de edad de 18 a 25 y 26 a 35 años, así como en pacientes con duración del tratamiento de más de 1 año. Además, la disminución significativa del riesgo de fractura se redujo aún más con una mayor duración del uso del AOC.

Nappi y cols.¹⁷³, en una revisión sistemática que incluyó 129 estudios, analizaron el efecto sobre la DMO y el riesgo de fractura de los AOC, los anticonceptivos de progestágeno solo, el transdérmico y el anillo vaginal, concluyendo que los AHC no tienen un efecto significativo sobre la DMO en la población general. Aunque en adolescentes las consecuencias sobre la DMO parecen estar determinadas por la dosis de estrógenos y en mujeres perimenopáusicas parece reducir la pérdida ósea y podría aumentar significativamente la DMO, incluso con una dosis de 20 µg.

El riesgo de fragilidad ósea resultante del uso de la AH en la adolescencia sigue siendo incierto debido a la falta de datos adecuados sobre la incidencia de fracturas. Los datos de la literatura sobre el uso y efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la adquisición de la masa ósea durante los años críticos son contradictorios. La AH parece interferir negativamente con la adquisición de masa ósea cuando se usan en la adolescencia ^179,180. Sin embargo, en algunos estudios, el uso de anticonceptivos aparentemente no redujo la tasa de ganancia ósea ¹⁸¹ o las diferencias observadas entre usuarias y controles no fueron significativas para caracterizar este efecto ^182,183.

Con relación a la influencia de la edad al inicio del AOC, Herrmann y Seibel ¹⁸⁴ informaron en un metaanálisis que los AOC se asocian con reducciones significativas en la mayoría de los marcadores de recambio óseo, teniendo las usuarias tempranas de AOC valores de Z (Z-score) significativamente más bajos en comparación con las adolescentes mayores, lo que indica un efecto nocivo del inicio temprano del uso del AOC. Los efectos potenciales de estos cambios metabólicos en la salud ósea son actualmente un tema de debate.

Se han propuesto varios mecanismos para explicar los efectos óseos adversos de los AOC en el esqueleto adolescente. Es posible que las formulaciones de AOC en dosis bajas no proporcionen un reemplazo estrogénico adecuado ¹⁸⁵. Alternativamente, las dosis suprafisiológicas de EE suprimen la resorción ósea necesaria para la remodelación ósea y pueden inhibir la aposición perióstica ¹⁸⁶. Además, se ha demostrado que el EE por vía oral inhibe el IGF-1 y aumenta la producción de proteína 3 de unión a IGF (IGF-BP3), lo que limita aún más la disponibilidad de IGF-1 libre ¹⁶⁹. Este efecto supresor está relacionado con la dosis, ya que las concentraciones de IGF-1 disminuyen a medida que aumenta el EE de 20 a 35 µg ¹⁸⁷.

En adolescentes con anorexia nerviosa no hay evidencia de que el uso de AHC tenga un impacto negativo en la DMO o en el curso de la enfermedad ¹⁸⁸.

Muy pocos estudios han evaluado el impacto en la salud ósea de los parches anticonceptivos y los anillos vaginales en las adolescentes, también son muy limitados los datos sobre los cambios a corto y largo plazo en la DMO con el uso de anticonceptivos de solo progestágeno, con la excepción del AMPD ¹⁸⁹.

El AMPD se ha asociado con cambios en los marcadores de formación y recambio óseo, DMO y riesgo de fractura. Se ha demostrado que induce un estado de hipoestrogenismo que conduce a un aumento significativo de la resorción ósea y una disminución de la DMO. Este efecto está relacionado con la dosis, observándose disminuciones en la DMO en adolescentes (de 12 a 21 años) que recibieron 150 mg o 104 mg cada 12 semanas, pero no cuando se trataron con 75 mg ¹⁹⁰. Se ha observado pérdida ósea en mujeres de todas las edades que usan la formulación estándar de AMPD (150 mg por vía intramuscular cada 12 semanas), con mayores pérdidas en adolescentes que en mujeres adultas.

Los estudios han demostrado que las disminuciones en la DMO son en gran parte completamente reversibles una vez que se suspende el AMPD ^191,192. La DMO de la columna se recuperó más rápidamente que la región de la cadera, volviendo a los niveles iniciales 60 semanas después de la última inyección en la columna, 180 semanas en el cuello femoral y 240 semanas en la cadera ¹⁹². La recuperación fue más completa en aquellas que habían perdido < 5 % DMO.

Las preocupaciones por la pérdida de la DMO llevaron a la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) a agregar una advertencia al empaque de AMPD en 2004 contra el uso a largo plazo (> 2 años). Sin embargo, las guías de salud reproductiva publicaron declaraciones que respaldan el uso continuado de AMPD en adolescentes y adultas más allá del límite propuesto de 2 años para el uso en adolescentes ¹⁹³, con base a la naturaleza reversible de la pérdida ósea una vez que se suspende el AMPD y la falta de datos que indiquen un aumento significativo del riesgo de fractura. También han argumentado que el riesgo de pérdida de DMO debe sopesarse frente a los posibles efectos económicos, psicosociales y esqueléticos de un embarazo adolescente no planificado.

Criterios médicos de elegibilidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la anticoncepción hormonal con respecto al metabolismo óseo:

Evidencia clínica:

No hay estudios controlados con placebo sobre cambios de la DMO en mujeres adolescentes usuarias de AHC vs. adolescentes que no los utilizan. Tampoco hay estudios con nivel de evidencia alto que respondan la pregunta clínica de si el AMPD afecta el riesgo de fracturas en adolescentes o adultas en etapas posteriores de la vida. No hay suficiente evidencia para hacer recomendaciones sobre densitometría ósea, por ejemplo, exploración con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) en usuarias de inyectables de progestágeno solo ¹⁹⁴.

CME de la OMS ¹⁹⁵:

Conclusiones: