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INTRODUCCIÓN
Durante las últimas décadas se ha producido un retraso gradual en la edad media para el inicio de la maternidad 1. En España, en 2016, el 38,7 % de los partos correspondieron a mujeres mayores de 35 años y el 8,39 % a mayores de 40 años 1,2. Las razones para posponer la maternidad son probablemente multifactoriales, pudiendo deberse al mayor nivel de educación con metas profesionales más altas, mejor acceso a la anticoncepción, conformación tardía de una familia, deseo de estabilidad financiera, mayor tasa de divorcios y nuevas uniones conyugales, así como los avances en tecnologías de reproducción asistida (TRA) 1,3,4.
Está establecido que la fecundidad disminuye a partir de los 35 años, siendo aún más relevante a partir de los 40 años. La edad materna avanzada (EMA) es definida por algunos autores como la edad igual o mayor a 40 años 5,6. Esta se asocia a complicaciones maternoneonatales, como diabetes gestacional (DG), trastornos hipertensivos del embarazo, hemorragia posparto, restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), parto pretérmino, parto por cesárea, muerte fetal y neonatal, entre otros 7-11.
Dada la mayor frecuencia de infertilidad, en este grupo de pacientes se observa un mayor uso de las TRA 3,12. Las TRA generan un aumento de la morbilidad maternoneonatal, con peores resultados en los casos de fertilización in vitro (FIV), en comparación con la inseminación artificial o la inducción de la ovulación 10,13,14. Este resultado se atribuía a la alta frecuencia de gestaciones múltiples, hoy en día en decadencia. El mecanismo causal que principalmente se postula es el de la placentación anómala como consecuencia de la FIV 15. Las anomalías en la placenta o una teórica insuficiencia placentaria, son quizás las responsables de las mayores tasas de preeclampsia, RCIU y parto prematuro 15,16. Algunos autores lo relacionan con la influencia de la elevación del estradiol durante la FIV (principal hormona que afecta el crecimiento endometrial) y a la intolerancia inmunológica entre la madre y el feto (también conocida como teoría inmunológica) 17,18.
Hay varios factores relacionados que están estrictamente vinculados a la técnica de FIV, como lo son: el método de fertilización, medios de cultivo, métodos de crioconservación y métodos de selección de embriones; mientras que, existen otros que no están relacionados con el tratamiento: edad de los padres, causa de la infertilidad y afecciones comórbidas preexistentes (hipertensión, diabetes o resistencia a la insulina, trastornos de la tiroides o el síndrome de ovario poliquístico) 14,19-21.
Se sabe poco sobre la interacción entre la edad y los riesgos relacionados con la FIV. Teóricamente, la EMA en combinación la FIV, podría aumentar aún más los riesgos antes descritos. Wennberg y cols. 22 encontraron que, para todas las edades, la aparición de resultados adversos fue mayor en los embarazos con FIV. De igual manera, Harlev y cols. 12 describieron que la FIV exacerbó, de forma independiente, el impacto adverso de la EMA. Otros estudios, realizados con ciertas variaciones en la edad materna, también han descrito un aumento de los resultados adversos perinatales en gestaciones conseguidas con FIV en mujeres de más de 40 años 19,20,23,24.
El objetivo del presente estudio fue estimar, en una población de mujeres con EMA y gestación simple, el aumento de riesgo de las complicaciones maternoneonatales de la FIV, en comparación con la concepción espontánea. Como hipótesis se planteó que la FIV implica un valor de riesgo añadido a las complicaciones propias de la EMA.
MÉTODOS
Estudio de casos y controles, ambispectivo (recogida de datos retrospectiva de la historia clínica electrónica y seguimiento prospectivo), en el Complexo Hospitalario Universitario de Ourense (España), entre enero 2018 y septiembre 2019. A las mujeres se les ofreció participar en el estudio y todas firmaron un formulario de consentimiento informado, aprobado previamente por el comité local de ética, en el momento en el que acudieron al servicio con motivo de las revisiones prenatales programadas. El grupo total fueron 207 gestantes, todas con gestación simple, con edad materna en la primera consulta prenatal mayor o igual a 40 años, control gestacional y parto en el Complexo Hospitalario Universitario de Ourense, divididas en: grupo casos o EMA-FIV (n = 54/26,1 %):mujeres que lograron su actual gestación mediante FIV y grupo control o EMA-noFIV (n = 153/73,9 %): mujeres con gestación espontánea.
Posteriormente los datos fueron codificados y anonimizados. Se elaboró una base de datos en el programa SPSS.22 para su estudio estadístico. Tras la realización del actual estudio se procedió a la destrucción de todos los datos, según la legislación vigente.
Se realizó un análisis descriptivo de las variables registradas en el estudio. Las cualitativas se describen con valor absoluto y porcentaje, las cuantitativas se representan con valores de tendencia central y dispersión (media ± DE). La comparación de valores medios se realiza mediante el estadístico T-Student y la posible asociación de variables cualitativas se determina mediante el estadístico Chi-cuadrado o exacto de Fisher. Se consideraron significativos valores de p < 0,05. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 22.0 para Windows.
El estudio se realizó con la previa aprobación del Comité de Investigación y Ética de Pontevedra-Vigo-Ourense. Se aplicó en todo momento la Declaración de Helsinki sobre investigación biomédica.
RESULTADOS
El 26,1 % (n = 54) habían logrado su gestación mediante FIV y el 73,9 % (n = 153) tuvieron gestaciones espontáneas. En el grupo de los casos, la edad al inicio de la gestación fue de 42,09 ± 2,07 años, mientras que en los controles fue de 41,16 ± 1,4 años. Las gestantes que lograron su gestación mediante FIV tuvieron una edad media mayor con significación estadística (p = 0,03).
No se encontraron diferencias significativas en el peso, índice de masa corporal (IMC) al inicio de la gestación, ni en el incremento ponderal gestacional (Tabla 1).
Tabla 1 Características ponderales maternas
|
EMA-FIV Media ± DE |
EMA-noFIV Media ± DE |
p | |
|---|---|---|---|
| Peso inicial | 68,53 ± 11,71 | 67,62 ± 14,96 | 0,65 |
| IMC | 25,77 ± 4,72 | 25,29 ± 5,16 | 0,55 |
| Ganancia ponderal | 9,68 ± 4,57 | 10,85 ± 4,33 | 0,11 |
EMA-FIV: edad materna avanzada - fertilización in vitro; EMA-noFIV: edad materna avanzada y embarazo espontáneo; IMC: índice de masa corporal; DE: desviación estándar
En la cohorte total fueron primigestas el 28 % (n = 58). La primiparidad estuvo presente en el 44,4 % de los casos, mientras que alcanzó solo el 22,2 % en los controles. La primiparidad fue más frecuente en las pacientes que habían logrado su gestación mediante FIV (p = 0,02). El antecedente de abortos no tuvo significación estadística en ambos grupos (p = 0,76). El grupo control presentó partos previos en el 60,8 %; mientras que, en los casos, el porcentaje fue al 14,8 % (p < 0,001).
No se encontraron diferencias en la prevalencia de diabetes pregestacional o hipertensión arterial crónica entre ambos grupos. En el gráfico 1 se observa que la DG fue significativamente más frecuente en las mujeres con EMA y FIV (16,7 % vs. 5,9 %; p = 0,023). El riesgo relativo que confiere la FIV para el diagnóstico de DG fue de 2,83 (IC 95 %: 1,19 - 6,77). La significación estadística se mantuvo al eliminar la obesidad como posible factor de confusión. No se observaron diferencias significativas en la necesidad de insulinoterapia para el control glucémico. Los estados hipertensivos del embarazo se diagnosticaron con mayor frecuencia en los casos (14,81 % vs. 9,15 %),sin alcanzar significación estadística (p = 0,361). Resultados similares se obtuvieron al estudiar la hipertensión gestacional (p = 0,432) y la preeclampsia (p = 0,286).
EMA-FIV: edad materna avanzada - fertilización in vitro; EMA-noFIV: edad materna avanzada y embarazo espontáneo
Gráfico 1 Distribución porcentual de pacientes según la patología gestacional materna
La prematuridad fue más frecuente en los casos (13 %), que en los controles (7,2 %) (p = 0,155).
En el grupo control, el 56,86 % (n = 87) de las gestantes iniciaron espontáneamente el trabajo de parto, mientras que en los casos este porcentaje fue de 37,03 % (n = 20), p = 0,019.
La tasa de cesárea fue mayor en los casos (p = 0,05), pero no se encontraron diferencias significativas en las indicaciones de la intervención, ni electivas, ni intraparto (Tabla 2). No se observaron diferencias en las tasas de desgarros vaginales y de hemorragia posparto entre los grupos.
Tabla 2 Principales indicaciones de cesárea
| Indicación |
EMA-FIV % |
EMA-noFIV % |
p |
|---|---|---|---|
| Podálica | 11,11 | 24,56 | 0,253 |
| Parto estacionado | 14,81 | 12,28 | 0,980 |
| Fracaso inducción | 7,4 | 10,53 | 0,954 |
| Riesgo de pérdida bienestar fetal | 40,74 | 26,31 | 0,278 |
EMA-FIV: edad materna avanzada - fertilización in vitro; EMA-noFIV: edad materna avanzada y embarazo espontáneo.
El peso medio de los recién nacidos fue similar en ambos grupos (p = 0,854) (Tabla 3). Al analizar las alteraciones del crecimiento fetal (Gráfico 2), se observó que el RCIU se presentó en el 12,96 % de los casos, mientras que en los controles solo se diagnosticó en el 4,57 % (p = 0,07). No hubo diferencias en la frecuencia de macrosomía fetal entre ambos grupos (14,81 % de los casos vs. 11,1 % de los controles; p = 0,63).
Tabla 3 Peso neonatal en ambos grupos
| Estadístico | Peso recién nacido (g) | |
|---|---|---|
| EMA-FIV | EMA-noFIV | |
| Media | 3082,4 | 3215 |
| Desviación estándar | 774,31 | 560,56 |
| Mediana | 3250 | 3250 |
| Máximo | 4460 | 4580 |
| Mínimo | 510 | 750 |
EMA-FIV: edad materna avanzada - fertilización in vitro; EMA-noFIV: edad materna avanzada y embarazo espontáneo
EMA-FIV: edad materna avanzada - fertilización in vitro; EMA-noFIV: edad materna avanzada y embarazo espontáneo; RCIU: restricción de crecimiento intrauterino
Gráfico 2 Distribución porcentual de la patología en el peso neonatal
No se obtuvieron diferencias en el test de Apgar al minuto ni a los 5 minutos. El pH patológico de arteria umbilical presentó una mayor frecuencia en el grupo FIV (16,32 % vs. 7,16 %), aunque sin alcanzar significación estadística (p = 0,173). El 23,08 % de los recién nacidos de los casos y el 16,99 % de los controles requirieron ingreso neonatal (p = 0,44).
En las gestaciones espontáneas no se detectaron casos de muertes neonatales, mientras que en las gestaciones logradas mediante FIV ocurrieron 2 muertes fetales: una fue producto de gestación de 24 semanas, con desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, sin patología gestacional; la segunda fue en una gestación de 38 semanas, sin patología gestacional, con muerte fetal intraútero sin causa determinada. La tasa de mortalidad perinatal II o ampliada (relación entre el número de muertes fetales ≥ 22 semanas o peso ≥ 500 g más el número de muertes neonatales durante un periodo de tiempo, dividido por el total de nacidos) alcanzó en las gestaciones con FIV el 37,03 %.
DISCUSIÓN
Son pocos los autores que han estudiado el riesgo añadido de la FIV al riesgo de la EMA per sé. Dado que las mujeres que ameritan FIV son en su mayoría mujeres con EMA, el riesgo que presentan durante la FIV puede ser intrínseco a la edad avanzada y a los factores causantes de su infertilidad. Estos resultados coinciden con Harlev y cols. 12 y Heo y cols. 25, quienes reportaron que la edad media de las mujeres con gestación conseguida por FIV fue mayor que en las mujeres con gestación espontánea. Las mujeres de más de 40 años con gestación conseguida con FIV fueron en su mayoría primíparas (p < 0,02). Esto podría deberse a que con el avance de la edad es más frecuente la tasa de infertilidad primaria y con ello el uso de la FIV 26.
Se ha visto que la obesidad confiere un riesgo independiente y agregado al de la edad, incrementando el riesgo de DG, necesidad de insulinización, estados hipertensivos del embarazo, macrosomía fetal, ingresos neonatales, inducciones y tasa de cesáreas 27,28. Esta se asocia con menores gestaciones espontáneas, uso de mayores dosis de gonodotropinas y menor éxito de la FIV 29,30. Aunque en este estudio no se encontraron diferencias significativas al comparar ambos grupos, se observó que las medianas del IMC y del peso al inicio eran mayores en las mujeres con EMA y FIV; por tanto, podría ser un factor añadido del aumento de riesgo de complicaciones en este grupo de mujeres. Al igual que en esta serie, Wang y cols. 31 no encontraron diferencias significativas para las mujeres de más de 40 años con FIV en comparación con gestación espontánea. Se necesitan más estudios con cohortes mayores para poder valorar esta asociación.
No está de todo claro si los embarazos únicos con FIV tienen un mayor riesgo de DG en comparación con los embarazos únicos espontáneos. Estudios previos han informado una alta prevalencia de DG (11 % - 43 %) en mujeres con FIV 14,32,33. En este estudio se encontró una diferencia significativa a favor del grupo de EMA y FIV (16,7 % vs. 5,9 %). De igual manera, Harlev y cols. 12, demostraron que las mujeres con EMA y FIV presentaron tasas significativamente más altas de DG. Sin embargo, un estudio australiano reveló que, para las madres mayores de 40 años, la probabilidad de desarrollar DG no varió con relación al tipo de concepción 34. El mecanismo exacto de cómo el tratamiento con FIV puede influir en la DG sigue siendo incierto. Algunos autores han postulado que la infertilidad en sí, el subtipo y la duración, son un factor de riesgo independiente de DG 33-35. Otros postulan que podría deberse a la obesidad prevalente en el grupo de usuarias de TRA 36,37. Sin embargo, en el análisis de los resultados presentes, las tasas de obesidad no difirieron significativamente entre los grupos.
Chen y cols. 38 observaron que la sensibilidad periférica a la insulina se reduce en las mujeres con FIV. Ashrafi y cols. 33 propusieron que el manejo de la fase lútea con progesterona hasta las 12 semanas de embarazo se asocia con DG. La explicación a cómo influye el aporte de progesterona exógena la propusieron Nunes y cols. 39 señalando que esta aumentaba la generación de especies reactivas de oxígeno, siendo tóxica para las células β pancreáticas. Por otro lado, tanto el síndrome de ovario poliquístico como el síndrome de hiperestimulación ovárica se han postulado como factores causales de DG 33,36,40,41. La patogénesis no se conoce bien; se han informado varias hipótesis como el desequilibrio hormonal, la resistencia a la insulina, el deterioro de la función de las células β y la herencia celular y genética 39,41,42.
Aunque no hubo diferencias en la necesidad de insulinización en ambos grupos, son varios los estudios que han demostrado lo contrario. Kouhkan y cols. 43 encontraron una diferencia significativa de requerimiento de insulina a favor de la FIV (40 % vs. 25 %, p < 0,001), encontrando como factor de riesgo independiente para la terapia con insulina a la edad de más de 35 años. Por último, algunas características de las TRA pueden influir en la resistencia a la insulina y la necesidad de terapia con insulina, como el síndrome de ovario poliquístico, el número de transferencia de embriones y la administración de gonadotropinas durante el ciclo de estimulación ovárica 43,44.
La EMA y la FIV aumentan la incidencia de los estados hipertensivos del embarazo de forma independiente 45,46. Son pocos los estudios que han valorado si este riesgo se incrementa aún más con la FIV. En esta serie se encontró mayor prevalencia en el grupo de EMA y FIV, aunque sin significación estadística. Davies y cols. 47 encontraron, para las mujeres con FIV, un aumento de riesgo de preeclampsia. De igual forma, un metaanálisis de embarazos con FIV con embarazos únicos encontró un riesgo relativo de estados hipertensivos del embarazo de 1,49 (IC 95 %: 1,39 - 1,59) 14. Se plantea que los estados hipertensivos del embarazo son más prevalentes en las mujeres con FIV a expensas de la EMA, ya que la edad induce un daño endotelial que propicia un mayor riesgo de hipertensión 48. También puede estar relacionado con la infertilidad subyacente, el síndrome de ovario poliquístico, el cual se correlaciona con la hipertensión esencial y con un aumento de la inflamación placentaria y del estrés oxidativo 49. Recientemente se postula que la infertilidad y los estados hipertensivos del embarazo comparten factores epigenéticos con patrones de metilación anormales 50.
Aunque la mayoría de evidencia apunta a que existe un aumento considerable y significativo de la tasa de parto pretérmino en mujeres con FIV, en esta investigación no se encontró diferencia significativa entre los grupos 11,51. McDonald y cols. 13 demostraron que, en comparación con la gestación espontánea, el riesgo era mayor para todas las mujeres con FIV, con independencia de la edad. Las causas que se postulan señalan que podría ser la infertilidad en sí misma y que, según algunos autores, las mujeres que se someten a una FIV están sujetas a causas iatrogénicas de parto prematuro 19,52-54.
Las gestaciones espontáneas se asociaron a mayor frecuencia de trabajo de parto espontáneo y las gestaciones por FIV a mayor tasa de cesáreas, tanto electivas como urgentes; ambas de forma significativa. En la mayoría de los informes publicados, las tasas de cesáreas en gestaciones con FIV son significativamente más altas que en las gestaciones concebidas espontáneamente y varían entre 21,2 % y 47,2 % 11,14,55. Wennberg y cols. 22 mostraron que el riesgo de parto por cesárea fue mayor en las gestaciones por FIV para todas las edades, a excepción de las mujeres mayores de 45 años (OR: 118-1,50). El problema de las altas tasas de cesáreas e inducciones puede estar relacionado con la mayor ansiedad de los padres y del médico, ya que ninguno quiere presenciar complicaciones en el parto de un niño largamente esperado. Es así como algunos autores postulan que el aumento de las tasas de partos por cesárea e inducciones puede reflejar la elección del paciente y la del médico en lugar de una anormalidad biológica inherente 56,57.
En los resultados de esta serie, no hubo diferencia significativa en la frecuencia de RCIU. De igual manera Wennberg y cols. 22 demostraron que no existía un mayor riesgo en mujeres mayores de 40 años con FIV, aunque sí para las menores de 40 años. Sin embargo, otros estudios sí han demostrado tal asociación, y la han atribuido al uso de la gonadotropina menopáusica humana (hMG), la cual aumenta la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGFBP-1), relacionado con la restricción del crecimiento fetal 58. Además, la administración de gonadotropinas durante la estimulación ovárica conduce a la producción de niveles suprafisiológicos de estradiol en los ovarios, justo en el momento más temprano y, quizás, más vulnerable de la embriogénesis, lo que puede alterar la implantación y la placentación, y predisponer a desarrollar trastornos hipertensivos del embarazo y RCIU 59. Por último, los niveles elevados del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) después de la estimulación ovárica, también pueden contribuir a una placentación deficiente y, por lo tanto, predisponer a desarrollar ambas patologías 60.
No hubo diferencias en los ingresos neonatales, pero si en las muertes fetales. Hubo 2 muertes fetales en las gestaciones logradas mediante FIV. Aunque la evidencia al respecto es contradictoria, la mayoría de estudios concuerdan en que la mortalidad perinatal es más alta en los embarazos concebidos con FIV 10,11,13,16,22,52,53. Esto podría explicarse por la mayor frecuencia de prematuridad, DG y enfermedad hipertensiva del embarazo.
Las limitaciones del estudio actual incluyen que no se tuvo en cuenta los métodos específicos de FIV, el tipo de embrión utilizado (fresco, congelado, propio o de donante) y que no se pudo excluir el sesgo de selección, porque es un estudio de centro único, lo que afecta la validez externa del estudio y hace que los resultados probablemente no sean extrapolables.
Se concluye que la concepción por FIV en una población gestante con edad avanzada confiere un riesgo añadido en los resultados adversos materns y neonatales. Por tanto, se deberá intentar realizar una exhaustiva evaluación preconcepcional y optimizar las condiciones médicas previas al embarazo. Asimismo, se sugiere la realización de más estudios que permitan investigar el papel de las características de salud materna previas a la FIV y la influencia de la causa de infertilidad.
