Enfermedad Celiaca en pacientes pediátricos con Diábetes Mellitus Tipo 1

Dres. Landaeta Neyda *, Fernández Ana **, Rodríguez Magaly ***, Pimentel Zulitza**, Medina Marco*, Ross Edwin****, Merino Gisela****, Medina Marisela*****.

* Residente del Postgrado de Gastroenterología Pediátrica. neydaalejandra@hotmail.com

** Laboratorio de Hemostasia y Genética Vascular IVIC

*** Adjunto al Servicio de Gastroenterología Pediátrica

**** Adjunto al Servicio de Anatomía Patológica

***** Adjunto al Servicio de Endocrinología Pediátrica

****** Endocrinólogo Pediatra

RESUMEN

Objetivo: Determinar cuales niños con Diabetes Mellitus tipo 1 cumplen con los requisitos para el diagnóstico de Enfermedad Celiaca. Materiales y métodos. 118 niños provenientes del Servicio Endocrinología del Hospital "JM de los Ríos" entre 2 a 18 años se interrogaron en busca de síntomas y se determino antitransglutaminasa tisular, endoscopia digestiva y biopsias seriadas a los que presentaron dicho anticuerpo positivo. Resultados: 118 pacientes 61 niñas, edad media 12,06 μ 4,1 años, rango de 3,4 a 18 años. No se evidencio signos o síntomas que correspondieran a Enfermedad Celiaca, 4/118 resultaron positivos para antitransglutaminasa, 3/4 se les realizó endoscopias y 2 presentaron histología compatibles con Enfermedad Celiaca (Marsh 3a y 3b) Los pacientes diabéticos tipo 1 pueden presentar Enfermedad Celiaca asintomática como comorbilidad, pudiendo ser silente o latente. Esta población en riesgo debe investigarse de manera acuciosa en pesquisa de esta entidad. Conclusión: Se reportan 2 casos nuevos de Enfermedad Celiaca asintomática en niños con Diabetes, que corresponde al 1,69% similar a lo reportado a nivel mundial. Sugerimos la realización de estudios de despistaje a los grupos susceptibles en este país de presentar esta entidad, y estudios poblacionales para conocer la prevalencia de la Enfermedad Celiaca en Venezuela.

Palabras Claves: Enfermedad Celiaca, Antitransglutaminasa A, Niños, Diabetes Mellitus Tipo 1.

SUMMARY

Objective: To determine which children with type 1 diabetes fulfilled the requirements for the diagnosis of Celiac disease. Methods: 118 pediatric patients from the Endocrinology service of the Hospital "JM de los Ríos" having type I diabetes. We carried out an interrogation, searching the presence of signs or symptoms, and screening for the antibody tissue transglutaminase and endoscopy taking several small bowel biopsies, to those displaying positive tests. Results: 118 patients, there were 61 girls, mean age 12,06 μ 4,1 years and a range from 3,4 to 18 years. At time of the study we did not find signs or symptoms that corresponded with Celiac disease, 4/118 were positive for the transglutaminase antibody test and 3 / 4 patients underwent endoscopies, and 2 had definite biopsy (Marsh score 3a and 3b) evidence of celiac disease. Diabetic patients type 1 can have asintomatic celiac Disease silent or latent, for that reason these children should be screened for celiac Disease. Conclusion: We found 2 new cases of asintomatic celiac disease in type 1 diabetic children (1,69%) , similar to those reported at world level. We suggest screening antibodies to susceptibles groups of presenting this disease in this country and screening for celiac disease in our population to know the prevalence of this disorder in Venezuela.

Key words: celiac disease, antitransglutaminase, children, type 1 diabetes.

Recibido Sep. 2007. Revisado Nov. 2007. Aprobado Feb. 2008.

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Celiaca (EC) es una enteropatía ocasionada por una sensibilidad permanente al gluten; en individuos genéticamente predispuestos que reciben dicha proteína en la dieta; las fracciones de dicha proteína conocidas como gliadinas estimulan los linfocitos T sensibilizados produciendo citoquinas; involucradas en la lesión tisular y activación de células plasmáticas responsables de la producción de anticuerpos tipo antigliadinas, antiendomisio y antitransglutaminasas. Este daño tisular generalmente es reversible cuando se mantiene una dieta libre de esta proteína, la cual se recomienda seguir de por vida y hasta ahora es el único tratamiento para esta entidad(1-5).

La EC puede aparecer en la lactancia poco tiempo después de la introducción del gluten en la dieta, en la edad adulta e incluso en ancianos, pudiendo presentar una gran variedad de síntomas, tanto gastrointestinales como extragastrointestinales, o formas asintomáticas de la enfermedad; por lo que se ha clasificado desde el punto de vista clínico de presentación como: formas clásicas, atípicas y silentes(2,5-7). A nivel mundial se sabe que esta es una entidad común con una prevalencia en países Europeos de 1 por cada 99 niños y en Estados Unidos 1/80 a 1 en 300 niños En Sudamérica específicamente en Argentina y Brasil se han realizado estudios poblacionales en adultos aparentemente sanos; donde se estiman prevalencias de 1:167 y 1:681 individuos, respectivamente(4,5,8-10).

Diversas entidades se han asociado a la EC, como Síndrome de Down, hígado Graso, talla baja, etc. y enfermedades autoinmunes como Tiroiditis autoinmune, déficit selectivo de Ig A y diabetes Mellitus tipo1 (DM tipo 1), entre otras; encontrándose una prevalencia entre 1,7 a 10% de EC en los pacientes con DM tipo 1, siendo este un riesgo mayor que el encontrado en la población general(11-19).

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, en la determinación de los anticuerpos antitransglutaminasa (ATGt), antiendomisio (EMA), antigliadina (AGA), y en el estudio histológico de la mucosa intestinal con los hallazgos de las lesiones tipificadas y clasificadas por Marsh( 2,5,6, 20-22).

El objetivo del presente estudio fue determinar en niños con Diabetes Mellitus tipo 1 del Servicio de Endocrinología del Hospital de Niños J. M. de los Ríos, quienes cumplían con los requisitos para el diagnóstico de Enfermedad Celiaca.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se estudiaron 118 pacientes referidos del Servicio de Endocrinología del Hospital "JM de los Ríos" (Caracas, Venezuela) en edades comprendidas entre 2 a 18 años durante el periodo de Marzo a Septiembre del 2006, con diagnostico de DM tipo 1, sin diagnóstico previo de EC. Previo consentimiento de los padres, de manera verbal y escrita, se procedió a la recolección de datos en una ficha donde se registraron las variables a estudiar: síntomas gastrointestinales y extraintestinales, edad, sexo, peso y talla, seguidamente se procedió a la toma de muestras sanguíneas para el estudio de IgA Antitrasglutaminasa. A los participantes se les extrajo, previa asepsia y antisepsia de la región antecubital, una muestra de sangre (7ml) que se colocó en tubos estériles sin anticoagulante, posteriormente fueron centrifugadas a 2500xg (Centrifuga Sorvall RT 6000B Du Pont TM, EE.UU) para obtener el suero, el cual fue almacenado a -70^oC hasta su procesamiento.

La determinación de niveles de IgA antitransglutaminasa se realizó por el método de ELISA, empleandose un método comercial; el cual usa como antígeno de captura la enzima transglutaminasa tisular recombinante humana (AESKULISA tTG-A, AESKU. DIAGNOSTICS, Alemania). El Procedimiento según el fabricante, fue el siguiente: se diluyeron las muestras en estudio con el tampón de muestra (1/101) para luego dispensar 100øl de cada suero diluido, calibradores o control cut-off y controles positivo y negativo dentro del pozo, éstos son incubados durante 30 minutos a temperatura ambiente y lavados tres veces con 300øl del tampón de lavado. Se dispensaron 100µl del conjugado dentro de cada pozo y se vuelve a incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se lavó tres veces con 300øl del tampón de lavado, seguido se dispensó 100µl del sustrato tetrametilbenzidina (TMB)dentro de cada pozo, se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y se procedió a colocar 100øl de solución de parada dentro de cada pozo, esto se deja incubar durante 5 minutos adicionales para luego leer la absorbancia en un lector de ELISA a 450nm (Bio-Kinetics Reader, Bio-Tek instruments. EE.UU). La sensibilidad analítica reportada por el fabricante es de 1,0U/ml, el valor límite reportado por el fabricante para niveles normales de antitransglutaminasa es menor de 10 U/ml y la especificidad y sensibilidad son 95-100% y 98-100%, respectivamente.

Los pacientes que presentaron antitransglutaminasa tisular positiva (antiTGt VN <10U/ml) se les contactó vía telefónica; explicándole a los padres la importancia y necesidad de someterse a endoscopia digestiva superior para establecer el diagnóstico de EC, por medio del estudio de biopsias del intestino delgado. Dicho estudio se llevó a cabo con endoscopio marca Olympus modelo XPE, y se tomaron biopsias seriadas de mucosa duodenal
de segunda y tercera porción.

Las biopsias fueron analizadas en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital "J.M. de los Ríos" por un solo patólogo. Las cuales fueron fijadas en formol al 10%, procesadas en Autotechnicon® e incluidas en parafina, a partir de las cuales se realizaron secciones seriadas de 2 micras de espesor, coloreadas con hematoxilina-eosina y se evaluaron los cambios histológicos, de acuerdo a la clasificación de Marsh; determinándose la presencia y número de linfocitos intraepiteliales, relación tamaño vellosidad/ cripta e hiperplasia de las criptas. Se realizó análisis estadístico de los datos mediante porcentaje, media aritmética y desviaciones estándar.

RESULTADOS

Se realizo un estudio prospectivo, longitudinal en 118 de pacientes con DM tipo 1 de la consulta del Servicio de Endocrinología del Hospital de Niños "J.M. de los Ríos", (61/57) que corresponden al 51,6% y al 48,4%, respectivamente con un rango de edad entre 3,4 a 18 años y una media de 12,06 μ 4,1 años. Ningún paciente reportó síntomas gastrointestinales o extragastrointestinales, aunque algunos de los niños en el pasado presentaron alguna molestia gastrointestinal que se resolvió con tratamiento médico o exclusión dietaria, y parecía corresponder a cuadros de diarrea aguda, giardiasis documentada y maldigestión a la lactosa.

Valores elevados de antiTGt fueron encontrados en 4/118 muestras, que corresponde a 3,38 % del total de la población analizada. De estos sólo a 3 pacientes se les realizó estudio endoscópico ya que los familiares de uno de los niños rechazaron la realización del mismo. Los hallazgos Endoscópicos e Histológicos encontrados en las muestras de estos 3 pacientes fueron los siguientes: Estudio normal 1/3 (25%) graduación Marsh 3a y 2/3 (75%) gastroduodenopatia moderada con hallazgos histopatológicos que corresponden a Marsh 0 y 3b respectivamente.

El número de casos nuevos de enfermedad Celiaca asintomática que cumplen con los criterios para el diagnóstico de acuerdo a la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica es de 2/118 que corresponde a 1,69% del total de muestras analizada.

DISCUSIÓN

La EC es frecuente a nivel mundial, y esta entidad ha sido reportada asociada a diversos padecimientos autoinmunes, los cuales tienen una prevalencia mayor que en la población general; entre los que se encuentra la DM tipo1, tiroiditis autoinmune, déficit selectivo de inmunoglobulina A y hepatopatia autoinmune entre otras (16,23-25). En diferentes centros la prevalencia de EC con DM tipo 1 varia de 1,7 a 10% y se ha asociado en pacientes Celiacos la posibilidad de desarrollar diversas complicaciones, incluidas las enfermedades malignas, de allí la importancia de diagnosticar y tratar apropiadamente a la población en riesgo o susceptible de desarrollar EC, como lo son estos niños, incluso el despistaje a sus familiares (5,16,26-33).

Encontramos antiTGt elevados en 4/118 muestras (3,38%) del total de la población analizada y los hallazgos histopatológicos encontrados de acuerdo a la clasificación de Marsh fue 3a y 3b, en solo 2/3 de los pacientes que fueron estudiados a través de biopsias intestinales ya que uno no presentaba lesiones histológicas (Marsh 0) Existiendo estudios previos reportados con pacientes que tienen Anticuerpos positivos, pero con histología normal que son los denominados latentes(34-36).

En el grupo estudiado existe una asociación de EC con DM tipo1 de 1,69%, estas cifras son muy similares a los reportes internacionales que varíanentre 1,79 a 10% excepcionalmente hay países que reportan una prevalencia
de 14% para Suecia y Arabia Saudita 10 %, los cuales se encuentran entre los más elevados reportados(5,16,26,35-38). En consecuencia es recomendado la confirmación de EC, mediante biopsia intestinal en todos los casos, ya que el diagnostico clínico es incorrecto en el 50 % de los mismos, y los test serológicos tienen solo la potencialidad de identificar individuos de riesgo, pero no son todavía suficientemente eficaces para confirmarla(39-41).

Probablemente la asociación de EC y DM tipo1 en nuestro grupo de estudio sea más alto; ya que un paciente se negó al estudio endoscopico y uno no presentaba lesiones histológicas en múltiples biopsias, pero esto no descartaría la enfermedad en este paciente en especial, debido a que pudo tomarse biopsias donde no habían lesiones, ò de que se trate de una forma latente de EC. Además sabemos que puede existir déficit de inmunoglobulina A en la población con DM tipo1 y pudiera ocurrir que de los 118 pacientes existieran falsos negativos, o que los anticuerpos se eleven en el transcurso de los años, además no existe un test serológico 100% confiable en sensibilidad y especificidad.

Gómez y Selvaggio en Argentina encontraron en una población de adultos aparentemente sana un gran número de casos asintomáticos y De vitis reporta aproximadamente un 22% de EC asintomática con hallazgos en las biopsias típicos de EC en pacientes diabéticos adultos(10,16). En nuestra serie no encontramos en los pacientes que resultaron con asociación de estas dos entidades síntomas característicos; en el pasado hemos diagnosticado esta asociación en niños diabéticos de este Hospital y de otros centros; todos con síntomas o signos de sospecha; pero sabemos que estos pueden aparecer con el tiempo o ser sutiles y no ser notificados, de allí la importancia que plantea Troncone de redefinir los criterios en el diagnóstico de EC(42).

La asociación entre estas dos entidades fundamentaría el abordaje en una forma exhaustiva, que incluya tanto un interrogatorio dirigido, así como la determinación de anticuerpos en estas poblaciones de riesgo a padecer EC, de manera anual según sugieren algunos(13,43). Sin embargo existen casos difíciles de diagnosticar en especial las formas asintomáticas y aquellos que no presentan lesiones histológicas en las biopsias a pesar de tener anticuerpos elevados, pudiendo oscurecer el diagnóstico de esta importante asociación.

CONCLUSIÓN

Se reportan 2 casos nuevos de Enfermedad Celiaca asintomática en niños con Diabetes, que corresponde al 1,69% similar a lo reportado a nivel mundial. Es la primera vez en el país que se realiza un estudio de despistaje de enfermedad Celiaca dirigida a individuos que tienen susceptibilidad a padecerla; como son los niños con Diabetes Mellitus tipo 1. Sugerimos la investigación de EC en las poblaciones en riesgo, así como la realización de estudios poblacionales a gran escala para conocer la prevalencia de esta entidad en nuestro País.

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