Impacto de la disminución de la carga viral en el tratamiento de la hepatitis B en pacientes pediátricos

Dres. López Carmen Esther*, González Ileana*.

* Servicio de Gastroenterología Hospital de Niños J. M. de los Ríos. kaky@movistar.net.ve

RESUMEN

El objetivo de este trabajo es comprobar la eficacia del tratamiento para Hepatitis B con Lamivudina como monoterapia durante 6 meses y posteriormente combinado con Interferon convencional o Pegilado durante 6 meses más, y comparar si hay diferencias entre los dos esquemas de tratamiento. Materiales y métodos: se incluyeron 15 pacientes con Hepatitis B crónica. 8/15 recibieron lamivudina + interferon convencional y 7/15 recibieron lamivudina + interferon pegilado. Se realizó ADNHBV a los 6 meses de tratamiento (antes de empezar tratamiento con interferon) y 6 meses posterior a terminarlo. Resultados: 15 pacientes en edades entre 2 y 15 años fueron incluidos. No fue estadísticamente significativo al comparar las edades y el sexo entre los grupos. Las aminotransferasas pretratamiento y postratmiento variaron significativamente. No hubo veriación significativa en la negativización del ADNVHB durante y posterior al tratamiento, en los 2 grupos. 12/15 negativizaron ADNVHB y AgHBe; 3/12 presentan AgHbs positivo. Conclusión: la disminución de la carga viral con lamivudina mejora la respuesta al tratamiento coninterferon en pacientes pediátricos.

Palabras claves: Hepatitis B en niños, Interferon, Lamivudina, tratamiento

SUMMARY

The objective of this study is to determine the effectiveness of treatment for Hepatitis B with Lamivudine as monotherapy for 6 months followed with conventional or pegylated interferon therapy for another 6 months, and compare whether there are differences between the two treatment modalities. Materials and methods: 15 patients with chronic Hepatitis B were included. 8 / 15 received conventional interferon and lamivudine and 7 / 15 received lamivudine + pegylated interferon. ADNHBV was performed at 6 months of treatment (before starting treatment with interferon) and 6 months after completion. Results: 15 patients with ages between 2 and 15 years were included. There was not statistically significanse when comparing the age and gender between the groups. Aminotransferases pretreatment and postreatment varied significantly. There was no significant variation between both groups in regard to ADNVHB negativization during and after treatment. 12/15 had ADNVHB and eAgHB negativization; 3 / 12 were HBsAg positive. Conclusion: the decrease in viral load with lamivudine improves the response to treatment with interferon in pediatric patients.

Key words: Hepatitis B in children, interferon, lamivudine, treatment

Recibido Sep. 2007. Revisado Feb. 2008. Aceptado Mayo. 2008.

INTRODUCCIÓN

La infección por virus de la Hepatitis B afecta al 5% de la población mundial. La probabilidad de evolucionar hacia la cronicidad es particularmente alta si la infección ocurre durante la infancia. Más del 90% de los lactantes infectados durante los primeros 12 meses de vida evolucionan a la cronicidad, comparado con 6% a 10% de los niños infectados después de los 6 años de edad^(1,2). La infección crónica de Hepatitis B está asociada al desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular^{(3, 4, 5, 6,7)}.

Para el tratamiento de la infección crónica por Hepatitis B en niños ha sido utilizado el Interferon ?, con una tasa de negativización del antígeno e de Hepatitis B (AgeHB) de 20% a 40% en aquellos casos con evidencia de enfermedad activa, tanto bioquímica como histológica, y bajos niveles de ADN de Hepatitis B (ADNVHB)^{(8,9,10,11,12,13)}. El interferon ? es menos efectivo en el tratamiento de pacientes que han adquirido la enfermedad verticalmente o durante el primer año de vida, quienes usualmente tienen cambios histológicos leves, aminotransferasas (AMT) normales o levemente elevadas y altos niveles de ADN-VHB^{(14, 15,16)}. La lamivudina es un nucleosido análogo que ha sido utilizado en el tratamiento de niños con infección crónica por Hepatitis B y evidencia de actividad bioquímica, con una tasa de depuración del AgeHB similar a los niños tratados con interferon⁽¹⁷⁾.

La carga viral de VHB disminuye durante el tratamiento con lamivudina, pero frecuentemente se produce un rebote al descontinuar el tratamiento⁽¹⁸⁾. El objetivo de este trabajo es comprobar la eficacia del tratamiento para Hepatitis B con Lamivudina como monoterapia durante 6 meses y posteriormente combinado con Interferon convencional o Pegilado durante 6 meses más, y comparar si hay diferencias entre los dos esquemas de tratamiento.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se incluyeron en el estudio 15 pacientes con infección crónica por VHB, los cuales presentaban más de 2 determinaciones de ADNVHB y AgeHB positivos, con AceHB negativo. Todos los pacientes tenían AST elevadas y se les realizó biopsia hepática previa a iniciar tratamiento. Se les indicó a 8/15 Lamivudina a una dosis de 4 mg/Kg/día durante 6 meses. Posteriormente se sumó Interferon convencional a 3 millones de unidades/m² de Superficie corporal 3 veces/semana durante 6 meses más. A 7/15 se indicó lamivudina durante 6 meses y posteriormente combinado con Interferon Pegilado durante 6 meses mas. En caso de utilizar interferon pegilado ?2b se calculó la dosis a 1,5µg/Kg/semana y si es Interferon Pegilado ?2a se calculó por m² de superficie corporal. A todos los pacientes se les realizó controles mensuales, tanto clínicos como de laboratorio. A los 6 meses de tratamiento con Lamivudina y antes de empezar el tratamiento con Interferon, se realizó una determinación de ADNVHB y otra 6 meses después de haber culminado el tratamiento completo.

Se usó la prueba "t" de Student para muestras independientes. La prueba ANOVA para medidas repetidas, mide el efecto durante y posttratamiento respecto a los grupos. La prueba chi-cuadrado de Mc Nemar para muestras dependientes, para verificar el cambio entre durante y posttratamiento. La prueba chi-cuadrado de Pearson para muestras independientes.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 15 pacientes en edades comprendidas entre 2 y 15 años de edad. 8 se incluyeron para recibir tratamiento con Lamivudina+ Interferon convencional y 7 para recibir Lamivudina + Interferon pegilado, no hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a edad y sexo entre los 2 grupos de tratamiento (ver cuadro 1).

3/15 tenían antecedentes de madres con Hepatitis B, pero la transmisión vertical no fue comprobada, ya que el diagnóstico fue realizado por lo menos 2 años después del nacimiento. 1/15 es un paciente adoptado del cual se desconocen los antecedentes. 7/15 tenían antecedentes de hacer padecido alguna enfermedad hemato-oncológica. 3/15 habían sido hospitalizados por cuadros infecciosos. 1/15 con antecedente quirúrgico de cura de hernia umbilical.

Se compararon los niveles de AST antes de iniciar tratamiento y al finalizar el mismo, en los dos esquemas terapéuticos, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos esquemas de tratamiento, pero sí hubo una p significativa (p=0,028) al comparar los niveles de AST del inicio y al final de tratamiento (ver cuadro 2).

Igualmente, se comparó los niveles de ALT antes y después del tratamiento, con los diferentes esquemas. Fue estadísticamente significativo la diferencia de niveles antes del tratamiento y después del tratamiento, pero no así, con respecto a los diferentes esquemas de tratamiento (ver cuadro 3).

En el grupo 1 (lamivudina+interferon convencional), un paciente fue positivo a los 6 meses de iniciado el tratamiento, manteniéndose positivo el ADNHBV; 2 pacientes se mantuvieron igual (negativos al principio y negativos al final); 5 pacientes fueron positivos al principio y luego se negativizaron; esta variación no fue significativa (p = 0,168). En el grupo 2, 2 pacientes se mantuvieron con ADNHBV positivos; 1 persistió siendo negativo y 4 fueron positivos, al post-tratamiento se negativizaron, esta variación tampoco fue significativa (p = 0,053) (ver cuadro 4).

A todos los pacientes se les realizó biopsia hepática previo al tratamiento, se compararon los dos grupos de esquemas de tratamiento y no hubo diferencias estadísticamente significativa en cuanto a los grados de fibrosis en las biopsias hepáticas de los pacientes incluidos en los dos grupos (ver cuadro 5).

De igual manera, se relacionó el grado de actividad inflamatoria encontrada en las biopsias hepáticas entre los dos grupos de tratamiento, observándose que no hubo diferencia estadísticamente significativa (ver cuadro 6).

Los pacientes han sido controlados posterior a la culminación del tratamiento. De los 15 pacientes tratados, 12 (80%) negativizaron el ADN y el AgHBe y mantuvieron la respuesta a los 6 meses de terminar el tratamiento y hasta actualmente (2 a 7 años post tratamiento), 3/12 (25%) negativizaron AgHbs con AcHBs positivo entre 1 y 3 años posterior a la finalización del tratamiento (ver cuadro 7). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos esquemas de tratamiento y la negativización del AgHBs.

DISCUSIÓN

El objetivo de tratar la infección por Hepatitis B es detener la actividad necroinflamatoria, la progresión de la fibrosis, el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma⁽¹⁹⁾.

Este trabajo se basa en el uso inicial de lamivudina durante 6 meses seguido de la administración combinada de interferon pegilado o interferon convencional con lamivudina, durante 6 meses más.

La infección crónica por Hepatitis B en niños ha sido tratada con Interferon, con una tasa de negativización del antígeno de Hepatitis B (AgeHB) de 20% a 40% en aquellos casos con evidencia de enfermedad activa, tanto bioquímica como histológica, y bajos niveles de ADN de Hepatitis B (ADNVHB)^{(8,9,10,11,12,13)}. El interferon ? es menos efectivo en el tratamiento de pacientes que han adquirido la enfermedad verticalmente o durante el primer año de vida, quienes usualmente tienen cambios histológicos leves, aminotransferasas (AMT) normales o levemente elevadas y altos niveles de ADN-VHB^{(14, 15,16)}. La ventaja del interferon es que la seroconversión del AgeHb es usualmentte permanente (≈80%) y no existe resistencia al medicamento.

La pérdida del AgHbs ocurre en 15-30% varios años después del tratamiento. Es el agente ideal en los casos de AgHbs positivo, bajos niveles de ADNVHB, altos niveles de ALT, sin cirrosis⁽¹⁹⁾. La lamivudina es un nucleosido análogo que ha sido utilizado en el tratamiento de niños con infección crónica por Hepatitis B y evidencia de actividad bioquímica, con una tasa de depuración del AgeHB similar a los niños tratados con interferon(17). Es conocido que la lamivudina disminuye la carga viral^{(18, 20, 21)}.

En este trabajo se observa que no hubo diferencias significativas en la respuesta al tratamiento con los diferentes esquemas, obteniéndose una respuesta general del 80%, mucho más alta que la reportada en la literatura y la pérdida del AgHbs ocurrió en 25% de los pacientes, como lo reportado en pacientes tratados con interferon como monoterapia⁽¹⁹⁾. Esto puede ser debido al efecto de la lamivudina en bajar la carga viral y posteriormente el uso del interferon combinado con lamivudina, siendo el interferon más efectivo para inducir una respuesta completa y duradera en pacientes con bajos niveles de ADNVHB. Concluimos que la utilización de un esquema mixto de lamivudina previa para la disminución de la carga viral, seguida de la combinación de lamivudina mas interferon convencional o pegilado conlleva a una mejor tasa de respuesta (80%) con respecto a la reportada en la literatura con otros esquemas (20-40%).

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