Evolución y Respuesta al Tratamiento de los Pacientes Pediátricos Diagnosticados con Hepatitis Autoinmune

María Antonieta Delgado,¹  Ana Sanabria,¹ Jenny Buttó,¹  Figuera Zulimar,¹ Córdoba Keila,¹ Jenny Briceño,² Carmen López³

¹ Residente del postgrado de Gastroenterología Pediátrica, Hospital José Manuel de los Ríos, Caracas, Venezuela. jenpatbutto@hotmail.com

² Adjunto del postgrado de Gastroenterología Pediátrica, Hospital José Manuel de los Ríos, Caracas, Venezuela.

³ Jefe del servicio de Gastroenterología Pediátrica, Hospital José Manuel de los Ríos, Caracas, Venezuela.

Resumen

Introducción: La Hepatitis Autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria crónica y progresiva, de etiología desconocida, con presencia de autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia. La mayoría de los pacientes responden adecuadamente al tratamiento inmunosupresor, pero si no se instaura se produce destrucción progresiva del parénquima hepático evolucionando a cirrosis e insuficiencia hepática. La interrupción temprana de la terapia puede causar recaídas y aumentar el riesgo de progresión a cirrosis.

Objetivo: evaluar la evolución y la respuesta al tratamiento de los pacientes pediátricos con HAI. Materiales y métodos: estudio descriptivo, retrospectivo y transversal de 51 pacientes atendidos en el servicio de Gastroenterología Pediátrica del Hospital JM de los Ríos, de abril de 1996 a septiembre de 2010. De 51 pacientes con diagnóstico de HAI se incluyeron 48 pacientes con más de un año de tratamiento para evaluar evolución y respuesta.

Resultados: 79, % de los pacientes presentaron remisión a los 20,4 ± 13,8 meses, 25 % tuvo recaídas. 10/48 (20,8 %) mostraron respuesta incompleta y 38,5 % de ellos no tuvo adherencia al tratamiento (p=0,001). 33/48 (68,8 %) presentaron complicaciones, siendo las más frecuentes: 64,6 % hipertensión portal, 27,2 % osteosporosis/osteopenia y 18,8 % evolucionaron a cirrosis hepática.3 (8,5 %) pacientes presentaron remisión con biopsia hepática normal, luego de aproximadamente 7 años, por lo que se les suspendió el tratamiento, manteniéndose la remisión durante 3,5 años de seguimiento. Dos pacientes requirieron trasplante hepático.

Conclusiones: La mayoría de los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento inmunosupresor. La cuarta parte sufrió recaídas. La respuesta incompleta se relacionó significativamente con la falta de adherencia al tratamiento.  

Palabras clave: hepatitis autoinmune, tratamiento, remisión, recaída, adherencia.

Prognosis and Treatment Response in pediatric patients with Autoimmune Hepatitis

Summary

Introduction: Autoimmune hepatitis (AIH) is a progressive, chronic disease of unknown etiology, characterized for the presence of circulating autoantibodies and hyper gammaglobulinemia. Most patients respond to immunosuppressive treatment, otherwise, liver parenchimal is progressively destroyed leading to cirrhosis and liver failure. Early withdrawal of therapy might cause relapses and increased risk to cirrhosis.

Objective: To assess HAI outcome and treatment response in pediatric patients.

Methods: By a retrospective and descriptive analysis we evaluated 51 patients who attended the Pediatric Gastroenterology Department at the “J.M de Los Rios” Children Hospital from April 1996 to September 2010. 48 of these 51 patients have been on immunosuppressive treatment for more than one year.

Results: 79.2 % of patients experienced remission at 20.4 ± 13.8 months, 25 % relapsed. 10/48 (20.8 %) showed incomplete response and 38.5 % had no adherence to treatment (p = 0.001). 33/48 (68.8 %) had complications, being the most frequent portal hypertension 64.6 %, following by osteoporosis and osteopenia 27,2 %, and 18.8 % developed cirrhosis.3 (8.5 %) patients had remission with normal liver biopsy after approximately 7 years, so treatment was discontinued, maintaining remission for 3.5 years. Two patients required liver transplantation.

Conclusions: Most patients responded well to immunosuppressive therapy. 25 % suffered relapses. The incomplete response was significantly associated to non-adherence to treatment.

Key words: autoimmune hepatitis, treatment, remission, relapse, adherence.

Fecha de Recepción: Abril 2012. Fecha de Revisión: Julio 2012. Fecha de Aprobación: Octubre 2012.

Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria, crónica y progresiva, de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia, cambios histológicos característicos y en general una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor.1-8

La etiología es desconocida, se han implicado factores inmunológicos como causantes del daño tisular en hígado y otros tejidos, alteraciones en los genes inmunorreguladores y factores genéticos, como asociación con determinados antígenos del sistema HLA de clase I como A1 y B8 y de clase II como el DR3. Se ha descrito también una asociación secundaria con el DR4 en poblaciones caucásicas.^1,9,10,11,12

La presentación clínica de la HAI es muy inespecífica. Puede iniciarse con un cuadro clínico insidioso, malestar general, astenia y anorexia, aunque en un alto porcentaje los pacientes se encuentran asintomáticos y en estos casos el diagnóstico es un hallazgo incidental en análisis bioquímicos de rutina.^6,7,10

La enfermedad se presenta de forma aguda en 25 % de los casos aproximadamente y 10 % de éstos en forma de fallo hepático.1,4,12

Frecuentemente los pacientes presentan largos períodos de enfermedad subclínica antes o después del diagnóstico. La exploración física también varía según el estadio de la enfermedad. Puede oscilar desde un examen físico normal o presentar ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia y estigmas de hepatopatía crónica.^1,3,4,7,8,11

Aunque no existe una alteración bioquímica que pueda considerarse específica, los hallazgos típicos de la HAI son: elevación de las aminotransferasas e hipergammaglobulinemia. El valor sérico de la IgG suele ser superior a 1,5 veces al valor normal, sin embargo en el 10-20 % de los niños con HAI puede ser normal. La detección de títulos altos de autoanticuerpos constituye un criterio clave para el diagnóstico de HAI, predominantemente anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (aSMA) y anticuerpos antimicrosomales hepatorrenales tipo 1 (aLKM-1), permitiendo además la diferenciación entre ambos tipos de HAI: tipo 1 por la presencia de ANA y/o aSMA y tipo 2 si en ausencia de los anteriores se detectan anticuerpos LKM1.^{1,6,7,8,9,10,11}

No existen hallazgos histológicos patognomónicos de esta entidad, generalmente son similares a los que se encuentran en cualquier otra hepatopatía crónica, por lo que no es suficiente para realizar el diagnóstico de HAI. Suele encontrarse una hepatitis periportal con infiltrado linfoplasmocitario, con o sin focos de necrosis, siendo muy característica la ruptura de la placa limitante (hepatitis de interfase) y la disposición de los hepatocitos en rosetas.1,12,13

Para realizar el diagnóstico de HAI se debe excluir la presencia de otras posibles causas de lesión hepática aguda y crónica, como infecciones por virus hepatotropos (VHC, VHB, VHD, Citomegalovirus, Epstein-Barr), hepatopatías por tóxicos y fármacos (metildopa, diclofenac, interferón, atorvastatina, nitrofurantoína) o por depósito (hemocromatosis, enfermedad de Wilson). Por otra parte, se debe considerar que estos agentes infecciosos y tóxicos se han implicado además como factores desencadenantes de HAI, induciendo el proceso inflamatorio mediante mimetismo molecular con autoantígenos.^1,5,12

A pesar de su gran heterogeneidad y el desconocimiento sobre su patogénesis, la HAI es un proceso que habitualmente responde clínica e histológicamente al tratamiento con corticoides. La respuesta a la terapia inmunosupresora alcanzado por más de dos tercios de los pacientes es un criterio diagnóstico importante.^6,13

Diversos estudios han demostrado que en ausencia de tratamiento la enfermedad lleva rápidamente a fibrosis y la tasa de mortalidad es mayor del 80 % a los cinco años del diagnóstico. Por el contrario, si el paciente ya presenta cirrosis hepática el tratamiento disminuye la respuesta inflamatoria y la progresión histológica de la fibrosis.13 La expectativa de vida de los pacientes que responden al tratamiento excede el 90 % a los 10 años y es de 80 % a los 20 años.4 El objetivo del tratamiento es inducir y mantener la remisión. 20 % de los pacientes no logran la remisión, entre 15-20 % no la mantendrán y 80 % recaerán al suspender el tratamiento. La HAI tiende a presentar una evolución más grave cuando el diagnóstico se hace en la infancia, presentando cirrosis más del 50 % de los casos al diagnóstico.5,14

Las recomendaciones actuales indican que en la edad pediátrica debe iniciarse el tratamiento inmediatamente tras el diagnóstico. La pauta inicial consiste en la administración de prednisona a dosis de 2 mg/kg/día (máximo 40-60 mg/día), reducida en forma gradual en 4-8 semanas paralelamente a la disminución de los niveles de aminotransferasas, hasta llegar a 0,1-0,2 mg/Kg/día y/o a días alternos si la función hepática se mantiene normal.^10,14,15

El momento de adicionar azatioprina varía de acuerdo a los protocolos usados en los diferentes centros; en algunos se asocia sólo si aparecen efectos adversos importantes de los esteroides o si los niveles de aminotransferasas dejan de descender, comenzando con dosis de 0,5 mg/Kg/día, la cual en ausencia de toxicidad se aumenta hasta un máximo de 2 a 2,5 mg/Kg/día. En otros centros la azatioprina se indica después de unas pocas semanas de tratamiento con prednisona, cuando los niveles de aminotransferasas empiezan a disminuir. Cualquiera que sea el protocolo, 85 % de los pacientes eventualmente requiere la asociación de la azatioprina. En algunos centros se usa la combinación de esteroides y azatioprina desde el inicio, sin embargo se recomienda precaución debido a que la azatioprina es hepatotóxica, particularmente severa en pacientes ictéricos.^{10,15,16,17,18,19}

Generalmente el tratamiento se mantiene de manera indefinida, aunque se plantea la posibilidad de retirarlo en caso de mantener función hepática normal durante 2 a 4 años consecutivos y biopsia hepática sin signos de inflamación. La interrupción temprana de la terapia, especialmente antes de la resolución histológica, causa recaídas y aumenta el riesgo de progresión a cirrosis.^{10,12,15,17,18,20,21}

El objetivo terapéutico es mantener niveles normales de aminotransferasas, con la menor dosis posible de medicación. La mayoría de los pacientes normalizan las aminotransferasas en los primeros 6-9 meses de tratamiento. Se considera remisión a la mejoría marcada de síntomas, con normalización de la función hepática y gammaglobulinas, en el primer año de tratamiento y mantenida durante al menos 6 meses o actividad mínima en biopsia hepática en caso de haberla realizado dentro de ese período.

La respuesta incompleta se caracteriza por un paciente generalmente asintomático, que ha mejorado clínica y bioquímicamente, pero por lo general, de manera más tardía. Estos pacientes requieren tratamiento indefinido y tienen el riesgo de que la enfermedad progrese. Se debe tratar como el fracaso terapéutico. Pueden ser subsidiarios de alternativas terapéuticas al tratamiento convencional.

El fracaso del tratamiento consiste en que el paciente empeora desde el punto de vista clínico, bioquímico o histológico, pese a un tratamiento bien llevado, lo que ocurre en menos de 10 % de los casos. Recaída se define como la reaparición de actividad de la enfermedad después de que se ha suspendido el tratamiento, que se manifiesta por la presencia de transaminasas aumentadas 3 veces o gammaglobulina mayor de 2 gr, y reaparición de hepatitis de interfase, lo que requiere biopsia confirmatoria. La recaída ocurre desde un 20 % hasta un 100 % de los casos post inducción de remisión y suspensión del tratamiento.1,3,6,10,14,21,22 El propósito de esta revisión es evaluar la evolución y la respuesta al tratamiento de los pacientes pediátricos con HAI, determinar las complicaciones presentadas en el curso de la enfermedad, así como correlacionar la adherencia con la respuesta al tratamiento.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y transversal de 51 pacientes atendidos en el servicio de Gastroenterología Pediátrica del Hospital JM de los Ríos, de abril de 1996 a septiembre de 2010. De los 51 pacientes con diagnóstico de HAI se incluyeron en el estudio 48 pacientes que tenían más de un año con tratamiento para evaluar evolución y respuesta al mismo. Las variables analizadas en este trabajo fueron: edad, sexo, valores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) antes y después del tratamiento, histología, tratamiento, adherencia, remisión, recaída, respuesta incompleta y fracaso al mismo, así como las complicaciones. También se excluyeron los pacientes con infecciones virales, enfermedades metabólicas, genéticas o de depósito.

Se instauró tratamiento con prednisona a dosis de 2 mg/kg/día (máximo 60 mg/día). A los 15 días se asoció azatioprina a dosis de 1-2 mg/kg/día y se inició pauta descendente de prednisona hasta llegar a 0,1-0,2 mg/kg/día en 6-8 semanas, manteniendo la mínima dosis necesaria para que las aminotransferasas permanecieran en rango de normalidad. Se calculó la media y la desviación estándar de las variables contínuas; en el caso de las variables nominales, se calcularon sus frecuencias y porcentajes.

Los cambios en las aminotransferasas AST y ALT antes y después del tratamiento se evaluaron con la prueba t de Student para muestras dependientes; se comprobó la distribución normal de la AST y ALT antes de aplicar la prueba estadística usando el test Kolgomorov-Smirnoff. Se consideró un valor significativo si p < 0,05 y se utilizó la aplicación JMP-SAS 9 para el análisis de datos.

Resultados

51 pacientes pediátricos fueron diagnosticados y tratados con HAI en el Hospital JM de los Ríos en un período de 14 años. Para este estudio se excluyeron 3 de ellos por tener menos de un año con tratamiento, lo cual era un factor limitante para evaluar la evolución y respuesta al mismo.

Se observó predominio del sexo femenino con 35 niñas (72,9 %) y 13 niños (28,5 %), lo cual representa una relación 2,7:1. La edad media al diagnóstico fue de 8,3 ± 3,2 años (rango 2-14 años). La media de la AST antes del tratamiento fue 839 ± 636 U/L, que disminuyó a 30 ± 8 U/L después de éste, siendo este cambio estadísticamente significativo (p= 0,001), la disminución media fue de 820 U/L.

En el caso de la ALT, la reducción entre el pre y el post tratamiento fue de 613 U/L, siendo este cambio estadísticamente significativo (p = 0,001).

Se realizó biopsia hepática a 46 pacientes, reportando necrosis/inflamación 44/46 (97,8 %), hepatitis de interfase 32/46 (71,1 %) fibrosis 22/46 (47,8 %) y cirrosis 24/46 (53,3 %).

79,2 % de los pacientes presentaron remisión a los 20,4 ± 13,8 meses del inicio del tratamiento, 12/48 (25 %) tuvo recaídas. 23/48 (47,9 %) no tuvieron adherencia al tratamiento, de éstos 69,5 % eran adolescentes. Aunque 9/12 pacientes con recaídas presentaron falta de adherencia al tratamiento, este resultado no fue estadísticamente significativo (p=0,094). Por otro lado, 10 pacientes (20,8 %) mostraron respuesta incompleta al tratamiento, la mayoría de estos no tuvo adherencia al tratamiento (38,5 %), siendo estadísticamente significativo (p=0,001).

33/48 (68,8 %) presentaron complicaciones, siendo las más frecuentes: 64,6 % hipertensión portal, 27,2 % osteosporosis/osteopenia y 18,8 % evolucionaron a cirrosis hepática.2 2 pacientes (4 %) fallecieron por complicaciones de la cirrosis hepática, ambos mostraron falta de adherencia al tratamiento. Se suspendió el tratamiento a 3 pacientes (8,5 %) que presentaron remisión y biopsia hepática normal, con una media de 7 años de seguimiento, manteniéndose 3,5 años posterior a la retirada del tratamiento.

A dos (4 %) pacientes se les realizó trasplante hepático por fracaso del tratamiento.

Discusión

La (HAI) es una hepatopatía de etiología desconocida, caracterizada por actividad necroinflamatoria crónica y fenómenos inmunológicos, autoanticuerpos circulantes y una concentración elevada de gammaglobulina sérica. 70-80 % de los pacientes responden adecuadamente al tratamiento inmunosupresor, pero sin tratamiento tiene elevada mortalidad ya que evoluciona a cirrosis e insuficiencia hepática.^1-8

Su incidencia es mayor en el sexo femenino y puede presentarse a cualquier edad. La predominancia del sexo femenino (72,9 %), ampliamente documentada en las publicaciones, se ha observado también en nuestra muestra.6-12 La edad media al diagnóstico fue de 8 años similar a la revisión de Prados la edad media en el grupo de sexo femenino fue 6,2 años (rango 0,4 – 12,7) y en el sexo masculino 8,5 años.⁹

El tratamiento aceptado internacionalmente para la HAI se basa en el uso de corticosteroides y azatioprina, el cual lleva a la remisión en 65 a 80 % de los casos.^1,5,6,10

Los objetivos terapéuticos son mantener niveles normales de alanino aminotransferasas, gammaglobulina e inmunoglobulina G, normalización de la actividad histológica, resolución de la fibrosis y finalmente obtener una remisión sostenida sin necesidad de terapia farmacológica.¹⁵

La respuesta a la terapia se evalúa basándose en la mejoría de signos y síntomas, de parámetros bioquímicos e histopatológicos. El grado de actividad inflamatoria puede ser usado para evaluar la progresión del paciente durante la terapia, aunque su remisión ocurre mas tardíamente y no está asociada con la mejoría bioquímica.13,21 En nuestra revisión se observó remisión completa en 79,2 % de los pacientes, mayor que la reportada por Bellomo- Brandao y Porta de 62,8 % y 61 % respectivamente y similar a la de García (85,5 %) y Ferreira (77,8 %) en muestras de 7 a 36 pacientes pediátricos.^8,11,20,23

El tiempo medio de normalización de la función hepática una vez iniciado el tratamiento fue 20,4 ± 13,8 meses, similar al obtenido por Prados de 23,3 meses con rango 1,5-96 meses, n=25.⁹ 20,8 % de los pacientes de nuestra serie mostraron respuesta incompleta, la mayoría de estos pacientes no tuvo adherencia al tratamiento (38,5 %), siendo significativo estadísticamente (p=0,001).

47,% mostró falta de adherencia al tratamiento. 69,5 % de ellos eran adolescentes. Este resultado coincide con el análisis prospectivo realizado por Kerkar en el cual señala que la no adherencia a los inmunosupresores era común en este grupo, y se correlaciona con mayores niveles de ALT, por lo tanto la falta de adherencia es un importante factor de riesgo de mala evolución en pacientes con hepatitis autoinmune.10,23

Por otro lado la retirada del tratamiento en niños coexiste con un alto índice de recaídas, que ocurren más frecuentemente en los primeros 12 meses, según lo reportado en la literatura. El porcentaje de recaídas en nuestra serie fue de 25 %, más baja que las encontradas en diversos estudios que oscilan entre 50 y 80 %.20,21,24 Se suspendió el tratamiento a 3/48 pacientes (8,5 %) que presentaron remisión y biopsia hepática normal, con una media de 7 años de seguimiento, manteniéndose en remisión durante 3,5 años posterior a la retirada del mismo. Estos resultados contrastan con los de Ferreira quien reportó que de 21 pacientes incluidos en su estudio se pudo retirar el tratamiento a 11, de los cuales solo 5/11 presentaron remisión por un período de tiempo mayor a 24 meses. Así mismo Prados señala que suspendió el tratamiento a 1/25 pacientes, sin especificar recaídas ni tiempo de seguimiento.^9,20

Hay pocos reportes en la literatura internacional sobre la retirada del tratamiento en niños y adolescentes con HAI, los cuales además han sido realizados con una muestra menor a la nuestra.20,21

Aunque la duración del tratamiento no está bien establecida, la decisión de suspenderlo debería ser valorada en cada caso. Ferreira señala que luego de 4 años de tratamiento en promedio, se observa mejoría de la intensidad de la inflamación portal y del score de fibrosis en más del 95 % de los casos.13 Por otro lado Kanzler demostró que la probabilidad de remisión sostenida sin tratamiento es mayor en pacientes que recibieron terapia inmunosupresora continuamente por 4 años (67 %) comparado con los que lo hicieron por 2 años (17 %) o menos (10 %).25

En relación a las complicaciones, las más frecuentes fueron: 64,6 % hipertensión portal, 27,2 % osteosporosis/ osteopenia y 18,8% evolucionaron a cirrosis hepática, datos similares a los de otras publicaciones.2,3,15 2 pacientes (4 %) fallecieron por complicaciones relacionadas con la cirrosis, porcentaje menor que los reportados en las revisiones de Bellomo-Brandão 8,5 % y Prados 16 %.9,11

El pronóstico de los niños con HAI que responden al tratamiento inmunosupresor es generalmente bueno, con una supervivencia a largo plazo de la mayoría de los pacientes y excelente calidad de vida recibiendo bajas dosis de medicamentos. El desarrollo de enfermedad hepática terminal, a pesar del tratamiento adecuado, requiere trasplante hepático. Gregorio señala en su revisión que se practicó trasplante hepático a 8,5 % de los pacientes pediátricos con HAI, 8 a 14 años posterior al diagnóstico.26 En nuestra muestra se les realizó trasplante hepático a dos (4 %) pacientes por fracaso del tratamiento.

Conclusiones

1. La mayoría de los pacientes presentó remisión a los 20,4 ± 13,8 meses del inicio del tratamiento, 25 % de ellos con recaídas. 2. Casi la mitad de los pacientes mostraron falta de adherencia al tratamiento, de los cuales 69 % eran adolescentes. 3. La respuesta incompleta se relacionó significativamente con la falta de adherencia al tratamiento. 4. Las complicaciones más frecuentes fueron: hipertensión portal, osteoporosis/osteopenia y cirrosis hepática. 5. Se alcanzó remisión sostenida en 3/48 pacientes durante 3,5 años posterior a la suspensión del tratamiento.

Autor correspondiente: Dra. Jenny Buttó. Residente del postgrado de Gastroenterología Pediátrica, Hospital José Manuel de los Ríos, Caracas, Venezuela Correo-e: jenpatbutto@hotmail.com

Referencias Bibliográficas

1. Morillas R, Bargalló A. Hepatitis Autoinmune. Semin Fund Esp Reumatol 2008;9:166-73.        [ Links ]

2. Invernizzi P, Mackay I. Autoimmune paediatric liver disease. World J Gastroenterol 2008;14(21):3360-3367.

3. Galoppo MC. Hepatitis Autoinmune en Pediatría. MedUNAB 2005;8(1):43-45.

4. Zapata ML, Medina PA, Correa G y colaboradores. Diagnóstico y tratamiento de la hepatitis autoinmune IATREIA 2006;19(3):266-295.

5. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Current Opinion in Gastroenterology 2001;17:562-567.

6. Ferreira AR, Roquete MLV, Penna FJ y colaboradores. Autoimmune hepatitis in children and adolescents: clinical study, diagnosis and therapeutic response. J Pediatr (Río J) 2002;78(4):309-14.

7. Sotelo N, Lopez G. Hepatitis crónica activa autoinmune en niños. Experiencia en 20 casos. Rev Mex Pediatr 2002; 69(4):133-138.

8. García R, Martin de Carpi J, Cuartas B y colaboradores. Hepatitis autoinmune en la edad pediátrica. Rev Esp Enferm Dig 2007;99(5):255-258.

9. Prados J, Antonaya M, Del Rey V y colaboradores. Hepatitis autoinmune. Análisis de una serie pediátrica. An Esp Pediatr 2001;54(3):17-20.

10. Mieli-Vergani G, Heller S, Jara P y colaboradores. Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49(2):158-164.

11. Bellomo-Brandão MA, Costa-Pinto EZ, De Tommaso y colaboradores. Clinical and biochemical features of autoinmune hepatitis in 36 pediatric patients. Arq Gastroenterol 2006;43(1):45-9.

12. Galicia G, Manzanares J. Hepatitis Autoinmune. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica SEGHNP-AEP 2002.

13. Ferreira AR, Roquete MLV, Toppa N y colaboradores. Effect of Treatment of Hepatic Histopathology in Children and Adolescents with Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46(1):65-70.

14. Feld JJ, Arenovich T, Marcus VA y colaboradores. Autoimmune hepatitis: Effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology 2005; 42:53-62.

15. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S y colaboradores. Guidelines for Therapy of Autoimmune Liver Disease. Seminars in Liver Disease 2007;27(2):214-26.

16. Mayo M. Management of autoimmune hepatitis. Current Opinion in Gastroenterology 2011;27:224-230.

17. Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology. 2002; 35:890-7.

18. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479-97. 19. Karwitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2066;354:54-66.

20. Ferreira AR, Roquete MLV, Penna FJ y colaboradores. Type 1 autoimmune hepatitis in children and adolescents: assessment of immunosuppressive treatment withdrawal. J Pediatr (Rio J) 2005;81(4):343-48.

21. Al-Chalabi T, Heneghan MA. Remission in autoimmune hepatitis: what is it, and can it ever be achieved? Am J Gastroenterol 2007;102:1013-5.

22. Oksenberg D. Terapia en la Hepatitis Autoinmune. www.medwave.cl . 22 de marzo de 2011.

23. Kerkar N, Annunziato RA, Foley L y colaboradores. Prospective analysis of nonadherence in autoimmune hepatitis: a common problem. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:629-34

24. Porta G. Hepatite auto-imune na infância–análise clínico-laboratorial, histológica e evolutiva [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo; 1993.

25. Kanzler S, Gerken G, Lohr H y colaboradores. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2001;34:354-55.

26. Gregorio GV, Portman B, Reid F y colaboradores. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20 years experience. Hepatology 1997;25:541-7.