Estudio metabolómico de la enfermedad renal crónica: del modelo experimental al humano.

Marlene Marisol Perales-Quintana¹, Paula Cordero-Pérez², Noemí H. Waksman-Minsky³, Edelmiro Pérez-Rodríguez¹, Juan Ricardo Lucio-Gutiérrez³ y Alma Leticia Saucedo-Yáñez³.

¹ Servicio de Trasplantes, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.

² Unidad de Hígado, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.

³ Departamento de Química Analítica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México

Autor de Correspondencia: Alma Leticia Saucedo-Yáñez. Departamento de Química Analítica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. Tel: +52 81 83 29 40 50 Ext. 2744. Correo electronico: allesaya@gmail.com

Resumen. Con una prevalencia global reportada de entre 11-13%, la enfermedad renal crónica (ERC) ha sido reconocida como un gran desafío para los sistemas de salud por sus implicaciones económicas y sociales. Al tratarse de una enfermedad crónica e irreversible, el tratamiento está dirigido a disminuir su progresión. La cuantificación de creatinina sérica es el método de elección para su diagnóstico y clasificación; sin embargo, es conocido que esta prueba tiene una sensibilidad clínica limitada, lo que ha conducido a la búsqueda de nuevos marcadores que permitan un diagnóstico y monitoreo oportuno. Desde esta perspectiva, el empleo de la metabolómica y de modelos animales ha permitido la identificación y estudio de nuevos metabolitos, candidatos a ser utilizados como futuros biomarcadores en la práctica clínica. La presente revisión tuvo como objetivo hacer una análisis de los perfiles metabolómicos reportados para la ERC, tanto en modelos experimentales como en estudios realizados en seres humanos. De acuerdo a los datos obtenidos, los metabolitos implicados en las rutas metabólicas de aminas cuaternarias y aminoácidos como el TMNO, el indoxilsulfato y derivados de la dimetilarginina representan una alternativa prometedora para la identificación, clasificación y pronóstico de la ERC.

Palabras clave: enfermedad renal crónica; metabolómica; resonancia magnética nuclear y espectroscopia de masas; metabolitos; modelo experimental.

Metabolomics in chronic kidney disease: from experimental model to human disease.

Abstract. Chronic kidney disease (CKD) high global prevalence, estimated between 11 to 13%, has been recognized as a mayor health challenge for healthcare systems due to its relevant economic and social implications. Main medical intervention strategies are directed to delay the progression of CKD and prevent outcomes. Serum creatinine concentration has been used to classify CKD and define its progression stage; however, it is well known the low sensitivity shown by this test. This fact has conducted to the search for new markers in order to improve the disease diagnosis, monitoring and treatment. In this context, metabolomics science and animal models have allowed identification of new metabolites that can be used as future biomarkers into clinical practice. This review aims to summarize the metabolomics profiles reported in different experimental models and clinical research on CKD. According with the data obtained, metabolites related with quaternary amines and aminoacid metabolic pathways like TMNO, indoxyl sulfate and dimethylarginine, suggest a promising alternative for identification, classification and prognosis of CKD.

Keywords: chronic kidney disease; metabolomics; nuclear magnetic resonance; mass spectroscopy; metabolites; experimental model.

Recibido: 02-11-2016 Aceptado: 23-03-2017

INTRODUCCIÓN

La enfermedad renal crónica (ERC) es causada por una gran diversidad de etiologías, cuya vía en común es un daño gradual y permanente de la función renal, lo cual conducirá a una variedad de complicaciones por desequilibrio homeostático, que van desde la acumulación de sustancias de desecho (1), desbalance de líquidos y electrolitos (2), hasta deficiencias cardiovasculares(3, 4) y endocrinas (5-7).

Actualmente, la ERC es considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) como un problema de salud pública a nivel global (8), relacionado de manera directa con la diabetes, hipertensión y edad avanzada (9); su distribución resulta heterogénea entre las diversas regiones geográficas, aunque de manera reciente un meta-análisis indicó una prevalencia global estimada entre un 11-13% (10), observándose una mayor incidencia en los países en desarrollo (11). De acuerdo a estadísticas de la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH), México ocupa el tercer lugar con la mayor incidencia anual de enfermedad renal crónica terminal (ERC-T) con un número estimado en más de 350 casos por millón de habitantes, mientras que el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), ubica a la insuficiencia renal como la 11ª causa de muerte (12).

La ERC es clasificada en 5 estadios de acuerdo a las nuevas guías internacionales del consorcio Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)(13); su principal tratamiento consiste en enlentecer la progresión para reducir las posibles complicaciones y comorbilidades que pudieran existir y, al mismo tiempo, evitar un estado de insuficiencia renal terminal en el cual la única solución sea la terapia renal de reemplazo (diálisis o trasplante) (14). En el 2010 cerca de 4,9 millones de personas en el mundo requerían una terapia renal de reemplazo y solamente 2,3 millones tuvieron acceso a ésta. Se proyecta que para el 2030, el número de personas aumentará hasta 5,4 millones (11).

La creatinina, urea, proteinuria y el cálculo de la tasa de filtración glomerular (TFG) son frecuentemente empleadas en el laboratorio clínico de rutina para evaluar la función renal (15); sin embargo, es conocido que estas pruebas tienen desventajas que limitan su sensibilidad clínica, lo que ha conducido a los grupos de investigación a identificar nuevos biomarcadores que permitan un diagnóstico en etapas tempranas y/o un pronóstico acertado para un mejor tratamiento (16).

Desde esta perspectiva, han surgido nuevas estrategias analíticas basadas en las ciencias “ómicas” (genómica, proteómica, transcriptómica y metabolómica) como herramientas potenciales, que permiten una compresión integral de los procesos biológicos (17). Los marcadores “ómicos” pueden mejorar la predicción de la aparición de la ERC más allá de los marcadores tradicionales, e inclusive permitir el desarrollo de una terapia personalizada (18).

En la ERC, la genómica ha permitido conocer una gran cantidad de locus y de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que están fuertemente asociados al desarrollo de la nefropatía (19-23) o a la aparición de comorbilidades (24, 25). Mediante el empleo de microarreglos en la transcriptómica se ha podido vincular la desregulación mitocondrial y el estrés oxidativo con patrones asociados al desarrollo de la enfermedad (26, 27). Mientras que los hallazgos en la proteómica han sugerido distintos marcadores tales como la molécula-1 de lesión renal (kidneyinjury molecule-1: KIM-1)(28-30), lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilos (neutrophil gelatinase associated lipocalin: NGAL)(31-33) y la cistatina C (34-36), que reportan altas asociaciones para el diagnóstico de daño renal, aunque no de manera exclusiva para la ERC, por lo cual hasta el momento aún existen dificultades para su aplicación en la clínica de rutina (37). Por otra parte, la metabolómica ha mostrado distintas vías metabólicas que se expresan en la ERC, y es que mediante el estudio en distintas matrices biológicas (38) y el empleo de plataformas analíticas como espectroscopia de masas (MS) y resonancia magnética nuclear protónica (¹H-RMN) se ha observado que las variaciones en las concentraciones de metabolitos como el N-óxido de trimetilamina (TMNO) (39), el indoxilsulfato (40) y derivados de la dimetilarginina (41), entre muchos otros, pueden ayudar a diagnosticar o predecir el desarrollo de la ERC.

En esta revisión, de manera breve se describen los distintos modelos experimentales en rata empleados para el estudio de la metabolómica de la ERC, así como la comparación de algunos metabolitos reportados tanto en la investigación clínica como experimental, que intentan ofrecer biomarcardores de utilidad clínica.

Modelos experimentales empleados en la metabolómica de la ERC

Históricamente, el empleo de animales de experimentación para emular la ERC ha permitido examinar, en un marco de tiempo acelerado, las condiciones patofisiológicas de la enfermedad humana, cuando normalmente debe transcurrir un tiempo considerable entre el daño al órgano y las manifestaciones clínicas (42). Tradicionalmente, los modelos más empleados en el estudio de la ERC han sido la rata y el ratón (Fig. 1), debido a su tamaño pequeño y a los costos relativamente bajos para su mantenimiento (43). Sin embargo, en muchos estudios el mayor tamaño de las ratas ha hecho que sea el modelo de elección, ya que facilita su manipulación en caso de procedimientos quirúrgicos y la obtención de una mayor cantidad de tejido, sangre y orina en comparación con el ratón, lo que permite realizar un mayor número de pruebas (42, 44).

Se han desarrollado diversos modelos animales con ciertas características homólogas a la condición humana de la ERC. Los procedimientos de inducción de la ERC en el modelo de rata pueden clasificarse en aquellos en los que la patología se produce de forma espontánea debido al envejecimiento (45) y la hipertensión (46), a las características genéticas (48) como en el caso de la cepa Buffalo/Mna (47), a intervención quirúrgica (nefrectomía 5/6 (49), obstrucción uretral unilateral (50), isquemia renal (51) y los que se apoyan en la administración de alguna sustancia con capacidad nefrotóxica (doxorrubicina, aminonucleósidos de puromicina, adenina, ciclosporina y antibióticos aminoglucósidos) (52), (Fig. 2).

En lo que respecta a los estudios metabolómicos de la ERC, los modelos más empleados en las especies Sprague-Dawley y Wistar de ratas han sido el desarrollo de la enfermedad mediante adenina, obstrucción uretral unilateral (OUU) o nefrectomía 5/6 (Tabla I).

La OUU es una técnica quirúrgica en la cual se ocluye o bloquea uno de los uréteres mediante el empleo de dos suturas, una cerca del riñón y otra más distal (50). De esta manera, se genera una obstrucción urinaria, que conduce al aumento de la presión hidrostática del riñón afectado iniciando así la destrucción de las nefronas, que terminará produciendo un daño renal irreversible (53). Aunque este modelo es empleado para el estudio de la enfermedad túbulointersticial, es importante mencionar que la obstrucción uretral no es una causa común que desencadene la ERC en el hombre. Las principales ventajas de este modelo son su reproducibilidad y sencillez, así como el corto lapso de tiempo en el que se empieza a observar el fenómeno patológico. Sin embargo, se ha descrito que los cambios en los parámetros de laboratorio son muy sutiles (42).

La nefrectomía 5/6 ha representado un modelo excelente para reproducir la glomeruloesclerosis focal segmental del humano; se trata de una técnica quirúrgica en la que se extirpa un riñón en su totalidad y una semana después al riñón remanente se le impide la función de dos terceras partes, bien mediante la ligadura de ramas arteriales o por la resección de los polos, de tal manera que solo se permite la función del tercio central del riñón, lo que desencadenará de manera inmediata una glomeruloesclerosis y daño túbulointersticial progresivo hasta llegar a la uremia (54). A pesar de que este método suena sencillo, la reproducibilidad ha sido complicada, ya que es necesario asegurarse que los dos tercios eliminados tengan una proporción parecida en todos los animales de experimentación (43, 55).

El modelo más frecuentemente empleado en los estudios de metabolómica de la ERC es el daño con adenina. Se trata de un método sencillo, en el cual por lo menos durante cuatro semanas la rata es alimentada con adenina (56).

Se ha descrito que la adenina dentro del organismo precipita en forma de cristales de 2,8-dihidroxiadenina en el túbulo proximal, causando su degeneración, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Los valores de laboratorio tienden a ser característicamente elevados, y resulta muy útil para el estudio de la falla renal a largo plazo (57, 58).

Independiente a la técnica de inducción de la ERC, la mayor parte de los estudios se llevan a cabo en ratas macho (43). Diversos estudios sugieren que los estrógenos tienen un efecto protector contra el daño oxidativo generado en modelos de OUU, nefrectomía 5/6 y adenina (44, 59-61).

Metabolómica aplicada en modelos experimentales

Matriz biológica suero/plasma

Mediante el empleo de la nefrectomía 5/6 y ¹H-RMN, se analizaron muestras de plasma de ratas con 4 y 8 semanas posteriores a la intervención quirúrgica.

A las 4 semanas se elevaron significativamente los niveles de citrato, lactato, formato, alanina, glutamina y glutamato, mientras que a las 8 semanas los niveles elevados de acetoacetato, citrato, acetato, β-hidroxibutirato y alanina, contribuyeron de manera significativa para la clasificación de ERC y grupo sham (62). En otro estudio con el mismo modelo experimental, pero con un análisis mediante MS se reportó que las ratas con daño renal mostraban valores alterados de 4-oxopentanoato, hipurato, alantoína y citosina, mismos que ya han sido identificados previamente en pacientes con ERC (63).

Se ha reportado el modelo de OUU con análisis mediante ¹H-RMN, en el que los cambios metabolómicos son evaluados a los 3, 7 y 28 días posteriores a la intervención quirúrgica, destacando la elevación de las N-acetil glicoproteínas y glicerol a partir del tercer día; sin embargo, este último metabolito disminuye conforme progresa la enfermedad; por otra parte, la concentración de aminoácidos no se ve afectada hasta la primera semana, cuando los niveles de isoleucina, leucina, valina, alanina y acetato aumentan, con disminución de glicina (64). Este mismo modelo ha sido empleado en otros estudios, pero utilizando MS, en los cuales se han reportado modificaciones en el metabolismo de los glicerofosfolípidos, biosíntesis de ácidos grasos y ácidos araquidónicos, además de niveles aumentados de ornitina, ácido cítrico y colesterol, ácido taurocólico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentanoico y AMPc, con disminución de galactosa, ADP-manosa, ácido docosahexanoico y ácido araquidónico en las ratas con ERC (65, 66).

De igual manera, se han llevado acabo perfiles metabolómicos en modelos con adenina en la plataforma de MS. En un estudio se analizó el plasma de manera semanal hasta los 28 días; se encontró que los niveles de la N6-succinil- adenosina y la quinurenina se elevaron de manera considerable al inicio del daño (día 7), mientras que otros metabolitos como indoxil sulfato, p-cresol sulfato y fenilacetil glicina se fueron elevando de manera paulatina, conforme la hipofunción renal iba aumentando (67). En otros estudios, en los que se buscaba probar la actividad de productos naturales reportaron que la elevación de metabolitos como citrato, β-hidroxibutarato, lactato, acetato, acetoacetato, formato, alanina y glutamina, así como la disminución del triptófano y ácido glicólico son característicos en ratas con ERC previa administración del producto natural (68-71). El análisis de los principales metabolitos reportados en estudios de aproximación metabolómica en suero/plasma de rata como modelo experimental se muestran en la Tabla II.

Matriz biológica orina

El análisis por MS, fue empleado para investigar alteraciones metabolómicas en ratas con daño renal inducido por adenina. Se identificaron 12 metabolitos relacionados con el metabolismo de aminoácidos, fosfolípidos y creatinina como biomarcadores potenciales. De manera específica las ratas inducidas por adenina mostraron niveles elevados de fitoesfingosina, adrenosterona, triptófano, 2,8-dihidroxiadenina, creatinina y dihidroesfingosina, mientras que los valores de N-acetil-leucina, 3-O-metil-DOPA, etil-N2-acetil-L-argininato, dopamina, fenilalanina y ácido quinurénico se observaron disminuidos (72).

Diversos estudios han empleado la metabolómica por MS para dilucidar perfiles metabolómicos nefroprotectores de la medicina tradicional china (MTC) en la ERC utilizando modelos de daño con adenina; en los que se ha reportado en las ratas con el daño renal, previo a la administración de la MTC, niveles elevados de adenina, 2,8-dihidroxiadenina, L-acetil carnitina, 8-hidroxiadenina, hipoxantina, creatinina, metionina, fitoesfingosina, indoxil sulfato, indol-3-acetamida, 2-cetoglutarato, ácido cítrico, acetato, deoxiadenosina, etil-N2-acetil-L-arginato, homocisteína, indol-3-acetaminida, además de bajos niveles de ácido indol-3-carboxílico, 3-metildioxindol, etil-N2-acetil-L-argininato, 3-O-metil-DOPA, ácido xanurénico, ácido úrico y fenilalanina, agmatina, metilxantina, ácido hipúrico, S-adenosil-L-homocisteína, N-2-acetilguanina, ácido N-acetil-L-glutámico, citidina, AMPc, 7-metilguanina, 2-deoxiribosa-5-fosfato, ácido glicérico, ácido glioxílico, ácido hidroxipirúvico, ácido homovanílico sulfatado, antipirina N-desmetilada, fenilacetilglicina, hipotaurina, homocisteína, isoxanopterina (71, 73, 74).

En otro estudio, usando el modelo de OUU con ¹H-RMN, se generaron perfiles metabólicos de muestras de orina 7, 14, 21 y 28 días después de la intervención quirúrgica. Al analizar los resultados entre grupos se observó que fueron constantes los valores disminuidos de N-acetil glicina, taurina, relación creatinina/creatina y el aumento en la concentración de indoxil sulfato. De manera específica a los 7 y 14 días se observó la disminución de la relación isoleucina/leucina; al día 21 fue característico el aumento en el lactato y acetato junto con una disminución del hipurato y la niacinamida y fue hasta el día 28 cuando los valores del 2-cetoglutarato, citrato y succinato aumentaron, mientras que la 1-metilnicotinamida y la alantoina disminuyeron. De esta manera, los autores concluyeron que los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico (ATC), glucólisis anaerobia y aminoácidos tienen una relación directa en el inicio y desarrollo de la fibrosis renal (75). Sin embargo, otro estudio que utilizó el mismo modelo, pero realizando la detección de metabolitos con MS relacionó el desarrollo de la fibrosis renal con vías metabólicas de los glicerofosfolípidos, ácidos grasos, riboflavina y tirosina (66).

Por otra parte, se ha reproducido un modelo de nefropatía diabética en ratas con estreptozotocina, en el cual -mediante el empleo de ¹H-RMN- se reportaron metabolitos de distintas vías metabólicas energéticas que podrían potencialmente ser útiles como biomarcadores para predecir la enfermedad renal en pacientes con diabetes, entre estos se encontraron lactato, alantoína, succinato, citrato, dimetilarginina, creatinina, alantoina e hipurato (76).

El análisis de los principales metabolitos reportados en estudios de aproximación metabolómica en orina de rata como modelo experimental, se muestran en la Tabla III.

Metabolómica en reportes clínicos

Matriz biológica suero/plasma

Se han reportado diversos análisis metabolómicos en pacientes con distintas etapas de la ERC, en los cuales metabolitos como el ácido úrico, glucuronato, 4-hidroximandelato, 3-metiladipato/pimerato, citosina, homogentisato, treonina, metionina, fenilalanina, arginina (77), sulfóxido de metionina, dimetilarginina asimétrica (ADMA), histamina, hidoxiquinurenina (78), glucosa, lactato, valina, alanina, glutamato, glicina, betaina, mioinositol, taurina, glicerilfosforilcolina (79) y N-óxido de trimetilamina (80) mostraron diferencias significativas cuando se compararon con sus respectivos controles sanos. El citrato fue sugestivo de mal pronóstico en la progresión de la ERC (80). Por otra parte, los pacientes en etapas avanzadas mostraron una acumulación significativa de 3-metilhistidina, mioinositol, p-cresol sulfato, ácido hipúrico (81), y metabolitos derivados de la arginina (82).

En la búsqueda de biomarcadores predictivos para el diagnóstico temprano de la ERC, diversos estudios prospectivos han evaluado los metabolitos que aparecen en muestras de sangre basales. En un estudio realizado con individuos de una cohorte del estudio KORA F4 y de la base de datos Twins UK que tuvo un seguimiento de 7,1 años, observaron que metabolitos como pseudouridina y el C-manosil-triptófano tienen una asociación positiva con la TFG, teniendo además la ventaja de ser independientes al género del paciente y sugirieron otros marcadores como N-acetilalanina, eritronato, mioinositol, N-acetilcarnosina y o-sulfo-L-tirosina (83). En una cohorte de población afroamericana, con un intervalo de estudio de 19 años, se reportaron de manera específica valores aumentados de 5-oxoprolina y 1,5-anhidroglucitol con una mayor probabilidad de desarrollar la ERC (84). En otro estudio en Alemania se reportó una asociación significativa de la TFG con metabolitos como la espermidina, la relación quinurenina/triptófano y la relación de diacilfosfatidilcolina C42:5/acilalquilfosfatidilcolina C36:0 (85).

Mientras que un estudio en EUA sugirió metabolitos independientes a la función de filtración renal, como ácido quinurénino, quinurenina, citrulina, colina, xantosina, ácido β-amino isobutírico, aconitato, isocitrato y ácido 5-hidroxi indolacético que correlacionan en mayor grado con la secreción renal en los pacientes que desarrollaron la ERC (86).

Entre las múltiples actividades homeostáticas del riñón, se ha observado el impacto en la regulación de los aminoácidos (84). Algunos estudios han reportado valores disminuidos de alanina, arginina, glutamina, leucina, metionina, serina, valina, tirosina y treonina (80, 87), con incremento de aspartato, citrulina y prolina, y ADMA e hidroquinurenina, ambos productos del metabolismo proteínico (87). Además se ha sugerido que concentraciones disminuidas de treonina, metionina y arginina correlacionan con un rápido avance hacia la falla renal en los pacientes con enfermedad renal. Por otra parte, un estudio metabolómico dirigido en pacientes pediátricos con ERC propuso como posibles marcadores glicina, citrulina, ADMA y dimetilarginina simétrica, las cuales se elevaron de manera significativa (88). Recientemente se ha reportado un estudio metabolómico dirigido a los D-aminoácidos, los cuales han sido asociados a la disfunción renal (D-serina, D-alanina, D-prolina y D-asparagina), ERC con edad avanzada (D-alanina, D-prolina) y ERC y diabetes (D-ácido aspártico y D-prolina) (89).

Bajo el principio que las vías metabólicas pueden modificarse en base a la enfermedad subyacente que genera el daño inicial en el riñón, se ha evaluado la diferencia de la expresión metabólica entre pacientes con ERC con y sin diabetes mellitus. Se ha observado que metabolitos como arginina, N-acetil-glicoproteína y la relación de lipoproteínas de muy baja densidad / lipoproteínas de baja densidad están presentes en pacientes con ambas enfermedades (80).

El análisis de los principales metabolitos reportados en estudios de aproximación metabolómico en sangre se muestran en la Tabla II.

Matriz biológica orina

En un estudio clínico mediante ¹H-RMN de muestras de orina de pacientes con ERC, se identificó un panel de 29 metabolitos, de los cuales la 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, α-fenil-acetil-glutamina, taurina, citrato y el óxido de trimetilamina, parecen contribuir de manera significativa en la etiología de la ERC (90). En estudios por ¹H-RMN y MS, se han empleado muestras de orina para establecer el diagnóstico de distintas nefropatías de origen primario, tales como la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la glomerulonefritis membranosa y la enfermedad de cambios mínimos; entre los distintos metabolitos reportados, coinciden como marcadores de diagnóstico: citrato, hipurato, piruvato, taurina, valina, dimetilarginina, mononucleótido de nicotinamida y óxido de trimetilamina (TMO) (91-95).

En otro estudio se evaluó el perfil metabolómico mediante MS en muestras de orina de pacientes con distintas fases de ERC a quienes se les dió seguimiento durante 2,8±0,8 años; se encontró una huella del perfil metabólico conformado por 23 metabolitos de distintas vías, de los cuales únicamente la ADMA correlacionó, de manera significativa, con la pérdida de la función renal, por lo que se propuso como un posible biomarcador pronóstico de la ERC (78). En la búsqueda de marcadores pronósticos de la nefropatía diabética, una de las primeras causas de reemplazo renal (96), se han realizado estudios prospectivos que reportan concentraciones alteradas de ácido hipúrico, S-3-oxododecanoilcisteinamina y carnitina (97), así como la disminución en las concentraciones de hexosa, glutamina y tirosina (98) en orina, que son predictores de desarrollo de la enfermedad renal en pacientes diabéticos tipo I y tipo II, respectivamente.

El análisis de los principales metabolitos reportados en estudios de aproximación metabolómica en orina se muestran en la Tabla III.

CONCLUSIÓN

Los modelos animales han sido clave en la comprensión de diversas condiciones patofisiológicas, así como para el desarrollo de terapias farmacológicas. Y aunque resulte controvertida la extrapolación de los resultados en los modelos animales, gracias a éstos se tiene la oportunidad de obtener una primera aproximación de la ERC en un marco de tiempo acelerado.

La ERC es una enfermedad compleja, con una gran diversidad de etiologías, por lo que encontrar un marcador que ayude a predecir el desarrollo y progresión de la enfermedad sin importar el daño inicial que desencadena la misma, sería de gran utilidad para su diagnóstico, pronóstico y tratamiento. De acuerdo con los datos obtenidos de la presente revisión, los metabolitos implicados en las rutas metabólicas de aminas cuaternarias y aminoácidos como el TMNO, el indoxilsulfato y derivados de la dimetilarginina han sido ampliamente estudiados por su relación con la progresión de la ERC por lo que representan una aplicación potencial en la práctica clínica.

Por otra parte, existen variables que afectan la expresión de los metabolitos reportadas en los diversos estudios. Dentro de estas variables, la fase pre-analítica se ve impactada por la recolección, preparación y almacenamiento de la muestra, por lo que es de vital importancia estandarizar los procedimientos operativos, de tal manera que los resultados sean reproducibles tanto intra como inter laboratorio. Además, dentro de la fase analítica es de considerar la sensibilidad de la plataforma analítica (RMN y MS) para conducir a la adecuada identificación de diversos metabolitos.

Adicionalmente, es importante mencionar que los diversos biomarcadores propuestos recientemente por su asociación con el daño renal, tales como cistatina C, KIM-1 y NGAL, no han demostrado ser exclusivos a la ERC. De allí que los estudios de aproximación metabolómica, aplicados a modelos experimentales, constituyen una herramienta potencial para la correlación de metabolitos útiles en la detección y el pronóstico de la ERC, representando parte de una estrategia integral para ofrecer una acción terapéutica oportuna.

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