SÍNDROME SEROTONÍNICO PEDIÁTRICO. REPORTE DE UN CASO

Buthaina Elkadi Chiriti ⁽¹⁾, Angélica C. Torres Sarmiento ⁽¹⁾, Manuel S. Ramírez Sánchez ⁽²⁾

⁽¹⁾ Médico Residente de Pediatría. Postgrado Universitario de Puericultura y Pediatría. Decanato de Ciencias de la Salud.Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado. Hospital Universitario de Pediatría Dr Agustín Zubillaga. Barquisimeto. Venezuela.

⁽²⁾ Médico Toxicólogo. Centro Toxicológico Regional Centroccidental Dra EL Bermúdez. Hospital Universitario de Pediatría Dr Agustín Zubillaga Barquisimeto. Sección de Farmacología. Departamento de Ciencias Funcionales. Decanato de Ciencias de la Salud. Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado. Autor corresponsal Dr Manuel Ramírez S. manuelramirez@ucla.edu.ve.

Sección de Farmacología. Departamento de Ciencias Funcionales. Decanato de Ciencias de la Salud. Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado. Avenida Libertador con Avenida Las Palmas. Barquisimeto 3001. Venezuela.

RESUMEN

El síndrome serotonínico es un cuadro neurológico agudo debido a hiperactividad serotoninérgica, por la interacción de drogas que refuerzan o mimetizan la acción del neurotrasmisor. La incidencia del síndrome de serotonina es ascendente por la disponibilidad creciente de fármacos serotoninérgicos como los antidepresivos. Por ello es importante que los médicos reconozcan y manejen adecuadamente el síndrome serotonínico. Este reporte de caso se refiere a una intoxicación accidental por el neuroléptico atípico olanzapina en un niño de 2 años, quien desarrolló manifestaciones clínicas como agitación, sudoración, mioclonías, clonus espontáneo e hipertermia, considerados como criterios diagnóstico del cuadro. La terapia consistió en descontaminación interna con lavado gástrico, carbón activado y sulfato de sodio, ciproheptadina, propranolol y furosemida. Su evolución fue satisfactoria. En nuestro país hay disponibilidad de la mayoría de los fármacos causales y tienen amplio uso, por lo que es probable el subregistro del síndrome. De allí la importancia de este reporte de caso.

Palabras clave: síndrome serotonínico, olanzapina, intoxicación accidental, niños, ciproheptadina.

SUMMARY

Serotonin syndrome is an acute neurologic picture due to serotonergic hyperactivity, due to the interaction of drugs that enhance or mimic the action of the serotonin. The incidence of serotonin syndrome is rising because of the growing availability of serotonergic drugs such as antidepressants. It is therefore important that clinicians recognize and manage appropriately this syndrome. This case report refers to an accidental poisoning by the atypical neuroleptic olanzapine in a 2 year old boy who developed clinical manifestations such as agitation, sweating, myoclonus, spontaneous clonus and hyperthermia, considered as diagnostic criteria for the syndrome. Therapy consisted of internal decontamination with gastric lavage, activated charcoal and sodium sulfate, cyproheptadine, propranolol and furosemide. The clinical outcome was satisfactory. In our country the majority of the causal drugs are easily available and widely employed, for which reason it is probable that this syndrome is under registered. Hence the importance of this case report.

Key words: serotonin syndrome, olanzapine, accidental poisoning, children, cyproheptadine.

Recibido: 18-10-10 Aceptado: 03-12-10

INTRODUCCIÓN

El síndrome serotonínico (SS) descrito desde 1960, es un desorden inducido por fármacos serotoninérgicos, que se caracteriza por alteración de la vigilia, de la actividad neuromuscular y del sistema nervioso autónomo (1) La fisiopatología del SS se relaciona con la sobre-estimulación de los receptores 5HT1A de serotonina, en el núcleo gris central y en el bulbo, por incremento en la síntesis o liberación del neurotrasmisor, por inhibición en su recaptación o metabolismo, o por estimulación directa del receptor por agonistas de la serotonina o indirecta por disminuir el umbral de estimulación de dicho receptor ⁽²⁾.

Uno de los grupos farmacológicos mas comúnmente involucrados, son los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; el uso creciente de éstos ha ocasionado un incremento de los casos de este síndrome; así para el año 2002, la Asociación Americana de Centros de Control de Intoxicaciones, reportó 46.244 casos de intoxicaciones por estos fármacos con 93 muertes, mientras que en el 2003 hubo 55.977 casos y 106 muertes ⁽³⁾; en 2004 el resultado de una revisión registró 469 pacientes admitidos posterior a una sobredosis de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de los cuales 14% desarrolló el SS ⁽⁴⁾.

En la literatura médica de Venezuela no se han reportado casos, aun cuando diversos fármacos serotoninérgicos, están disponibles en el mercado farmacéutico nacional, por lo que no se descarta el subdiagnóstico del SS.

En el Cuadro 1 se señalan los agentes causales del cuadro (5-7), los cuales pueden reforzar o mimetizar la acción de la serotonina.

En el caso específico de la olanzapina, un neuroléptico atí

pico, su efecto proserotoninérgico se explica como consecuencia de su efecto antagonista en los receptores 5-HT2A y 5- HT3, por la activación del receptor 5-HT1A, el cual juega un papel importante en el desarrollo del SS (8-10). En definitiva, según la información disponible, a pesar de ser un neuroléptico, puede comportarse como un fármaco serotoninérgico. De acuerdo con los criterios de Sternbach modificados por Radosmsky y colaboradores, los síntomas mayores del síndrome incluyen: confusión, excesiva activación anímica, coma, fiebre, hiperhidrosis, mioclonías, temblores, rigidez y escalofríos; los síntomas menores son: agitación, nerviosismo, insomnio, taquicardia, taquipnea, disnea, diarrea, hipertensión o hipotensión, midriasis, acatisia y alteración en la coordinación; el diagnóstico se confirma por la presencia de: cuatro síntomas mayores o tres síntomas menores más dos mayores (7).

Los criterios de Hunter contribuyen a delinear el espectro del SS y permiten diagnosticar confiablemente la toxicidad por serotonina, en presencia de un agente serotoninérgico, si está presente clonus espontáneo; si existe clonus inducible con agitación o diaforesis; si hay clonus ocular con agitación o diaforesis; si ocurre temblor e hiperreflexia; si está presente hipertonía, hipertermia superior a 38º C, clonus inducible o clonus ocular (11).

El diagnóstico diferencial debe realizarse con el síndrome neuroléptico maligno, otro cuadro severo que también puede ser causado por olanzapina (12-13); sin embargo, esta diferenciación puede no ser sencilla, puesto que hay un solapamiento entre las manifestaciones clínicas de ambos síndromes, por una probable similitud en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes (14).

Son características clínicas del síndrome neuroléptico, su inicio lento y la presencia de bradicinesia o acinesia con rigidez, nivel de conciencia disminuido, mutismo e inestabilidad autonómica, piel pálida y sudorosa, sialorrea, pupilas y ruidos gastrointestinales normales, hipertensión arterial, taquicardia, taquipnea e hipertermia. Se diferencia del SS porque éste presenta hipercinesia de comienzo súbito y lenguaje incoherente (7,15-16).

De la hipertermia maligna se distingue, porque ésta es de inicio rápido, luego de la exposición a agentes anestésicos inhalatorios y relajantes musculares despolarizantes, y cursa con hipertonicidad marcada, hiporreflexia y acidosis metabólica; piel moteada con áreas cianóticas y zonas rojizas. Hipertensión arterial, taquicardia,

taquipnea e hipertermia. La rigidez extrema y la hiporreflexia la distinguen del SS (15,17). En nuestro medio, para el diagnóstico diferencial debe considerarse también la intoxicación anticolinérgica o atropínica; las diferencias se muestran en el Cuadro 2 (5-7, 16).

En las medidas terapéuticas, es importante la suspensión del o los fármacos sospechosos, porque muchos casos son autolimitados. La mortalidad en casos severos oscila entre 2 y 12%. El tratamiento depende de la severidad del síndrome e incluye terapia de soporte con fluidos intravenosos; benzodiazepinas en caso de agitación, mioclonus e hipertermia; enfriamiento externo e hidratación para el manejo de la hipertermia. Pacientes con temperatura superior a 41ºC deben ser intubados.

La ciproheptadina, un antagonista de los receptores de serotonina debe ser considerada en casos moderados y severos (16). En una revisión de casos publicados en la literatura médica, la ciproheptadina fue el tratamiento farmacológico eficaz más frecuentemente reportado (18). La dosis recomendada en niños es de 0.25 mg/kg/día hasta completar 12 mg en 24 horas; otro antiserotonínico es el antagonista beta-adrenérgico propranolol, efectivo para el manejo de la hiperactividad simpática y para bloquear la acción de la serotonina (5).

CASO CLÍNICO

Preescolar masculino de 2 años de edad, previamente sano y sin antecedentes patológicos, quien ingresa el 26 de mayo de 2010, tras la ingestión accidental de 45 mg de olanzapina (7 tabletas 5mg y 1 tableta 10 mg) con posterior aparición de somnolencia, irritabilidad y rash cutáneo. Antecedentes familiares: Padre portador de trastorno bipolar tratado con olanzapina (Zyprexa ®) y oxcarbazepina) (Oxicodal®).

Examen físico de ingreso: Peso: 13,400 Kg. Frecuencia cardíaca: 160 lpm. Frecuencia respiratoria: 44 rpm. Temperatura: 38.5°C. Tensión arterial 123 / 70 mm Hg con una media de 88 mm Hg. (Hipertensión arterial con valores en el percentil 99 para su edad). En regulares condiciones generales, agitado, irritable, responde al llamado y a estímulos externos, pupilas mióticas, poco reactivas a la luz, fuerza muscular y sensibilidad conservadas, clonus espontáneo y mioclonías en miembros inferiores; piel caliente, sudoración profusa y rubor facial y en extremidades inferiores; mucosa oral húmeda, sialorrea con saliva filante. Cardiopulmonar: ruidos cardíacos normofonéticos, taquicárdicos, sin soplos, con tiraje intercostal y taquipnea; abdomen: ruidos intestinales aumentados. Diagnóstico de ingreso: síndrome serotonínico por olanzapina.

El tratamiento inicial consiste en lavado gástrico, con evidencias de tabletas blanquecinas en el líquido de lavado. Carbón activado a la dosis de 250 mg por kg de peso cada 4 horas, diluido en agua corriente vía sonda nasogástrica, seguido a la hora por sulfato de sodio a 250 mg por kg de peso diluido en agua corriente, cada 4 horas por la sonda. Ciproheptadina a la dosis de 0,25 mg / kg de peso cada 8 horas por 2 dosis, distanciada del carbón; furosemida intravenosa a 1 mg / Kg peso por 3 dosis en 24 horas; propranolol a la dosis de 1 mg / kg de peso vía oral por 3 dosis cada 6 horas y luego cada 8 horas por 6 días.

En su evolución inmediata, presenta mejoría neurológica a las 16 horas de inicio de la ciproheptadina. La presión arterial se normaliza 36 horas después de la administración de propranolol, con persistencia de la taquicardia. Permanece hospitalizado durante siete días con propranolol oral hasta la regularización de la frecuencia cardíaca, cuando se decide el egreso con control ambulatorio por cardiología.

DISCUSIÓN

La mayoría de los casos de SS ocurre en adultos, como resultado de una interacción entre dos o más fármacos proserotoninérgicos. La ingestión accidental es lo más frecuente en niños sanos, pero en aquellos pacientes pediátricos que reciban por ejemplo, metoclopramida, dextrometorfano, eritromicina, claritromicina o ácido valproico, no se descarta el síndrome como consecuencia de una reacción adversa medicamentosa. En este caso, el fármaco involucrado es olanzapina, un neuroléptico atípico con efectos serotoninérgicos. De este fármaco existen reportes disímiles, como por ejemplo, algunos autores dudan que pueda causar el SS (19), mientras otros consideran a la olanzapina como parte del tratamiento del síndrome serotonínico (3,16).

De acuerdo con los criterios de Hunter, en este niño están presentes, tras la ingestión de un fármaco neuroléptico con actividad serotoninérgica, clonus espontáneo, agitación, sudoración e hipertermia. Según Sternbach y Radomsky, el paciente presenta 4 síntomas mayores para el síndrome (somnolencia, hipertermia, sudoración y mioclonías) y 5 menores (agitación, taquicardia, taquipnea, disnea e hipertensión arterial) (Cuadro 3). Estos resultados permiten concluir en el diagnóstico de síndrome serotonínico.

                                                                                                                                                                     

En este niño se puede descartar el síndrome neuroléptico maligno, no obstante tratarse de una droga neuroléptica, por el rápido inicio de la clínica tras una dosis única, la presencia de agitación, clonus y mioclonías, la ausencia de rigidez muscular y la respuesta positiva a la ciproheptadina. Tampoco se considera hipertermia maligna, porque la fiebre no es severa ni la rigidez extrema, además la droga involucrada no es un anestésico inhalatorio o un relajante muscular despolarizante.

Se excluye la intoxicación atropínica o síndrome anticolinérgico, porque el niño presenta miosis, sialorrea, sudoración, aumento del peristaltismo y la respuesta positiva a la ciproheptadina. El flushing presente en este caso no es un signo frecuente, pero está descrito en el SS (3,6). En relación con la miosis, no es un signo clásico del síndrome, pero sí de la intoxicación por olanzapina (20-21)

Dada la frecuencia de la intoxicación atropínica en nuestro medio, es necesario descartar el SS, en todo paciente que se aprecie “caliente como una liebre, rojo como un tomate, ciego como un murciélago, seco como un hueso y loco como una gallina agitada” (22).

Este síndrome tiene sus propias características clínicas como clonus, mioclonías, agitación, hipertonía, hipertermia, sudoración, entre otras, así como el antecedente de administración de un fármaco proserotoninérgico. En caso de ser sugestivo el diagnóstico, serán de utilidad las medidas de descontaminación interna y la ciproheptadina oral.

En vista de la creciente disponibilidad de fármacos proserotoninérgicos, el pediatra debe estar alerta por la posibilidad de este síndrome en los niños, por la ingestión accidental de alguno de dichos fármacos, presentes en el entorno familiar o porque reciba medicamentos como ácido valproico, metoclopramida, dextrometorfano o claritromicina.

Finalmente, todos los médicos debe tener en mente este cuadro, cuya frecuencia se incrementa en otros países, y en nuestro país probablemente haya un subdiagnóstico. Por ello, se considera que este reporte podría contribuir a realizar adecuadamente el diagnóstico y tratamiento del SS, así como a mejorar su registro.

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