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INTRODUCCIÓN
La leptina, una hormona polipeptídica de 16 kDa codificada por el gen LEP, se produce principalmente en el tejido adiposo y desempeña un papel crucial en la regulación del equilibrio energético. Esta hormona regula el metabolismo celular y el apetito, y participa en diversos procesos fisiológicos 1-4. Su receptor principal, la isoforma larga OBR1, pertenece a la familia de los receptores de citoquinas y se expresa en varios tejidos, incluyendo el hipotálamo, el tejido adiposo y los órganos reproductivos 5-9. Además de su papel en la regulación del balance energético, la leptina resulta esencial para el inicio de la pubertad y modula la función del eje hipotalámico-hipofisario- ovárico 10. Sus efectos se extienden más allá del sistema nervioso central, actúa directamente sobre diversos tejidos para regular el metabolismo, la reproducción y la hematopoyesis 11-13. Por ejemplo, en el tejido adiposo, la leptina estimula la oxidación de lípidos y regula la homeostasis de triglicéridos 14. En el sistema reproductor femenino, influye en la producción de hormonas esteroideas ováricas y es crucial para la implantación embrionaria 15,16. Asimismo, esta hormona juega un papel clave en la función inmunitaria, modulando la respuesta inflamatoria y la proliferación celular 17-19.
Numerosos estudios han demostrado una fuerte asociación entre las concentraciones elevadas de leptina y el desarrollo de diversas enfermedades crónicas caracterizadas por inflamación, tales como las enfermedades autoinmunes y los trastornos del sistema reproductor, que incluyen el síndrome de ovarios poliquísticos, la endometriosis y la endometritis crónica 20-23. Estos hallazgos sugieren que podría desempeñar un papel proinflamatorio en la patogénesis de estas enfermedades.
En resumen, la leptina se presenta como una hormona con un papel multifacético que trasciende la regulación metabólica. Su influencia se extiende al sistema inmunitario, donde modula la respuesta inflamatoria, así como al sistema reproductor, en el que es esencial para la función ovárica y uterina. La creciente evidencia sugiere un vínculo entre las concentraciones elevadas de leptina y diversas patologías inflamatorias crónicas, incluidos los trastornos endometriales. El objetivo de esta revisión fue analizar el papel de la leptina en la regulación del ciclo menstrual y su relación con diversas patologías endometriales.
Leptina en mujeres en edad reproductiva
La concentración sérica de leptina en humanos varía según el sexo y está influenciada por diversos factores. En mujeres con un índice de masa corporal de 18,5 a 24,9 Kg/m², las concentraciones de leptina suelen oscilar entre 4,7 y 46 ng/mL, con un promedio de 23,5 ± 1,5 ng/mL. En contraste, los hombres con un peso similar presentan concentraciones significativamente más bajas, en un rango de 2,65 a 20,7 ng/mL y un promedio de 9,0 ± 0,83 ng/mL 24. Estas diferencias sexuales se atribuyen principalmente a la influencia hormonal, siendo los estrógenos los principales estimuladores de la secreción de leptina por el tejido adiposo, mientras que los andrógenos ejercen un efecto inhibitorio 25.
Estudios en humanos y animales han demostrado una estrecha sincronización entre los picos nocturnos de leptina y la hormona luteinizante (LH), lo que sugiere un papel coordinado de estas hormonas en la regulación del ciclo menstrual. Las concentraciones de leptina aumentan durante la fase lútea, alcanzando su concentración máxima al momento de la ovulación, que coincide con los picos de LH, estradiol y progesterona 26-31. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la leptina desempeña un papel activo en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-ovárico, influyendo en la secreción de gonadotropinas y hormonas esteroides durante el ciclo menstrual. Se postula que la leptina podría actuar a nivel hipotalámico para modular la secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, en consecuencia, influir en la liberación de LH y hormona foliculoestimulante.
Las concentraciones séricas de leptina son considerablemente más elevadas en mujeres que en hombres, lo que se atribuye en gran medida a la influencia de los estrógenos. Además, la leptina presenta fluctuaciones cíclicas a lo largo del ciclo menstrual, alcanzando sus máximas concentraciones durante la fase lútea, coincidiendo con los picos de LH y estradiol. Esta estrecha correlación sugiere un papel fundamental de la leptina en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-ovárico. Al interactuar con sus receptores en el hipotálamo, la leptina podría modular la secreción de GnRH, influyendo así en la liberación de gonadotropinas y hormonas esteroideas. Además de su relación con la LH y el estradiol, las concentraciones de leptina también se correlacionan con las concentraciones de progesterona y testosterona, que subraya su compleja interacción con el sistema endocrino reproductivo femenino 31.
Efectos de la leptina sobre el endometrio
Los estudios en modelos animales han sido fundamentales para elucidar el papel de la leptina en la función reproductiva. Los ratones con deficiencia de leptina (ob/ob) presentan infertilidad debido a alteraciones en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. La administración exógena de leptina en estos modelos ha demostrado restablecer la fertilidad, confirmando la importancia de esta hormona en la reproducción 32. Los mecanismos a través de los cuales ejerce su influencia sobre la función reproductiva son multifactoriales. A nivel central, la leptina interactúa con el factor liberador de corticotropina y el factor liberador de tirotropina, modulando la secreción de gonadotropinas. Además, la leptina puede actuar directamente sobre los ovarios y el endometrio, regulando la foliculogénesis, la ovulación y la implantación embrionaria 33.
La leptina y sus receptores se expresan de manera abundante en las células ováricas y uterinas, esto sugiere una acción directa de esta hormona a nivel local. En el ovario, la leptina se une a sus receptores en las células de la granulosa y de la teca, estimulando la producción de esteroides sexuales. Sin embargo, la leptina ejerce un efecto bifásico sobre la síntesis de progesterona: a bajas concentraciones estimula la expresión de enzimas clave, mientras que a altas concentraciones la inhibe 34-37. Además de su influencia en la función ovárica, la leptina actúa directamente sobre el endometrio, regulando la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células endometriales. La leptina también modula la expresión de genes implicados en la implantación embrionaria, como los receptores de progesterona y los factores de crecimiento 37.
Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos de la leptina involucran la activación de diversas vías de señalización intracelular, como la vía de señalización quinasas Janus/transductor de señales y activador de la transcripción y la vía de las proteína-cinasas activadas por mitógenos. Estas vías, a su vez, regulan la expresión de genes diana que median los efectos biológicos de la leptina. La comprensión de los mecanismos mediante los cuales la leptina regula la función ovárica y endometrial tiene importantes implicaciones clínicas 36,37.
La expresión de los receptores de leptina no se limita a las células ováricas, también se encuentra en las células endometriales. Esta expresión local sugiere una acción directa de la leptina sobre el endometrio, regulando procesos clave para la implantación embrionaria. De hecho, estudios experimentales han demostrado que la disminución en la expresión de los receptores de leptina se asocia con reducción de la fertilidad, que subraya la importancia de esta hormona en la preparación del endometrio para la implantación 38,39.
La expresión de la leptina y su receptor endometrial presenta una dinámica compleja a lo largo del ciclo menstrual y durante el proceso de implantación. Se ha demostrado que el receptor está presente en las células de la mucosa uterina, los niveles de expresión tanto de la leptina como de su receptor varían significativamente a lo largo del ciclo menstrual. Estudios han revelado que los niveles más bajos de expresión del receptor de leptina se registran en la mitad de la fase secretora 38. Sin embargo, durante la fase de invasión del blastocisto, se observa un aumento significativo en la expresión de leptina endometrial, lo que sugiere un papel crucial de esta hormona en los eventos tempranos de la implantación 40. Esta regulación temporal de la expresión de la leptina podría estar relacionada con la necesidad de crear un microambiente endometrial óptimo para la adhesión y penetración del embrión.
Estudios in vitro han demostrado que el cocultivo de células embrionarias y endometriales induce aumento en la expresión del receptor de leptina en la superficie de las células endometriales, subrayando la importancia de la interacción leptina-receptor en el proceso de implantación 41. Experimentos en modelos animales han corroborado estos hallazgos. Los ratones deficientes en leptina presentan infertilidad, pero la administración exógena restaura la capacidad reproductiva. Además, el momento de la administración de leptina es crítico: la interrupción del tratamiento antes del quinto día poscoito impide la implantación, mientras que, si se suspende después de este período, el embarazo se mantiene 42. Estos resultados indican que la leptina es esencial para la fase inicial de la implantación, probablemente al facilitar la adhesión y penetración del blastocisto en el endometrio. Asimismo, el bloqueo de los receptores de leptina en etapas tempranas de la gestación provoca alteraciones en el proceso de implantación, que confirma la necesidad de una señalización adecuada por la leptina para un desarrollo embrionario normal 43.
Estudios adicionales han profundizado en los mecanismos moleculares mediante los cuales la leptina influye en el proceso de implantación. La leptina puede modular la proliferación y apoptosis de las células epiteliales endometriales, con un papel en la renovación y remodelación del epitelio durante la ventana de implantación. Además, influye en la receptividad endometrial, es decir, en la capacidad del endometrio para recibir y aceptar al embrión en implantación. También interviene en la regulación del sistema inmunitario uterino, creando un microambiente tolerogénico que permite la supervivencia del embrión. Finalmente, la leptina desempeña un papel crucial en la decidualización de las células endometriales, un proceso esencial para la implantación y el desarrollo placentario 44-46.
En otro estudio in vitro con células epiteliales endometriales, se observó que la incubación con leptina a concentraciones fisiológicas estimulaba la proliferación celular. Además, aumentaba la expresión de receptores de estrógeno y progesterona, así como del antígeno Fas, un potente inductor de la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que la leptina puede regular de manera compleja la proliferación y supervivencia de las células endometriales 44. La leptina también puede inhibir la secreción de prolactina en células endometriales estimuladas, que indica un efecto inhibitorio sobre la decidualización. Estos resultados plantean la hipótesis de que las concentraciones elevadas de leptina podrían interferir en la decidualización y conducir a infertilidad 45.
La leptina también estimula la expresión de integrinas αvβ3 en células epiteliales uterinas, que es fundamental para la adhesión del blastocisto al endometrio. Además, la leptina induce la expresión de diversas moléculas clave para la receptividad endometrial, como la metaloproteasa de matriz 9, el factor de crecimiento similar a factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, la interleucina (IL) 1β, la osteopontina y el factor inhibidor de la leucemia. Estas moléculas desempeñan un papel crucial en la remodelación de la matriz extracelular, la señalización celular y la modulación de la respuesta inmunitaria, facilitando la implantación embrionaria 46-48. Estos hallazgos indican que la leptina actúa como un regulador maestro de la receptividad endometrial, coordinando la expresión de múltiples genes implicados en la adhesión, invasión y supervivencia del embrión.
La leptina, además de modular la expresión de moléculas de adhesión y factores de crecimiento, también ejerce un efecto proinflamatorio en el endometrio. Diferentes estudios han demostrado que esta hormona estimula la expresión de diversas citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-8, anticuerpo GRO alfa, proteína quimiotáctica de monocitos 1 y proteína inflamatoria de macrófagos 3α, tanto en células epiteliales como estromales del endometrio. Estas citocinas desempeñan un papel crucial en la creación de un microambiente inflamatorio controlado, que es esencial para la implantación embrionaria. La respuesta inflamatoria inducida por la leptina favorece la decidualización, la angiogénesis y la infiltración de células inmunitarias, todos procesos necesarios para el establecimiento de un embarazo exitoso 42.
Leptina, respuesta inmunitaria e inflamación
Dada la asociación de la leptina con enfermedades inflamatorias, incluyendo aquellas que afectan al sistema reproductor 18,21, y su impacto en la respuesta inmunitaria 23, se ha evidenciado que ejerce efectos pleiotrópicos sobre el sistema inmunológico. Esta adipocina estimula la actividad fagocítica, la proliferación, induce estrés oxidativo, quimiotaxis y la producción de citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), IL-6 e IL-12 en monocitos y macrófagos, favoreciendo así la infiltración inflamatoria 18. En neutrófilos, aumenta la producción de radicales libres y estimula la secreción de IL-1β, molécula de adhesión intercelular-1 y quimiocinas, promoviendo la quimiotaxis 19. Además, activa la liberación de citocinas y la supervivencia en eosinófilos y basófilos 49. En células asesinas naturales (células NK), induce maduración, diferenciación, activación y citotoxicidad, estimulando la secreción de IL-2, IL-12, el factor de crecimiento de células NK y perforina 50. Estos efectos de la leptina en el sistema inmunológico explican su papel en la patogénesis de diversas enfermedades asociadas a inflamación crónica.
La leptina puede actuar como citoquina proinflamatoria debido a su similitud estructural con IL-6. Esta hormona aumenta la expresión de FNT-α e IL-6 51, que a su vez puede regular las concentraciones de leptina. En estudios in vitro con la línea celular de adipocitos de ratón 3T3-L1, se ha observado que FNT-α e IL-1β reducen la producción y secreción de leptina de manera dependiente del tiempo y dosis 52. Sin embargo, otros estudios han demostrado que FNT-α disminuye la expresión de leptina tanto en células 3T3-L1 como en tejido adiposo de ratones 53,54. Por otro lado, IL-1β puede inducir un aumento de las concentraciones séricas de leptina y de su expresión génica en tejido adiposo y células endometriales 52,55, aunque se han reportado disminuciones en la expresión génica de leptina en células 3T3-L1 tras la incubación con IL-1β 56.
En modelos animales experimentales, se ha demostrado que la leptina estimula la autoinmunidad. Ratones ob/ob y db/db, deficientes en leptina o su receptor, respectivamente, mostraron mayor resistencia al desarrollo de enfermedades autoinmunes inducidas 17,57. Además, en un modelo de diabetes mellitus tipo 1 espontánea, se observó que el aumento de las concentraciones de leptina precedió al desarrollo de la enfermedad en ratones hembra con peso corporal normal. La administración de leptina recombinante aceleró la destrucción autoinmune de las células β pancreáticas y aumentó significativamente la producción de interferón γ (IFNγ) en células T periféricas, sugiriendo un papel de la leptina en la promoción de respuestas inflamatorias y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes 58.
El papel de la leptina en el desarrollo de enfermedades autoinmunes también se ha explorado en numerosos estudios clínicos. Si bien se ha observado un aumento de la secreción periférica de leptina en pacientes con enfermedades como endometriosis, hepatitis no alcohólica, neumonía crónica, glomerulonefritis, síndrome de Behçet, enfermedad de Graves, diabetes mellitus tipo 1 y artritis reumatoide 17, los resultados son contradictorios. Varios estudios no han encontrado un aumento significativo de las concentraciones de leptina en pacientes con enfermedades autoinmunes 59,60. Es interesante destacar que la reducción de la ingesta calórica o el ayuno, que disminuye la producción de leptina, se ha asociado con mejora en de la sintomatología de algunas enfermedades autoinmunes 61. Sin embargo, estos beneficios podrían atribuirse no solo a la disminución de la leptina, sino también a cambios en las concentraciones de otras hormonas 17.
Leptina y patología endometrial
Hasta la fecha, la evidencia sobre el papel de la leptina en el desarrollo de enfermedades uterinas inflamatorias e hiperplásicas crónicas es limitada. Los hallazgos sugieren que las mujeres con endometritis crónica presentan concentraciones séricas de leptina más bajas, especialmente en aquellas sin síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, esta relación no se observa en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y endometritis crónica 21. Estos resultados contrastan con los informes que proponen que la hiperleptinemia pudiese estar asociada al desarrollo de miomas uterinos, adenomiosis e hiperplasia endometrial 62.
La mayoría de los estudios centrados en el papel de la leptina en el desarrollo de enfermedades uterinas inflamatorias e hiperplásicas se han enfocado en la endometriosis. Diversas investigaciones han encontrado concentraciones elevadas de leptina en suero y líquido peritoneal de mujeres con endometriosis comparado con mujeres sanas 23. Además, se ha observado una correlación entre las concentraciones de leptina en el líquido peritoneal y la severidad de la endometriosis, así como con el dolor asociado a esta 63. También se han reportado concentraciones elevadas en mujeres con endometriosis que experimentan infertilidad 45.
Estudios en tejido endometrial ectópico han revelado una mayor expresión de leptina en sus células 64. Asimismo, en mujeres infértiles con endometriomas ováricos, se ha observado una mayor expresión del receptor de leptina en el tejido ovárico. Además, existe una correlación positiva entre las concentraciones de leptina y la expresión de su receptor en el tejido endometrial ectópico, así como concentraciones elevadas de leptina en el entorno del endometrioma 65. Sin embargo, otros estudios no han demostrado estas diferencias. Aunque se han encontrado concentraciones séricas de leptina más altas en mujeres con endometriosis en comparación con aquellas sanas, no siempre se observan diferencias significativas en la concentración de leptina en el líquido peritoneal. De hecho, en algunos casos, se han reportado concentraciones más bajas de leptina tanto en suero como en líquido peritoneal en mujeres con endometriomas ováricos 66.
Disfunción endometrial asociada a la leptina
Las células NK uterinas (NKu) son fundamentales para regular la función endometrial, siendo esenciales para procesos como la angiogénesis y la decidualización, que son indispensables para la implantación embrionaria y el mantenimiento del embarazo. Estudios previos han demostrado que las mujeres con abortos recurrentes o infertilidad de causa desconocida, incluidas aquellas con endometriosis, presentan mayor número de células NKu con capacidad citotóxica en el endometrio, lo que sugiere una alteración de su función en estas condiciones 67. Normalmente, las NKu producen factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) A y C, que son los principales inductores de la angiogénesis endometrial. Asimismo, secretan citoquinas proinflamatorias como IFNγ y FNT-α, contribuyendo a la remodelación endometrial 68-70.
Un estudio demostró disminución significativa en la cantidad de células NKu en el endometrio de mujeres obesas en comparación con aquellas de peso normal. Además, estas NKu mostraron mayor expresión de proteínas que inhiben procesos clave para la implantación embrionaria, como las proteínas transportadoras del factor de crecimiento similar a la insulina, inhibidores tisulares de metaloproteinasas y metaloproteinasas 71. Aunque los mecanismos subyacentes a esta disminución del número de células NKu en mujeres obesas no están completamente claros, se ha planteado la hipótesis de que la elevada concentración de leptina, característica de la obesidad, podría jugar un papel importante. La leptina se ha asociado con la estimulación de la expresión de las metaloproteinasas, enzimas que pueden influir en la implantación. Por otro lado, en otras células del sistema inmunitario, la leptina ha demostrado promover la maduración, activación y citotoxicidad de las células NKu, así como la producción de diversas citoquinas 50. Sin embargo, aún se desconocen los efectos directos de la leptina sobre las células NKu.
También se ha descrito que la expresión anormal de leptina en el tejido endometrial ectópico podría deberse a un estrés hipóxico prolongado en la cavidad peritoneal, desencadenado por la activación del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1α), que estimula la expresión del gen de la leptina 72. Además, se ha demostrado que HIF-1α promueve la angiogénesis inducida por hipoxia a través de la activación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) 73. La leptina, coexpresada con VEGF, potencia la angiogénesis al estimular la producción de otros factores angiogénicos. De esta manera, tanto la leptina como el VEGF favorecen la neovascularización en estos tejidos 74,75. Es importante destacar que una concentración adecuada de VEGF es esencial para la receptividad endometrial 76. Aunque los estudios mencionados se centraron en células endoteliales vasculares, los resultados sugieren un posible papel de la leptina en la patogénesis de la endometriosis, posiblemente relacionado con sus propiedades antiapoptóticas y proangiogénicas.
La endometriosis se caracteriza por una inflamación crónica, evidenciada por concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-8 y FNT-α, tanto en el líquido peritoneal como en el suero de las pacientes 77,78. Además, se ha observado un aumento en estas citoquinas en el tejido endometrial de mujeres con endometritis crónica 79,80. La leptina, cuya concentración se encuentra elevada en pacientes con endometriosis, podría contribuir a este estado inflamatorio al estimular la producción y secreción excesiva de estas citoquinas 51.
La activación del HIF-1α en células epiteliales endometriales puede ser desencadenada por una combinación de factores proinflamatorios como IL-1β, FNT-α y lipopolisacáridos, los cuales desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la endometritis 81. La leptina puede potenciar este proceso al estimular la producción de FNT-α, IL-6 e IL-12 51. Dado que los receptores de leptina se expresan en las células endometriales y participan tanto en los procesos de implantación como en la regulación de citoquinas proinflamatorias 9,40,48, podría contribuir a la patogénesis de la endometriosis. Sin embargo, aún se requieren más estudios para confirmar directamente este mecanismo.
CONCLUSIÓN
La leptina desempeña un papel crucial en la fisiología reproductiva femenina. Su expresión en el endometrio varía a lo largo del ciclo menstrual y se relaciona con la implantación embrionaria. Diferentes estudios han demostrado una posible asociación entre las concentraciones elevadas de leptina y enfermedades inflamatorias crónicas como la endometriosis, sugiriendo un papel proinflamatorio de esta hormona. La leptina influye en la función de las células asesinas naturales y modula la expresión de factores clave para la implantación. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales la leptina contribuye a la patogénesis de enfermedades endometriales aún no están completamente determinados.
