La invasión resulta entonces de la interacción entre la decidua y el trofoblasto (12). Las células del Tev secretan una matriz extracelular (MEC) i-glicosilada que la hace menos susceptible de ser degradada por las enzimas proteolíticas de la MEC endometrial que es aglicosilada. Esta última es, además, fuente de la hormona relaxina, que promueve la acción de las metaloproteinasas de matriz (MMPs), enzimas proteolíticas, éstas, secretadas localmente por las células. Otra fuente de relaxina son las células del citotrofoblasto (9). Las áreas de (MEC) que no están implicadas en la acción degradativa de las MMPs son protegidas por la acción de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP), cuya función es la de controlar la acción de las mismas (9). La invasión del trofoblasto es inhibida también por otros factores que actúan con un mecanismo autocrino o paracrino como lo son el factor de crecimiento y transformación beta (TGF-beta) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), mediadores importantes e indispensables en procesos como la proliferación de las células endometriales, la adhesión del embrión al endometrio, el paso de condición pre- a condición neoplásica y el remodelamiento de la matriz extracelular, entre otros (12,13).

La matriz extracelular (MEC) es una compleja red que sirve de soporte y adhesión de las células. Las macromoléculas que la constituyen son producidas principalmente por los fibroblastos y son de dos tipos : 1. Cadenas de polisacáridos de la clase de glucosaminaglicanos unidos en forma covalente con proteínas bajo la forma de proteoglicanos; 2. Proteínas fibrosas que incluyen colágeno, elastina, fibronectina y laminita. Ejerce sus funciones a través de receptores de la superficie celular denominados integrinas, las cuales transportan las diferentes glicoproteínas de la MEC (14-16).

La membrana basal (MB) es una organización especializada de la MEC y descansa entre los epitelios originarios de las tres capas germinales embrionarias y la MEC del estroma, actúa como interfase entre las células del parénquima y el tejido de soporte. Los cinco componentes que la integran son: colágeno tipo IV, laminina, entactina, heparánsulfato o perlecan y fibronectina (19,20).

Las metaloproteinasas son una familia de enzimas que se caracterizan por poseer un átomo de zinc (Zn++) en su sitio activo. Se clasifican en tres subfamilias que comprenden: las gelatinasas, las colagenasas y las estromalisinas. Su síntesis está regulada por las proteínas de la MEC endometrial y por las citoquinas (16,18,22).

Un proteoglucano denominado hyaluronano (HA), (llamado también ácido hialurónico o hyaluronato), es el más simple de los glucosaminoglucanos (GAGs) de la MEC. Se cree esté involucrado en la modulación del movimiento de fluidos en la vellosidad corial. El HA y su receptor de superficie el CD44 están implicados en las lesiones malignas del trofoblasto y su presencia se relaciona con variaciones de presión en el espacio intervelloso y en las vellosidades coriales (23,24). Con la excepción del HA la mayoría de los GAGs de la MEC están unidos en forma covalente a las proteínas para formar proteoglucanos (14).

Los Syndecans (Syn) son proteoglucanos localizados en la superficie de muchos tipos celulares, donde actúan como receptores de las proteínas de matriz y son de 4 tipos. El Syn-1, en condiciones normales, actúa como receptor del factor beta (β ) de crecimiento de fibroblastos (FGF beta) y se especula que su inhibición, en el tejido patológico, hace a las células del trofoblasto refractarias al mismo y ello puede jugar un rol clave en el mal desarrollo del árbol vellositario resultando en vellosidades hidrópicas y/o en alteraciones de sus componentes vellositarios (25). El Syn-4 liga una variedad de factores de crecimiento, citoquinas, proteasas, antiproteasas y moléculas de adhesión celular. Su interacción con estas moléculas es importante en el mantenimiento y diferenciación de la morfología epitelial. En condiciones normales se ubica en el citotrofoblasto vellositario, en las islas celulares y en las columnas celulares. En la mola hidatidiforme se expresa principalmente en el sincitiotrofoblasto y en la mola invasiva y en el coriocarcinoma está marcadamente disminuido, lo que sugiere que las alteraciones en la conducta invasiva del trofoblasto puedan ser consecuencia de un disbalance entre estos proteoglucanos y sus moléculas de unión tales como proteasas y/o antiproteasas (25).

El syndecan y las integrinas son receptores de la superficie celular para la tenascina, glucoproteína de la MEC, que puede estar implicada en el crecimiento vellositario, la proliferación celular y los depósitos de fibrinoide, y además está relacionada con la formación de los vasos fetales y la inmunomodulación. Ha recibido varios nombres: hexabrachia, citotactina, pero el de tenascina (dado por Chiquet-Ehriman y col. en 1986) es el preferido en la literatura. El factor beta de crecimiento y transformación (TGF-beta) parece jugar un rol importante en la expresión de esta molécula (9,26).

Se desconocen los activadores fisiológicos de las diferentes MMPs(16). Evidencias directas relacionan la expresión de las MMPs con el fenotipo metastático y, a los TIMP con la inhibición de la metastatización (16).

La actividad y la acción de las MMPs es influenciada por las proteínas de la MEC y por la acción de las citoquinas, factores de crecimiento y factores vasoactivos. Las citoquinas en particular, representan un grupo de proteínas que modulan numerosas funciones celulares entre las cuales está la de modificar la proliferación y diferenciación celular, la inducción de moléculas de adhesión celular y la modulación de la morfogénesis celular (12,13).

La interleuquina-1 (Il-1) consiste de dos diferentes moléculas: IL-1a y IL-1β, las cuales comparten los mismos receptores y median idénticas funciones. Producida por monocitos y macró fagos, se le localiza en el estroma de las células decidualizadas en el día 23ª del ciclo y estimula la acción de la MMP-1, MMP-3 y de TIMP en los fibroblastos y de la MMP-9 en el citotrofoblasto. Es un importante mediador de la implantación (12,15,16).

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) es una citoquina producida por las células endometriales, los macrófagos deciduales y las células del trofoblasto humano. Se compone de 157 aminoácidos. Induce la MMP-1 y la MMP-3 en las células coriónicas y disminuye el inhibidor tisular de la MMP-9. Es probable que, además, juegue un rol determinante en eventos como la inducción de la apoptosis, la compromisión de la integridad vascular y en la disolución de la MEC endometrial (12,15,16).

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento y transformación alfa (TGFα) se expresan en el endometrio en fase proliferativa y secretora y en las células deciduales. El primero es un potente mitógeno que estimula la producción de muchos otros tipos celulares como son los fibroblastos, los queratinocitos y las células epiteliales. Se origina por proteólisis de un precursor proteico e interactúa con un receptor específico, homólogo estructural, del producto proteico del oncogen c-Erb. El receptor del EGF liga, a su vez, el factor de crecimiento y transformación alfa (TGFα). Además, el EGF promueve la conducta invasiva del citotrofoblasto por estimulación directa de la MMP-1 y la MMP-3 o bien a través de la IL. En el trofoblasto normal el EGF junto con el TGFα y el factor estimulante de colonias (CSF-1) regulan el gen nm 23H1 que muta o desaparece durante el pasaje de un fenotipo no metastático a uno metastático en las líneas celulares trofoblásticas tanto malignas como normales (12,16,30).

El Leukaemia inhibitory factor (LIF) aumenta los TIMP inhibiendo la actividad gelatinolítica del citotrofoblasto y expresando el receptor de la laminina. Está presente en el endometrio secretor y sus receptores lo están en el citotrofoblasto vellositario (CTv) y extravellositario (CTBev) (12,16).

El factor de crecimiento y transformación beta (TGF-β) pertenece a una familia de proteínas que regulan la proliferación celular bien sea estimulándola, como inhibiéndola, además regulan la expresión de las proteínas de la MEC. Se localiza en el estroma endometrial, en las células epiteliales, en las células deciduales, en el citotrofoblasto vellositario y extravellositario (TBv y ev) y en el sincitiotrofoblasto. Estimula la síntesis de componentes de la MEC como la laminina, la fibronectina y el colágeno y ejerce un efecto anti-invasivo estimulando los TIMP en el CTB e inhibiendo su conducta migratoria. De allí que el TGFβ pueda representar una señal endometrial que controle la invasión del trofoblasto durante la placentación y la implantación (12,16,31,32).

La membrana basal (MB) es una capa extracelular de sostén. Es acelular y es una estructura especializada de la matriz extracelular (MEC) (20,34-37). Está formada por la lámina basal y la lámina reticular. En la lámina basal se distingue la lámina lúcida o lámina rara, de 40-50 nm de espesor y la lámina densa de 30-100 nm de espesor. En su composición intervienen componentes intrínsecos, por cuanto son exclusivos de la MB, como el colágeno tipo IV, la laminina y el heparansulfato proteoglucano o perlecan, y, además, componentes que no existen sólo en ella sino que son sintetizados por las células epiteliales y endoteliales y que sí están implicados en la producción de la MB. Estas sustancias son: la fibronectina, el colágeno tipo V (presente en la MB placentaria) y la entactina/nidógeno (34,36,38).

El nidógeno o entactina es una glicoproteína sulfatada que representa el principal producto de los fibroblastos del estroma. Une la laminina y el colágeno tipo IV de la lámina densa. Técnicas de inmunohistoquímica han demostrado que existe sólo en codistribución con la laminina (34,36,38).

El heparansulfato proteoglucano o perlecan está formado por una parte central de proteínas (core) a cada lado de la cual se unen las cadenas de glucosaminoglucanos. Se ha establecido que unido al factor de crecimiento y transformación beta (βTGF), proporciona protección contra la degradación proteolítica de la MEC (36,38,39).

La fibronectina es una glucoproteína cuyo gen codificador se ubica en el cromosoma 2. Es un dímero compuesto por dos subunidades unidas por un puente disulfuro. Las modificaciones de los tres locus del gen que la codifican determina la producción de diversas isoformas. Se presenta en una variedad soluble, evidenciable en el plasma y en una insoluble localizada en la MEC. Esta última representa el 5 % del total de la fibronectina y actúa en los procesos de adhesión, migración crecimiento y diferenciación celular (28,36-38,40).

En condiciones normales la MB es sintetizada por las células que descansan sobre ella. Sus funciones van más allá de un rol estructural y filtrador, sirviendo, entre otras cosas, de vía específica para la migración celular. Es sabido que las células cancerígenas poseen la capacidad de sintetizar los componentes de la MB y son además capaces de establecer una MB que posee grados diversos de discontinuidad (34,35).

Los oncógenes están implicados en el control de la proliferación celular y están presentes en el genoma humano (41). A través del mecanismo del patrón de transferencia de señal, los estímulos externos que regulan a estos genes son transmitidos al núcleo. Su activación es un pre-requisito para la transformación maligna y la adquisición de un fenotipo invasivo. Esta activación puede ocurrir a través de mecanismos como las mutaciones, variaciones estructurales de los cromosomas o la amplificación de genes (16,41).

Uno de los oncógenes más estudiados es el c-erb que produce el receptor del EGF (EGF-R) que es un marcador del sincitio, así como también las células de la decidua lo expresan masivamente (16).

El oncogen c-fms codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (M-SCF-R) el cual parece relacionarse con la invasividad del trofoblasto, puesto que está muy expresado en la mola y en las líneas celulares Bewo del coriocarcinoma. El c-cis codifica la cadena beta (β) del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) el que, a su vez, estimula la expresión del oncogen c-myc implicado en la proliferación celular (16). El c-fos es otro oncogen implicado en la diferenciación del trofoblasto (16).

El c-myc es un factor de transcripción, que codifica una proteína nuclear que se liga directamente al ADN, influenciando la expresión de otros genes específicos. Mecanismos como la translocación pueden hacerlo mutar y su superexpresión estimula la división celular (41).

El gen nm 23HI muta o desaparece durante el pasaje de un fenotipo no metastático a uno metastático en las líneas celulares trofoblásticas tanto malignas como normales. La expresión de este gen en el trofoblasto normal está regulada por la presencia del EGF, TGFα y el CSF-1 los cuales estimulan su proliferación (42).

Entre los genes supresores de tumores más estudiados está el p53. Es una fosfoproteína nuclear que inhibe la proliferación y promueve la diferenciación celular. La capacidad de inhibir la proliferación se relaciona con su habilidad para inhibir al c-fos. Este oncogen secreta una proteína que coordina las reparaciones de los daños al ADN. Mutaciones somáticas del gen se han encontrado en el 50 % de los tumores humanos. Se conoce que el p53 es un potencial regulador de la invasividad del trofoblasto pues se encuentra expresado en el citotrofoblasto vellositario y extravellositario y en el sincitiotrofoblasto. Las líneas celulares Jar, Bewo y Jeg del coriocarcinoma expresan una forma mutada del p53 (26) y ello habla a favor de que estas células sean más susceptibles de sufrir las agresiones al ADN (41,43).

Otro elemento conocido en algunos tejidos de diferentes cánceres es el receptor del peroxisoma activado por proliferador (PPAR a, β y g) el cual pertenece a una subclase de receptores hormonales nucleares. El gen del PPARg se localiza en el cromosoma 3 en la posición 3p25 y se extiende por más de 100kb de ADN genónico dando origen a tres ARN como son PPARg1, PPARg2, PPARg3 (44). Recientemente se ha conocido que el PPARg está localizado principalmente en el citotrofoblasto del 1er trimestre en el sincitiotrofoblasto a término. Por estar en las células citotrofoblásticas de las islas celulares y de las columnas celulares el PPARγ podría estar implicado en la modulación de la invasividad del trofoblasto. Su expresión en la mola hidatidiforme está disminuida o es irregular y está casi ausente en el coriocarcinoma lo cual conduce a pensar que pueda ejercer un rol importante en la diferenciación e invasividad del trofoblasto y su inhibición puede contribuir a la ETG como la mola y el coriocarcinoma (44).

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