Mofetil micofenolato como alternativa de tratamiento para pacientes pediátricos con hepatitis autoinmune resistentes e intolerantes a esteroides y azatioprina

Dres. Pestana Elena*, López Carmen Esther**.

*Hepatólogo pediatra Hospital "San Juan De Dios" Caracas-Venezuela.

**Hepatólogo pediatra Hospital "J. M. de los Ríos". Caracas-Venezuela.

Para cualquier información o separata contactar a la: Dra. Pestana Elena. Hepatólogo pediatra Hospital "San Juan De Dios". Correo-e: peselena@cantv.net

RESUMEN

Introducción y objetivo: el tratamiento inicial en los pacientes pediátricos sigue siendo prednisona sola o en combinación con azatioprina, disminuyendo la dosis gradualmente entre la semana 4 y 8 una vez obtenida mejoría de las aminotranferasas. Los pacientes se mantienen con dosis bajas de esteroides necesarias para mantener niveles de aminotranferasas normales. El mofetil micofenolato es una alternativa terapéutica en aquellos pacientes que no responden o son intolerantes a azatioprina y esteroides. El objetivo del presente trabajo es evaluar la eficacia del mofetil micofenolato en pacientes pediátricos con diagnóstico de hepatitis autoinmune que eran intolerantes o no respondían a prednisona y azatioprina. Resultados: se incluyeron 6 pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune en edades comprendidas de 7 a 15 años con un promedio de edad de 11,5+2,5 años, con edad de diagnóstico entre los 5 a 10 años, 4 del sexo masculino y 2 del sexo femenino. Cuatro (4) de los pacientes presentaban elevación de AST entre 62 y 258 con promedio 211,5+ 96,21 y ALT 104 y 334 con promedio 144,17+ 85,29 previa indicación del mofetil micofenolato, recibiendo tratamiento con prednisona y azatioprina y 2 tenían aminotranferasas normales, pero requerían dosis de esteroides altas sin poder reducirlas ya que presentaban elevación de aminotranferasas. Desde el punto de vista histológico, 3 pacientes presentaban arquitectura alterada, extensa fibrosis portal y septal, con tendencia a la formación de nódulos. Espacios porta ensanchados, con infiltrado inflamatorio mixto, 2 pacientes evidenciaban cirrosis con actividad leve y 1 hepatitis a células gigantes. Todos los pacientes recibieron mofetil micofenolato a 600 mgs/m2 superficie corporal/ dosis cada 12 horas. Luego de la administración del mofetil micofenolato, las dosis de prednisona se pudieron reducir a 0,25 y 0,5 mgs/ Kg/ día con normalización de aminotranferasas AST promedio 52 + 29,33 y ALT 40,16+ 9,15 excepto en 1 paciente en quien las aminotranferasas disminuyeron 2 veces su valor pero sin normalización de las mismas. Conclusión: el uso de mofetil micofenolato en pacientes pediátricos con hepatitis autoinmune en combinación con esteroides resulta eficaz para la mejoría de los parámetros bioquímicos que reflejan inflamación hepática y constituye una alternativa en pacientes pediátricos.

SUMMARY

Introdución And Objective: The initial treatment in pediatric patients remains as prednisone alone or in combination with azathioprine and the dose is diminished gradually between week 4 and 8 once improvement of aminotranferase is obtained, staying the patients with low doses of steroids necessary to maintain normal levels of aminotranferase. The mycophenolate mofetil is a therapeutic alternative in those patients who do not respond or are intolerants to azathioprine and steroids. The objective of the present essay is to evaluate the effectiveness of mycophenolate mofetil in pediatric patients with diagnosis of autoimmune hepatitis that were intolerant or did not respond to prednisone and azathioprine. Results: 6 patients with diagnosis of autoimmune hepatitis were included with age ranging from 7 to 15 years with an average of 11,5+2,5 years, with age at diagnosis between 5 and 10 years, 4 male and 2 female 4 of the patients presented elevation of AST between 62 y 258 with an average 211,5+ 96,21 and ALT 104 y 334 with average 144,17+ 85,29 previous indication of mycophenolate mofetil, receiving treatment with prednisone and azathioprine and 2 had normal aminotranferase but they required high doses of steroids without being able to reduce them because of its elevation. From the histological point of view 3 patients presented altered architecture, extensive portal and septal fibrosis, with tendency to form nodules, widened portal spaces, with inflammatory compound infiltration, 2 patients presented cirrhosis with slight activity and 1 patient presented giant cell hepatitis. All the patients received mycophenolate mofetil at the dose of 600 mgs/m2 corporal surface every 12 hours. Following the administration of mycophenolate mofetil the doses of prednisone could be reduced to 0.25 and 0.5 mgs/kg day with normalization of aminotranferase AST in average 52 + 29,33 and ALT 40,16+ 9,15, except in 1 patient in which aminotranferase diminished 2 times its value but without its normalization. Conclusion: The use of mycophenolate mofetil in pediatric patients with autoimmune hepatitis in combination with steroids is effective in the improvement of the biochemical parameters that determine liver inflammation and constitutes an alternative in these patients.

Fecha de Recepción Sep. 2007. Fecha de Revisión Nov. 2007. Fecha de Aprobación Ene.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica hepática que se presenta en la infancia con poca frecuencia y con una prevalencia de 1,2% en centros de atención terciaria¹.

El diagnóstico tardío lleva al progreso a cirrosis de la enfermedad en pacientes pediátricos, de allí que se debe llegar al diagnóstico precoz e indicación de tratamiento eficaz en ellos.

El tratamiento inicial en los pacientes pediátricos sigue siendo prednisona y la dosis se disminuye gradualmente entre la semana 4 y 8 una vez obtenida mejoría de las aminotranferasas, los pacientes se mantienen con dosis bajas de esteroides necesarias para mantener niveles de aminotranferasas normales. Generalmente entre la semana 6 a 8 cuando no podemos reducir las dosis de prednisona o no obtenemos la mejoría de las pruebas de funcionalismo hepático en pacientes pediátricos se añade azatioprina a dosis de 0,5 mg/ Kg/ día y si no hay signos de toxicidad se incrementan dosis hasta 2 mg/Kg/ día.

En la mayoría de los niños (80%) podemos obtener disminución importante en los niveles de aminotranferasas durante las primeras 6 semanas, pero puede tardar hasta 6 meses en normalizar dichos valores². Es sólo después del primer año con aminotranferasas normales y demás pruebas de funcionalismo hepático normal y no evidencia de cambios inflamatorios en la biopsia hepática que se plantea omitir el tratamiento con esteroides y azatioprina. El tratamiento no debe ser suspendido durante el período de adolescencia pues es una de las etapas donde se ha demostrado mayor recaída de los pacientes pediátricos. En los pacientes pediátricos se han utilizado otras drogas como la ciclosporina en aquellos casos de individuos con hepatitis autoinmune que no responden o son intolerantes al tratamiento con esteroides y azatioprina³. El mofetil micofenolato es una alternativa terapéutica en aquellos pacientes que no responden o son intolerantes a azatioprina y a los esteroides⁴. El mofetil micofenolato es un inhibidor de la síntesis de purinas con un mecanismo similar a la azatioprina(5) y su utilización ha demostrado mejor respuesta en pacientes adultos que en niños^6,7,8.

El objetivo del presente trabajo es evaluar la eficacia del mofetil micofenolato en pacientes pediátricos con diagnóstico de hepatitis autoinmune que eran intolerantes o no respondían a prednisona y azatioprina.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se incluyeron aquellos pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune que consultaron a la consulta de gastroenterología pediátrica del Hospital J.M. de los Ríos y Hospital San Juan de Dios desde septiembre de 2002 hasta septiembre de 2006 que requerían dosis elevadas de prednisona de 2 mgs/kg/día y azatioprina a 2 mgs /kg/ día y que, posterior a los 6 meses de tratamiento, no se podían disminuir las dosis de esteroides sin tener elevación de aminotranferasas y concomitantemente todos los efectos secundarios de esteroides tales como: retardo progreso pondoestatural, obesidad, hirsutismo. Se incluyeron pacientes en edades comprendidas entre los 7 y 15 años. Se les indicó dosis de mofetil micofenolato a 600 mgs/ m2 superficie corporal/dosis.

Se evaluaron los valores de aminotranferasas cada 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.

RESULTADOS

Se incluyeron 6 pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune en edades comprendidas de 7 a 15 años con un promedio de edad de 11,5+2,5 años, con edad de diagnóstico entre los 5 a 10 años, 4 del sexo masculino y 2 del sexo femenino.

Cuatro (4) de los pacientes presentaban elevación de AST entre 62 y 258 con promedio 211,5±96,21 y ALT 104 y 334 con promedio 144,17±85,29 previo la indicación del mofetil micofenolato, recibiendo tratamiento con prednisona y azatioprina. Dos (2) tenían aminotranferasas normales pero requerían dosis de esteroides altas sin poder reducirlas ya que presentaban elevación de aminotranferasas.

Desde el punto de vista histológico, 3 pacientes presentaban arquitectura alterada, extensa fibrosis portal y septal, con tendencia a la formación de nódulos. Espacios porta ensanchados, con infiltrado inflamatorio mixto. Dos (2) pacientes presentaban cirrosis con actividad leve y 1 paciente presentaba hepatitis a células gigantes.

Todos los pacientes recibieron mofetil micofenolato a 600 mgs/m2 superficie corporal/ dosis cada 12 horas.

Luego de la administración del mofetil micofenolato se pudieron reducir las dosis de prednisona a 0,25 y 0,5 mgs/Kg/día con normalización de aminotranferasas AST promedio 52 + 29,33 y ALT 40,16+ 9,15 excepto en 1 paciente que las aminotranferasas disminuyeron 2 veces su valor pero sin normalización de las mismas.

DISCUSIÓN

El mofetil micofenolato es una droga que ha sido utilizada con éxito en pacientes adultos^8,9,10,11.

Existe sólo una experiencia clínica del uso de mofetil micofenolato en niños⁵, en la literatura que reportan resultados similares a los nuestros. Dhavan y colaboradores incluyeron en su estudio 12 niños de los cuales 5 normalizaron aminotranferasas sin utilizar esteroides de forma concomitante y otros 4 disminuyeron los niveles de aminotranferasas que permitieron reducir las dosis de prednisona y 3 pacientes no respondieron al mofetil micofenolato. En nuestra experiencia preliminar 5 pacientes normalizaron aminotranferasas y esto permitió bajar la dosis de esteroides entre un 12,5 y un 25% de las dosis que venían recibiendo. Un paciente disminuyó las aminotranferasas 2 veces su valor normal sin normalización de las mismas. En ningún caso se pudo omitir la prednisona.

Hay que resaltar que todos los pacientes que requirieron la utilización de mofetil micofenolato, como droga alternativa para el tratamiento para la hepatitis autoinmune, presentaban hallazgos histológicos de fibrosis severa o presencia de cirrosis.

Entre los efectos secundarios que presentaban los pacientes tenemos: dolor abdominal, náuseas, diarrea que fueron leves y no se requirió suspensión de la droga.

CONCLUSIÓN

El uso de mofetil micofenolato en pacientes pediátricos con hepatitis autoinmune, en combinación con esteroides, resulta eficaz para la mejoría de los parámetros bioquímicos que reflejan inflamación hepática y constituye una alternativa en pacientes pediátricos.

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