Efecto de la terapia combinada losartan e hidroclorotiazida en pacientes hipertensos "non dippers"

R Cammarata¹, B Sosa Canache¹, J Guerrero-Pajuelo¹, MJ Armas-Hernández¹, MC Armas-Padilla¹,

M Velasco², B Pacheco¹ y R Hernández-Hernández¹.

¹ Unidad de Farmacología Clínica, Centro de Investigaciones Biomédicas, Decanato de Medicina,

Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado, Barquisimeto, Venezuela.

² Unidad de Farmacología Clínica, Escuela José María Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas Venezuela.

E-mail: rhernan@cantv.net

RESUMEN

Con el objetivo de evaluar el efecto de la combinación losartan más hidroclorotiazida (HCTZ) sobre la presión arterial y en la producción de óxido nítrico (ON) en pacientes hipertensos "non-dippers", se realizó un estudio prospectivo donde se evaluaron 12 pacientes (6 de cada sexo) con edad promedio de 52.42 ± 2.52 años e hipertensión arterial severa de reciente diagnóstico (PAS/PAD en la consulta -posición sentada-: 188 ± 5.22 / 116.17 ± 1.22 mmHg). Los pacientes inicialmente fueron evaluados y colocados en placebo en forma ciego-simple, por un máximo de 3 semanas, durante ese período fueron examinados semanalmente; luego recibieron la combinación de losartan (100 mg) + HCTZ (25 mg), en una toma diaria durante 12 semanas. Un monitorio ambulatorio de presión arterial durante 24 horas y los niveles séricos y urinarios (24 horas) de ON fueron practicado al final de la etapa placebo y de medicación activa. En la etapa placebo el promedio de la PAS/PAD 24 horas fue de 158.6 ± 4.67 / 102.2 ± 2.57 mmHg; la presión de pulso (PP) de 56.5 ± 2.70 mmHg y la frecuencia cardiaca (FC) fue de 74.8 ± 1.81 l/ min. El promedio diurno fue 159.3 ± 4.35 / 103.0 ± 2.50 mmHg; y el promedio nocturno de 154.9 ± 5.33 / 98.9 ± 3.12 mmHg. La PP diurna era de 56.05 ± 3.05 mmHg y la nocturna de 55.89 ± 3.41 mmHg. Luego de 12 semanas de terapia combinada, el promedio de la PAS/PAD se redujo a 140.3 ± 4.83 (p≤ 0.001) / 90.9 ± 3.27 mmHg (p ≤ 0.002); la PP presentó descenso a 49.8 ± 2.46 mmHg (p≤ 0.006) y la FC pasó a 77.9 ± 2.17 ppm (p ≤ 0.08). La PAS/PAD diurna fue de 135,01 ± 4.37) / 88.15 ± 3.10 mmHg (p≤ 0.007) y (p ≤ 0.002) respectivamente. La PAS/PAD nocturna fue de 140.9 ± 4.62 (p ≤ 0.035) / 91.5 ± 3.24 mmHg. (p ≤ 0.05). La PP diurna y nocturna sufrieron reducciones a 49.9 ± 2.36 (p ≤ 0.007) y 50.33 ± 3.06 mmHg (p ≤ 0.05) respectivamente. El ON sérico pasó de 40.89 ± 5.69 uM/L en la etapa placebo a 67.35 ± 6.96 µM/L (p ≤ 0.007) al final de la medicación activa; mientras que la concentración urinaria pasó de 69.71 ± 3.68 uM/L a 79.64 ± 4.25 uM/L (p ≤ 0.16); el clearence urinario de ON no fue modificado significativamente durante la terapia antihipertensiva y pasó de 1.14 ± 0.32 ml/min a 1.15 ± 0.14 ml/min (p ≤ 0.9). Conclusiones: La combinación losartan (100 mg) más hidroclorotiazida (25 mg) en una toma diaria disminuyó la presión arterial nocturna sin modificar el patrón "non-dippers" de pacientes con hipertensión arterial severa. Los niveles séricos de óxido nítrico se incrementaron significativamente. El tratamiento fue bien tolerado.

Palabras Clave: Hipertensión, Losartan, Hidroclorotiazida, "Non dippers", Óxido nítrico.

ABSTRACT

With the aim of evaluating the effect of the combination of losartan plus hydrochlorothiazide (HCTZ) on the blood pressure and on nitric oxide (NO) production in "non-dipper" hypertensive patients, a prospective study was carried out in a group of 12 patients (6 of each sex), age: 52. 42 ± 2.52 years. Patients were with recent diagnosis of severe hypertension (SBP/DBP: 188 ± 5. 22/116. 17 ± 1.22 mmHg). Patients initially were evaluated and placed in placebo simple-blind fashion, by a maximum of 3 weeks, during that period weekly clinical examinations were carried out. They received the combination of losartan (100 mg) + HCTZ (25 mg), given once daily during 12 week-period. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and serum and 24-hour urinary NO levels were measured at the end of the placebo and active phases.In the placebo phase the mean of SBP/DBP 24-hour ambulatory blood pressure monitoring was 158.6 ± 4.67/ 102.2 ± 2.57 mmHg; the pulse pressure (PP) was 56.5 ± 2.70 mmHg and heart rate was: 74.8 ± 1.81 beat/min. The diurnal average was 159.3 ± 4.35 / 103.0 ± 2.50 mmHg; the nocturnal average: 154.9 ± 5, 33/98.9 ± 3.12 mmHg. The diurnal PP was 56.05 ± 3.05 mmHg and nocturnal PP was 55.89 ± 3.41 mmHg. After 3 months of combined therapy, the mean systolic/diastolic blood pressure was reduced to 140.3 ± 4.83 (p 0,001) / 90.9 ± 3.27 mmHg (p≤ 0,002); the PP reached 49.8 ± 2.46 mmHg (p≤ 0,006) and heart rate to 77.9 ± 2.17 b/min (p≤ 0,06). The diurnal systolic/diastolic BP was 135.01 ± 4.37 (p≤ 0,007) / 88.15 ± 3.10 (p≤ 0,002) mmHg. The nocturnal BP was of 140.9 ± 4.62 (p 0,035)/ 91.7 ± 3.24 (p 0,051) mmHg. The diurnal and nocturnal PP underwent reductions to 49.9 ± 2.36 (p≤0.007) and 50.33 ± 3.06 mmHg (p≤ 0,05) respectively. Nitric oxide changed from 40.89 ± 5.69 uM/L during placebo phase to 67.35 ± 6.96 uM/L (p≤ 0,007) at the end of the active phase; whereas the urinary concentration changed from 69.71 ± 3.68 uM/L to 79.64 ± 4.25 uM/L (p≤ 0,16); nitric oxide urinary clearance was not significantly modified by treatment from 1.14 ± 0.32 ml/min to 1.15 ± 0.14 ml/min (p≤ 0,9). Conclusions: fixed combination of losartan (100 mg) plus HCTZ (25 mg) reduced blood pressure in severe non-dipper hypertensive patients, without modifying non-dipper pattern. Fixed combination increase serum nitric oxide serum levels significantly. Treatment was well tolerated.

Key Words: Hypertension, Losartan, Hydrochlorothiazide, "Non-dippers", Nitric oxide.

INTRODUCCIÓN

La presión arterial (PA) fisiológicamente muestra un patrón circadiano, disminuye durante el periodo de sueño y es más elevada durante las horas de vigilia. Este patrón de reducción nocturno es conocido como patrón "dipper"⁽¹⁾. La investigación utilizando los registros de monitoreo ambulatorio de la presión arterial durante 24 horas (MAPA) ha demostrado que la disminución nocturna de la PA es menor o esta ausente en algunos pacientes hipertensos; estos pacientes son llamados con el término de "non dippers"⁽¹⁾. Los datos de diferentes estudios han mostrado que los pacientes "non dippers" tienen más riesgo de daño en los órganos blanco de la hipertensión que aquellos considerados "dippers"^(2,3,4,5).

En un estudio realizado en individuos con disfunción autonómica (diabéticos o con hipotensión ortostática), se observó que estos tendían a perder las variaciones normales del ritmo circadiano en la PA presentando un patrón "non dipper", estos sujetos tuvieron un peor pronóstico cardiovascular^(1,6). Esta situación, ha llevado a plantearse consideraciones en cuanto a la terapéutica antihipertensiva de estos pacientes como es el de tratar de restaurar el patrón "dipper" en ellos⁽⁷⁾.

Las sustancias vasoactivas más importantes en la determinación de la estructura y función de los vasos son el óxido nítrico (ON) y la angiotensina II, estas sustancias tienen acciones contrapuestas⁽⁸⁾. La AII causa disminución en la producción o liberación de ON y aumenta la sintetasa inducible del ON en el músculo liso esto contribuye a la disfunción endotelial. Además, promueve la producción del inhibidor tipo 1 del activador tisular del plasminógeno (PAI-1), endotelinas y la proliferación celular al estimular la generación de diferentes factores de crecimiento⁽⁹⁾. Esas alteraciones en la estructura y función vascular predisponen a los pacientes hipertensos a la ateroesclerosis, cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral e insuficiencia renal⁽¹⁰⁾. La HTA modifica el balance en la producción de estas sustancias vasoactivas en el endotelio. En pacientes con HTA la relajación dependiente del endotelio puede estar disminuida, esto podría deberse a una bioactividad reducida de diversas substancias vasodilatadoras, en fundamentalmente del ON⁽⁶⁾.

El sistema nervioso simpático, también, juega un papel determinante en la regulación de la magnitud de las variaciones de PA diurna. Algunos estudios han documentado que los niveles de norepinefrina (NE) y epinefrina (EPI) disminuyen durante el sueño nocturno. En un estudio realizado en afro-americanos hipertensos, las tasas de excreción de NE y EPI fueron menores en los "non dippers", datos que sugieren que el Sistema Nervioso Simpático (SNS) puede contribuir a diferencias individuales en la caída nocturna de la PA⁽¹¹⁾. Podría plantearse que el aumento nocturno del tono simpático ocasionaría un desequilibrio entre las sustancias producidas por el endotelio, con un predominio de las sustancias vasoconstrictoras como lo es la angiotensina II sobre las vasodilatadoras (ON).

El propósito de este trabajo es reconocer la variabilidad circadiana de la PA (patrón "non dipper") en pacientes con HTA severa, observar las modificaciones que se producen en la misma al utilizar fármacos que interfieren el sistema renina-angiotensina como es el losartan, el cual es un antagonista de los receptores de la angiotensina II combinado a dosis fija con hidroclorotiazida (HCTZ). Además, determinar el porcentaje de reducción de la PA nocturna en pacientes hipertensos "non dippers", evaluar la duración del efecto antihipertensivo de una dosis diaria de la terapia combinada losartan más HCTZ y medir los niveles séricos/urinarios de ON en estos pacientes.

PACIENTES Y MÉTODO

Se realizó un estudio prospectivo placebo-control a corto plazo (12 semanas), en el cual fueron tratados 12 pacientes con hipertensión severa o Grado 3 según los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional de Hipertensión⁽¹²⁾.

La condición "non dipper" fue definida como una reducción menor del 10% en el promedio de la presión arterial sistólica (PAS) o diastólica (PAD) nocturna con relación al promedio de la presión arterial en vigilia⁽¹⁾.

Procedimiento

La clasificación de HTA se hizo según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (WHO-ISH, 1999)⁽¹²⁾. Se realizó tomando en cuenta la PA en posición sentada medida con esfingomanómetro de mercurio registrando las fases I y V de Korotkoff, en el brazo derecho del paciente. También, la frecuencia del pulso fue medida en cada posición.

Al ingresar al estudio los pacientes dieron su consentimiento por escrito de participar en el mismo. Fueron evaluados clínicamente al inicio del estudio y cada mes, donde se les determinaba PA acostado, sentado y de pie al igual que la FC y reporte de efectos adversos. Los pacientes recibieron un máximo de 3 semanas de placebo en forma ciego-simple, durante ese período fueron evaluados cada semana en la consulta. Posteriormente, recibieron la combinación de losartan 100 mg + HCTZ (25 mg) en una toma diaria (8 AM +/- 1 hora). En esta etapa fueron examinados cada 2 semanas, hasta completar 12 semanas.

Un MAPA de 24 horas se practicó al final de la fase placebo y en la última semana de la terapia activa, utilizando un equipo oscilométrico no invasivo marca SpaceLab, modelo 90207-30 (Redmond, Washington; USA) previamente calibrado. La toma de la presión arterial fue medida a intervalos de 20 minutos en la fase diurna, de vigilia (06:30 – 22:30) y cada 30 minutos durante la fase nocturna o sueño (22:31 – 06:29).

Al final de la etapa placebo y de la medicación activa se les realizó una determinación en suero y orina 24 horas de óxido nítrico utilizando un método calorimétrico no enzimático, utilizando el reactivo de Griess (Oxford Biomedical Research, Oxford, Michigan, USA) el cual mide indirectamente el ON total producido in-vitro al convertir el nitrato en nitritos por cadmio metálico. Los pacientes fueron instruidos previamente para realizar una dieta en la cual no consumieron embutidos, derivados de la carne procesados o lechuga, 72 horas previas a la muestra de sangre y de la recolección de orina en 24 horas. Las muestras de sangre fueron tomadas a las 08:00 ± 1:00 horas.

Análisis estadístico

Con los datos proporcionados por el MAPA se evaluaron los promedios horarios de PAS y PAD, la FC y presión de pulso (PP) y la duración del efecto calculando la relación valle-pico (trough to peak o índice TP).

El índice TP fue calculado dividiendo los cambios netos entre la PAS Y PAD obtenidos a las 24 horas de la última dosis de medicación activa (valle) entre la máxima disminución conseguida después de 12 horas de administrar el fármaco (pico)⁽¹³⁾.

La PP fue definida como la diferencia entre la PAS y la PAD⁽¹⁴⁾.

Los valores de las variables analizadas se expresaron en promedios ± error estándar, porcentajes, y números absolutos, según conveniencia. Las variables continuas basal y a las 12 semanas de terapia farmacológica activa fueron analizadas mediante prueba t de Student para datos pareados. Se estableció un nivel de significación estadística de p ≤ 0,05 para dos colas.

RESULTADOS

Característica de la muestra

La muestra incluyó 12 pacientes (6 mujeres y 6 hombres) con edad promedio de 52.42 ± 2.52 años, con HTA recientemente diagnosticada (PAS/PAD en posición sentada: 188 ± 5,22 / 116 ± 1,22 mmHg). Clasificados como HTA severa o Grado 3⁽¹²⁾. La FC fue de 75 ± 2,45 latidos por minuto, (Tabla 1).

Tabla 1

Características clínicas de los pacientes

PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica.
FC: frecuencia cardíaca.
Valores: X ± EE

Presión arterial y frecuencia cardíaca en el consultorio

La PA fue medida en el consultorio a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, mostrándose una disminución progresiva y significativa de la PAS/PAD de 187.67 ± 5.13/115.83 ± 1.28 a 167.33 ± 5.91/106.00 ± 3.51, 159.50 ± 3.02/102.83 ± 2.68 y 157.50 ± 4.37/101.17 ± 2.69 respectivamente, (Tabla 2).

PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica.
Valores: X ± EE
p ≤ 0.05 (s)

Monitoreo ambulatorio de la presión arterial y frecuencia del pulso

El promedio de la PAS durante el monitoreo de presión arterial en 24 horas, fue de 158.6 ± 4.67 mmHg, de PAD: 102.2 ± 2.57 mmHg y de PAM 121.5 ± 3.68 mmHg durante la fase placebo. Se consiguió una PP de 56.5 ± 2.70 mmHg y la FC fue de 74.8 ± 1.81 latidos por minuto, (Tabla 3 y Figura 1).

PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica.
Valores: X ± EE
PAM: presión arterial media. PP: presión de pulso. FC: frecuencia cardíaca. p ≤ 0.05 (s)

Figura 1

Monitoreo ambulatorio 24 horas en 12 pacientes con hipertensión arterial severa

Luego de tres meses de terapia con la combinación losartan más HCTZ el promedio de la PAS se redujo a 140.3 ± 4.83 mmHg (p≤ 0.001) y la PAD a 90.9 ± 3.27 mmHg (p≤ 0.002). La PAM presentó reducción a 107.6 ± 3.86 mmHg (p≤ 0.002). También la PP presentó descenso a 49.8 ± 2.46 mmHg (p ≤ 0.006). La FC presentó poca variación 77.9 ± 2.17 latidos por minuto (p≤ 0.06). No se registraron efectos adversos, (Tabla 3 y Figura 2).

Figura 2

Monitoreo ambulatorio 24 horas en 12 pacientes con hipertensión severa, durante placebo y losartan

Los paciente presentaron el siguiente patrón circadiano de la PA: La PAS diurna fue de159.3 ± 4.35 mmHg y la PAD de 103.0 ± 2.50 mmHg, mientras que la PAS y PAD nocturna registraron presiones de 154.9 ± 5.33 mmHg y 98.9 ± 3.12 mmHg respectivamente, (Tabla 4 y 5).

PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica. PP: presión de pulso
Valores: X ± EE
p ≤ 0.05 (s)

PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica. PP: presión de pulso
Valores: X ± EE
p ≤ 0,05 (s)

Resultados sobre el ritmo circadiano de la PA y PP a los tres meses de terapia con losartan más HCTZ

En la PAS diurna 140.9 ± 4.62 mmHg, hubo una reducción absoluta de 18.4 ± 4.89 mmHg y un porcentaje de reducción de 11.6 ± 3.58% (p ≤ 0.007) con respecto a los valores iniciales. La PAD fue de 91.5 ± 3.24 mmHg con un valor absoluto de reducción de 11.5 ± 2.95 mmHg y un porcentaje de reducción de 11..16 ± 3.41% (p ≤ 0.002), (Tabla 2 y Figura 3). La PP también experimentó disminución de 56.4 ± 2.81 mmHg a 49.89 ± 2.36 mmHg (p ≤ 0.007), (Tabla 4).

La PAS nocturna fue de 137.6 ± 5.83 mmHg y la PAD 89.01 ± 3.84 mmHg. Hubo una reducción de 17.3 ± 4.98 mmHg y de 9.89 ± 2.84 mmHg con un porcentaje de reducción de 11.16% ± 3.83% y de 10.66% ± 3.27% (p ≤ 0.035) y (p ≤ 0.05) respectivamente, (Tabla 4 y Figura 3). La reducción de la PP fue de 56.05 ± 3.05 mmHg a 50.33 ± 3.06 mmHg (p ≤ 0.05), (Tabla 5).

Figura 3

Cambios en presión arterial inducido por losartan

La relación o índice TP fue del 62.36% y 67.29% para la PAS/PAD respectivamente y de 69.89% para la PAM. El pico o reducción máxima se obtuvo a las 2 y 3 horas de administrar la dosis del medicamento, (Figura 2).

Niveles de óxido nítrico

En cuanto al ON plasmático y urinario se obtuvo un aumento de ON plasmático de 40.89 ± 5.69 uM/L a 67.35 ± 6.96 uM/L (p≤ 0.007) y del urinario de 69.71 ± 3.68 uM/L a 79.64 ± 4.25 uM/L (p≤ 0.16), (Tabla 6 y Figura 4). También el clearence urinario de no tuvo modificaciones importantes, de 1.14 ± 0.32 ml/min a 1.15 ± 0.14 m l/min (p ≤ 0.9), (Tabla 6 y Figura 5).

NO: óxido nítrico
Valores: X ± EE
p ≤ 0.05 (s)

Figura 4

Niveles séricos de óxido nítrico en 11 pacientes hipertensos "non-dipper" durante la fase placebo

y la combinación de losartan + hidroclorotiazida

Figura 5

Niveles de óxido nítrico urinario (24 Horas) durante placebo y losartan + hidroclorotiazida (n=11 pacientes)

DISCUSIÓN

Numerosos estudios como los de Soffer B et al, Schoenbergger JA, MacKay JH, et al y Neutel JM, et al^{(15,16,17,18)}, han respaldado el uso de la combinación de dosis fijas de un bloqueante de los receptores de AII más un diurético ya que, dicha combinación ha resultado muy eficaz en lograr mayores porcentajes de reducción de las cifras de PA en pacientes con HTA, tanto las determinadas en el consultorio como las registradas a través de MAPA. En nuestro estudio, se obtuvieron resultados similares a los autores antes citados, ya que, todos los pacientes presentaron un descenso significativo de la PA tanto sistólica como diastólica a lo largo de las 24 horas.

Los efectos en el ritmo circadiano de la PA de pacientes con HTA leve-moderada, han sido evaluados en el pasado utilizando calcio antagonistas de liberación prolongada y antagonistas de los receptores alfa 1, evidenciándose efectos positivos en la PA nocturna, lográndose una disminución significativa de la PA en los pacientes "non dippers" ^(19,20).

Mas recientemente Okuguchi T, et al⁽²¹⁾, comparó el efecto de la combinación losartan más HCTZ con un inhibidor de la enzima convertidora de AII (IECAs) el quinapril en la PA nocturna y actividad nerviosa simpática de 30 pacientes con HTA leve a moderada, asociada a accidente vascular cerebral previo. El seguimiento fue por 4 semanas. Los resultados en cuanto a la reducción de la PAS/PAD diurna fueron similares para ambas drogas, observándose que la reducción PA nocturna fue mayor con losartan más HCTZ que con quinapril (PAS: 6.4 ± 5.9% vs. 2.5 ± 6.9% y PAD: 6.4 ± 6.5% vs. 3.3 ± 7.8% )⁽²²⁾. Esta mayor reducción fue posiblemente causada por una mayor supresión nocturna del tono simpático por el losartan como lo sugiere la determinación de la excreción de la NE urinaria. Nuestros resultados mostraron una reducción significativa de la PAS/ PAD nocturna en 13.92% ± 3.83% y de 12.66% ± 3.27% (p≤ 0.035) y (p≤ 0.05) respectivamente. Estas reducciones fueron superiores a las encontradas por el autor antes citado. Empero, en nuestros pacientes no se logró restablecer el patrón "dipper" y debe señalarse que estos pacientes presentaban HTA severa a diferencia de los pacientes utilizados en el estudio citado, quizás la severidad de la HTA afecte la respuesta a estos fármacos por mayor daño endotelial que produzca atenuación de los mecanismos vasodilatadores o que este incrementada la sensibilidad al tono simpático.

Darne B, et al⁽²³⁾, han sido los primeros en aportar evidencia epidemiológica de que la presión del pulso es un factor de riesgo importante para eventos cardiovasculares tanto en la población normotensa como en la hipertensa. Ensayos clínicos, más recientes, apoyan la teoría de que la PP es un medio de pronóstico independiente de infarto de miocardio (tanto en sujetos tratados como no tratados), así como de eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con afectación de la función ventricular izquierda después de sufrir un infarto. Aunque en la actualidad no es posible definir la PP normal, diferentes estudios poblacionales han puesto de manifiesto que una PP superior a 65 mmHg se asocia a una mayor morbimortalidad cardiovascular constituyendo un marcador independiente de riesgo cardiovascular⁽²⁴⁾. Se piensa que una elevación de la PP esta asociada a rigidez de las arterias y eventualmente a adelgazamiento, fragmentación y fractura de la elastina que amplifican procesos degenerativos que conllevan a eventos cardiovasculares⁽²⁵⁾. Una terapia que reduzca la PP podría prevenir o revertir las anormalidades en la pared arterial. En el análisis retrospectivo del Veterans Affairs Single-Drug Therapy for Hypertension Study se compararon los cambios en la presión de pulso con 6 clases de agentes antihipertensivos (hidroclorotiazida, atenolol, captopril, clonidina, diltiazem, prazosin,) vs Placebo en 1292 hombres hipertensos observándose diferencias en la capacidad de reducir la PP, siendo las más eficaces la clonidina y la HCTZ (6,7 mmHg y 6,2 mmHg respectivamente a los 4 meses de tratamiento)⁽²⁶⁾. Nuestros datos mostraron una reducción de la PP en 6.7 mmHg, quizás este hallazgo sea beneficioso a largo plazo ya que podría prevenir o mejorar los cambios degenerativos, sin embargo se requieren estudios que confirmen estas observaciones.

Cabe destacar que, en el presente estudio, la combinación losartan más HCTZ descendió la PP de 56.58 ± 2.72 mmHg a 49.33 ± 2.34 mmHg (p ≤ 0.046), lo que indica una mejoría. Los resultados conseguidos en los pacientes de este estudio sobre la producción de ON indican un posible reestablecimiento de la funcionalidad del endotelio, ya que en todos los pacientes hubo un aumento significativo en la producción de ON sérico (40.89 ± 5.69 µM/L a 67.35 ± 6.96 µM/L). En el estudio reportado por Armas-Padilla MC, et al⁽²⁷⁾, los niveles plasmáticos de ON en 23 pacientes hipertensos severos (43.08 ± 4.8 µM/L) eran comparativamente menores (62.7 ± 7.9 µM/L) que los que presentaban los sujetos normotensos. (p≤ 0.03). Se ha estudiado el efecto sobre la función endotelial de los antagonistas de los receptores AT₁. En modelos experimentales realizados en ratas espontáneamente hipertensas utilizando bloqueadores de receptores a la A II e IECAs, se ha comprobado que ambos fármacos disminuyen la disfunción endotelial a expensas de un incremento de la relajación dependiente del ON y también por reducción de los fenómenos constrictores en respuesta a factores constrictores derivados del endotelio⁽²⁸⁾.

El MAPA suministra una información de los cambios de la PA durante el período de estudio, dando datos adicionales para el manejo del paciente; también hace posible la valoración de la eficacia de un fármaco a lo largo de las 24 horas que se hace mediante el índice TP. La Food Drugs Administration en 1988⁽²⁹⁾, recomendó un índice TP mayor del 50% para un intervalo de dosificación de 24 horas. Un índice TP adecuado evita descensos bruscos en las primeras horas y una ineficacia en las últimas horas (antes de la nueva toma del fármaco), con lo que se evita un incremento de las oscilaciones de la presión arterial. Teóricamente, un fármaco con un buen índice TP cubre mayormente el ascenso matutino de la presión arterial, (que es el momento en el que se concentran la mayoría de los eventos cardiovasculares).

En el presente estudio, la combinación losartan más HCTZ administrada en una sola toma obtuvo un índice TP de 62.36% y 67.29% para la PAS/PAD respectivamente y de 69.89% para la PAM, esta observación es favorable ya que al mantener el efecto constante de la droga se evitan cambios bruscos de la PA los cuales son en gran parte responsables de eventos cardiovasculares por afectación de los diferentes órganos.

Es ampliamente conocido que los pacientes "non dipper" tienen un peor pronóstico en cuanto a complicaciones cardiovasculares que los sujetos hipertensos "dippers"^(22,30,31) se podría plantear la necesidad de que el tratamiento antihipertensivo en ese grupo de pacientes, induzca una reducción de presión arterial nocturna preferencial, de tal manera que, se pudiera llegar a convertir, idealmente, a un patrón "dipper".

CONCLUSIONES

1. La combinación losartan mas HCTZ a dosis fijas fue eficaz en disminuir la PA de pacientes "non dippers" con HTA severa.

2. La combinación losartan más HCTZ a dosis fijas disminuyó la PA diurna y la nocturna sin llegar a obtenerse con el descenso de éste parámetro un patrón "dipper".

3. La combinación losartan más HCTZ a dosis fijas aumentó el nivel sérico de ON de pacientes "non dippers" con HTA severa.

4. La reducción de la PA usando la combinación losartan más HCTZ a dosis fijas se mantuvo durante 24 horas.

5. El tratamiento fue bien tolerado.

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