Trombosis arterial asociada a enfermedad de Crohn: presentación de dos casos

Dres. Pernalete P Beatriz*, Urdaneta Clotty**, Valero Roraima*, Díaz Marisela*, Pardo Carlos*, Hernández Yalitze*, Veitía Guillermo**, Lara Jacinto*.

*Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo". Venezuela. breatrizpernalete@gmail.com.

** Hospital Vargas de Caracas. Venezuela.

RESUMEN

Los fenómenos tromboembólicos son una manifestación extraintestinal bien conocida de la enfermedad inflamatoria intestinal, pero rara en la práctica clínica. Estudios histológicos y hematológicos sugieren que el síndrome de hipercoagulabilidad presente en esta enfermedad está involucrado en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. De todas maneras el mecanismo exacto de hipercoagulabilidad aún no es bien conocido. Durante la fase de actividad de la enfermedad hay un aumento de los niveles de factor VIII, fibrinógeno, plaquetas, Factor V y un descenso en los niveles de antitrombina III. Hay una correlación clara entre estas alteraciones hematológicas y la actividad de la enfermedad. Presentamos dos pacientes con enfermedad de Crohn y síndrome de hipercoagulabilidad.

Palabras claves: enfermedad de Crohn, hipercoagulabilidad.

SUMMARY

Thromboembolic episodes are well known extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease, but it is a rare clinical complication.Histological and hematological studies suggest that a hypercoagulable state is involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. However, the exact mechanism of hypercoagulability is still unknown. During the acute recurrences there is an increase of factor VIII, fibrino gen platelets, factor V and a decrease of antithrombin III. Hematologic disorders seem markedly correlated with the activity of the disease. We report two patients with Crohn´s disease and hypercoagulability syndrome. We review the literature and discuss about the pathogenic mechanisms of such complication.

Key words: Crohn´s disease, hypercoagulability.

Recibido Sep. 2007. Revisado Nov. 2007. Aprobado Mar. 2008.

CASO

Pacientes femenina, de 54 años, natural de Táchira y procedente de la localidad, quien consultó por evacuaciones diarreicas con moco y sangre, fétidas, en número de 30 al día en el mes previo a su hospitalización por lo cual consultó a múltiples centros recibiendo tratamiento con antibióticos. Por persistencia de la sintomatología y por haber desmejorado sus condiciones generales se ingresa al Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" realizando estudios endoscópicos. En la Colonoscopia se encuentra úlcera en íleon terminal, reportando la biopsia compatibilidad con enfermedad de Crohn. Se inicia tratamiento con nutrición parenteral total y esteroides con lo cual mejora la diarrea.

Durante su hospitalización presenta cianosis fría de pierna izquierda, más marcada en el tercio distal del pié, haciéndose diagnóstico de trombosis arterial poplítea. Se trató con anticoagulación con warfarina, aspirina, Clexane, con lo cual el proceso se localizó pero dos meses posteriores al diagnóstico requirió amputación supracondílea.

El otro caso, controlado en el Hospital Vargas de Caracas, es el de una paciente femenina de 27a quien inicia enfermedad actual hace 8 años con diarreas muco sanguinolentas. Fue estudiada en otro centro asistencial diagnosticándose rectocolitis ulcerosa idiopática, recibiendo tratamiento con azulfidine. Evoluciona tórpidamente, presentando pioderma gangrenoso en miembro inferior derecho. Es ingresada para tratamiento hospitalario con esteroides a dosis altas, en vista de la no mejoría se asocia Azatriopina con respuesta satisfactoria. Es reingresada por nueva crisis intestinal y reactivación del pioderma, ameritando el uso de talidomida asociado a esteroides. Es egresada en aparentes buenas condiciones. Posteriormente presenta dolores articulares en columna lumbo sacra que limitaba la marcha. Se evalúa conjuntamente con reumatología quien asocia tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos sin éxito. En vista de la persistencia de la sintomatología consulta al Servicio de Gastroenterología del Hospital Vargas de Caracas, practicándose nuevos estudios endóscopicos, evidenciándose en la colonoscopia e ileoscopia imágenes compatibles con enfermedad de Chrohn, las cuales fueron confirmadas con anatomía patológica. En vista de la falta de respuesta a los tratamientos indicados (esteroides, azatriopina, azulfidina, talidomida) se decide iniciar tratamiento con Infliximab 5 mg/ kg/dosis, según esquema reportado en semanas 0, 2, y 6, con respuesta satisfactoria, por lo da terapia de mantenimiento cada 8 semanas a igual dosis Al término de la dosis número 8, es ingresada con cuadro de trombo embolismo pulmonar que ameritó tratamiento con anticoagulantes. En vista de la buena respuesta de toda la sintomatología previamente relatada, se decide reiniciar la dosis correspondiente de infliximab; presentando 6 semanas después cuadro de trombosis en dedos de mano derecha ameritando nueva hospitalización y suspensión del tratamiento con infliximab. La evolución ha sido tórpida con progresión de complicaciones vasculares en la mano, extendiéndose a otros dedos, por lo que ha requerido tratamiento quirúrgico y amputación de los mismos. Actualmente recibe esteroides ambas pacientes presentaban enfermedad activa, al momento de la trombosis arterial. Se revisa la literatura.

DISCUSIÓN

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) se comporta como una enfermedad sistémica, implicando a diferentes órganos y sistemas extraintestinales⁽¹⁾. Los fenómenos tromboembólicos son una complicación relativamente frecuente de la EII, resultado de la hipercoagulabilidad asociada a dicha enfermedad. La incidencia de tromboembolismo varía de un 1,2%-7,5% en los estudios clínicos de pacientes vivos, a un 6,6%-39% en los estudios necrópsicos^(2,3). Las trombosis pueden ser venosas o arteriales, siendo la localización más frecuente a nivel del sistema venoso profundo de las extremidades inferiores (84,2%)⁽⁴⁾, pudiendo producirse secundariamente tromboembolismo de pulmón. El riesgo de complicaciones tromboembólicas es mayor durante la fase activa de la enfermedad intestinal y añaden un mal pronóstico a la evolución.

Las alteraciones de la coagulación encontradas en los pacientes con EII activa incluyen trombocitosis, elevación del fibrinógeno y factores V, VIII, descenso de los niveles de antitrombina III y alteraciones de la fibrinolisis. En la mayoría de los pacientes, éste estado de hipercoagulabilidad no existe cuando la EII está inactiva⁽⁵⁾.

El síndrome de hipercoagulabilidad asociado a la enfermedad inflamatoria intestinal fue descrito por primera vez por Bargen y Barker en 1936⁽⁶⁾. La EII se acompaña de numerosas manifestaciones extraintestinales, entre ellas un estado de hipercoagulabilidad que puede dar lugar a fenómenos tromboembólicos, vasculitis e incluso isquemias arteriales. La afectación venosa es más frecuente que la arterial y se han descrito diversas localizaciones, siendo las más frecuentes la afectación de las arterias y venas ileofemorales, pulmonares y cerebrales⁽⁷⁾. Clásicamente se ha considerado a la EII como un estado de hipercoagulabilidad secundario estando afectada tanto la hemostasia primaria como la coagulación y la fibrinolisis. Las plaquetas aumentan en número, como reactante de fase aguda, habiéndose demostrado también una mayor agregabilidad y recambio plaquetario aún en fases inactivas de EII⁽⁸⁾. Las alteraciones de la coagulación son fundamentalmente cuantitativas, con aumento de los factores I, V, VIII antígeno (factor más frecuente e importante y que está en relación con la actividad y la extensión), déficit de antitrombina III y cualitativas, con formación de sustancias procoagulantes dependientes del sistema mononuclear fagocítico, que puede activarse por endotoxinas de bacterias intestinales, mecanismos inmunológicos celulares y pérdida de proteoglucanos del endotelio. La antitrombina III es un inhibidor de la coagulación, y su deficiencia sola, o más probablemente asociada a las otras alteraciones, puede predisponer a complicaciones vasculares. El origen del descenso de niveles de antitrombina III no está completamente aclarado, postulándose que puede reflejar un incremento en su consumo o destrucción en la zona de inflamación y, en menor medida, una pérdida de proteínas a través del tubo digestivo. Los anticuerpos antifosfolípido, anticardiolipina, también han sido descritos en asociación con la EII⁽⁷⁾. La hipofibrinolisis es un factor que también se ha demostrado importante, sobre todo en pacientes con EII en actividad, esta alteración de la capacidad del sistema fibrinolítico podría contribuir a un riesgo aumentado de complicaciones tromboembólicas y a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal⁽¹⁰⁾. La mayoría de las alteraciones mencionadas se ponen de manifiesto durante la fase activa de enfermedad, siendo rara la aparición de fenómenos vasculares sin brote intestinal⁽⁵⁾. En algunas ocasiones la tendencia trombótica no dependería de la actividad inflamatoria, postulándose que fuera ésta secundaria a la primera⁽¹¹⁾.

En 1986 Wakefield implicó a los fenómenos tromboembólicos microvasculares en la patogénesis de la enfermedad de Crohn^(12,13), siendo desde entonces esta teoría reafirmada por diferentes estudios experimentales, histológicos e incluso epidemiológicos, que demuestran una menor prevalencia de EII en pacientes con déficit hereditarios de factores de la coagulación^(14-16). Algunos autores recomiendan el tratamiento con heparina de bajo peso molecular en pacientes con EII y en brote intestinal, aunque no tengan antecedentes tromboembólicos apoyándose en la teoría anterior^(17,18). En la actualidad se recomienda la aplicación profiláctica de heparina a todo paciente con brote intestinal, sobre todo si presenta otros factores de hipercoagulabilidad asociados, como el encamamiento prolongado o deshidratación. El tratamiento con heparina no es motivo de controversia actualmente en los pacientes con complicaciones tromboembólicas, debiendo instaurarse cuanto antes para evitar nuevos eventos trombóticos. En aquellos pacientes con tendencia hereditaria a la trombosis se recomienda la anticoagulación oral durante un tiempo prolongado⁽¹⁹⁾.

La existencia de episodios de trombosis de repetición, junto a la resistencia para alcanzar un buen nivel de anticoagulación con la dosis de heparina convencional en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal, debe hacer sospechar la existencia de un factor adicional responsable del mencionado cuadro clínico, además del fenómeno de hipercoagulabilidad secundaria asociada a la EII. Es condiderado que la investigación de un estado de trombofília primario (deficiencia de proteína C, proteína S, antitrombina III y mutación de Leiden del factor V) es obligada aun en procesos que generan un estado de hipercoagulabilidad secundaria como es el caso de la EII^(20,21). La deficiencia cuantitativa o funcional de cualquiera de estas proteínas plasmáticas provoca tendencia a trombosis. La resistencia del Factor V a la degradación por la Proteína C activada se produce como consecuencia de una mutación del gen del Factor V, la proteína resultante se llama Factor V Leiden⁽²²⁾.

 Otra causa de trombofília primaria recientemente descubierta es la mutación del gen de la protrombina G20210A, su presencia junto al anterior podría jugar un importante papel en la patogénesis e incrementar el riesgo de complicaciones trombóticas en los pacientes con EII y portadores de dichas alteraciones⁽²³⁾.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Danci JT. Extraintestinal manifestation of idiopathic inflammatory bowel disease. Arch Intern Med 1998;148: 297-302.        [ Links ]

2. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW Jr. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986; 61:140-5.        [ Links ]

3. Graef V, Baggenstoss AH, Saber WG. Venous thrombosis occurring in nonspecific ulcerative colitis. A necropsy study. Arch Intern Med 1966;177: 377-82.        [ Links ]

4. Novacek, Miehsler W, Kapiotis S, Katzenschlager R, Speiser W, Vogelsang H. Thromboembolism and resistance to activated protein C in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999; 94(3):685-90.        [ Links ]

5. López Morante AJ, Prieto García M, Yuguero del Moral F, Sáez-Royuela F, Martín Lorente JL, Ojeda Giménez C. Alteraciones de la coagulación en la enfermedad inflamatoria intestinal. Rev Clin Esp 1992;190: 18-21.        [ Links ]

6. Bargen JA, Barker NW. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med 1936; 58:17-31.        [ Links ]

7. Hudson M, Chitolie A, Hutton RA, Smith MS, Pounder RE, Wakefield AJ. Trombotic vascular risk factor in inflammatory bowel disease. Gut 1996; 38: 733-7.        [ Links ]

8. Alcalde Encinas MM, Pérez Gracia A, Hallal H, Bautista de Prado J, Conesa Pallarés FJ, Vilaplana García R. Trombosis de senos venosos cerebrales y colitis ulcerosa. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 105-8.        [ Links ]

9. Aadland E, Odegaard OR, Rseth A. Free protein S deficiency in patient with chronic inflamatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 957-60.        [ Links ]

10. Suárez Crespo JF, Nogueras López F, de Teresa Galván FJ, de Sola Earle CM, González Galilea A, et al. Complicaciones tromboembólicas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 1997; 20:180-3.        [ Links ]

11. Yerby MS, Bailey GM. Superior sagittal sinus thrombosis 10 years after surgery for ulcerative colitis. Stroke 1980;11: 294-6.        [ Links ]

12. Thompson NP, Wakefield AJ, Pounder RE. Inherited disorders of coagulation ppear to protect against inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;108(4):1011-5.        [ Links ]

13. Wakefield AJ, Sawyer AM, Dhillon AP, Pittilo RM, Rowles PM, Lewis AA, Poundez RE. Pathogenesis of Crohn´s disease: multifocal gastrointestinal infarction. Lancet 1989; 2:1057-62.        [ Links ]

14. Pounder RE. The pathogenesis of Crohn´s disease. J Gastroenterol 1994; 29:11-5.        [ Links ]

15. Mose L, Sim R, Hudson M, Dhillon AP, Pounder R, Wakefield AJ. Inmunohistochemical study of tissue factor expresion in normal intestine and idiopathic inflammatory bowel disease. J Clin Pathol 1993;46:703-8.        [ Links ]

16. Thompson NP, Wakefield AJ, Pounder RE. Inherited disorders of coagulation appear against inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;108:1011-5.        [ Links ]

17. Zaugodniy LE, Mustyats AP. The use of anticoagulants in combined therapy of non specific ulcerative colitis. Klin Med 1982;60:74-80.        [ Links ]

18. Gaffney PR, Doyle CT, Gaffney A, Hogan J, Mayes DP, Annis P. Paradoxical response to heparin in 10 patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1995;90:220-3.        [ Links ]

19. Lake AM, Stauffer JQ, Stuart MJ. Hemostatic alterations in inflammatory bowel disease: response to therapy. Am J Dig Dis 1978;23(10):897-902.        [ Links ]

20. Hudson M, Hutton RA, Wakefield AJ, Sawyer AM, Pounder RE. Evidence for activation of coagulation in Crohn´s disease. Blood Coagul Fibrinolysis 1992; 3:773-8.        [ Links ]

21. Zauber NP, Sabbath-Solitare M, Rajoria G, Mogan G. Factor V Leiden mutation is not increased in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1998;27(3):215-6.        [ Links ]

22. Haslam N, Standen GR, Probert CS. An investigation of the association of the factor V Leiden mutation and inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11(11):1289-91.        [ Links ]

23. Papa A, De Stefano V, Gasbarrini A, Chiusolo P, Cianci R, Casorel A, et al. Prevalence of factor V Leiden and the G20210A prothrombin gen mutation in inflammatory bowel disease. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11(5):499-503.        [ Links ]