i) En todas las pacientes no embarazadas con diagnóstico histológico de LIEAG (NIC 3), se recomienda el tratamiento y la observación es inaceptable (Nivel de evidencia alto, recomendación fuerte).

ii) Todas las pacientes no embarazadas con diagnostico histológico de LIEAG (NIC 2) deben ser tratadas. La observación es aceptable en pacientes menores de 30 años, durante un máximo de 2 años, si cumplen con todas las siguientes condiciones: colposcopia adecuada y zona de transformación visible, lesión totalmente visible, no exista compromiso endocervical, aceptación de la paciente y posibilidad de seguimiento (Nivel de evidencia moderado, recomendación fuerte).

iii) En pacientes embarazadas con diagnostico histológico de LIEAG (NIC 2 - NIC 3) no se recomienda el tratamiento. El seguimiento deberá realizarse en una unidad de colposcopia especializada, con citología y colposcopia cada 12 semanas. Posterior a la resolución obstétrica, reevaluar no antes de las 4 semanas, preferentemente entre las 6 - 8 semanas (Nivel de evidencia moderado, recomendación fuerte).

i) Globalmente las LIEAG (NIC 2-3) presentan un mayor riesgo de persistencia o progresión que de regresión ¹ siendo considerada la NIC 3 un precursor inmediato de cáncer, mientras que la NIC 2 tiene una variable tasa de regresión ⁵.

ii) Dado que la NIC 3 se considera un precursor inmediato del cáncer, siempre se recomienda el tratamiento y la observación nunca es aceptable, excepto durante el embarazo ⁵. Se ha estimado que la tasa de regresión de NIC 3 es de alrededor del 32 % y la progresión a cáncer invasivo de hasta el 12 % ².

iii) Las pacientes con NIC 3 que no reciben tratamiento presentan un riesgo de progresión a CCU del 50 % a largo plazo, en cambio, este riesgo en el grupo de mujeres correctamente tratadas es del 0,7 % ⁶. Por lo tanto, existe evidencia de que el tratamiento de dichas lesiones reduce la incidencia y mortalidad por CCU ⁷.

iv) En personas menores de 30 años con diagnostico histológico de NIC 2, en las que las consideraciones de fertilidad superan el riesgo de enfermedad preinvasiva o invasiva, y en las que se puede hacer una distinción patológica fiable entre NIC 2 y NIC 3, se puede adoptar un enfoque conservador ⁸.

v) A diferencia de la NIC 3, que se considera un precursor directo del cáncer, la NIC 2 tiene una tasa de regresión variable. Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios realizados entre 1973 y 2016 indicaron que, entre los casos de NIC 2 sin tratamiento, el 50 % experimentó regresión, el 32 % persistió y el 18 % progresó a neoplasia intraepitelial cervical grado 3 o lesión de mayor gravedad (NIC 3+). Cabe destacar que la mayor parte de la regresión se produjo en los primeros 12 meses, especialmente en mujeres menores de 30 años. Las tasas de regresión fueron más altas (60 %) en mujeres menores de 30 años ⁹

vi) Un estudio reciente del KPNC de 2417 pacientes con NIC 2 seguidas durante una mediana de 48 meses con colposcopia y pruebas conjuntas a intervalos de 6 meses encontró resultados similares: el 50 % experimentó regresión a NIC 1 o menos, el 30 % recibió tratamiento por persistencia o progresión y el 20 % volvió a las pruebas de detección de rutina. Seis pacientes de la cohorte KPNC desarrollaron CCU, la mitad de los cuales tuvieron retrasos significativos en el seguimiento ¹⁰.

vii) Para pacientes jóvenes con un diagnóstico histológico de NIC 2 cuyas preocupaciones sobre los efectos del tratamiento en un futuro embarazo superan sus preocupaciones sobre el cáncer, en las cuales se haya optado por la observación en lugar de tratamiento, la Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia (ASCCP), recomienda que el control debe realizarse cada 6 meses durante 2 años, con colposcopia y citología en menores de 25 años y en mayores de 25 años con pruebas de VPH en lugar de citología. Si el NIC 2 permanece presente durante un período de 2 años, se recomienda el tratamiento ⁵.

viii) Por su parte la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) recomienda en los casos de LIEAG en los que se decida la observación sin tratamiento, realizar citología y colposcopia (eventual biopsia) cada 6 meses y prueba VPH anual (periodo máximo de seguimiento de 2 años). Según el resultado del seguimiento, si existe progresión en cualquier momento del seguimiento o persistencia histológica de LIEAG tras 2 años de seguimiento, debe indicarse tratamiento ¹.

ix) En cuanto al embarazo, no se recomienda el tratamiento de la LIEAG (NIC 2 o NIC 3) durante la gestación. El embarazo representa una población especial en la que se deben considerar las opciones de manejo y tratamiento que ponderan el riesgo para el feto y la madre frente al riesgo de no detectar el cáncer. No se considera que la tasa de progresión al cáncer sea diferente en el embarazo. La hiperemia cervical y otros cambios fisiológicos del embarazo pueden afectar la probabilidad de detección de lesiones preinvasoras y cáncer y se sabe que la experiencia del colposcopista, específicamente en la evaluación de la paciente embarazada, afecta la capacidad de distinguir visualmente los cánceres de los cambios relacionados con el embarazo, lo que aumenta el riesgo de un diagnóstico de cáncer no detectado, por ello se prefiere la colposcopia realizada por un colposcopista experimentado durante el embarazo ⁵.

i) El tratamiento recomendado preferentemente es el tratamiento escisional, el tratamiento con ablación es aceptable en seleccionados casos (Nivel de evidencia alto, recomendación fuerte).

ii) La histerectomía no es recomendable como tratamiento inicial de LIEAG (NIC 2 NIC 3) (Nivel de evidencia moderado, recomendación fuerte).

iii) En caso de considerar tratamiento ablativo, es imprescindible que se cumplan todos los siguientes requisitos: 1) colposcopia adecuada y completa visualización de toda la zona de transformación, 2) no evidencia de afectación endocervical, 3) confirmación histológica del diagnóstico y exclusión con seguridad de invasión (múltiples biopsias si es necesario), 4) resultados concordantes (citología, colposcopia y biopsia), 5) lesiones cuya extensión sea menor al 75 % de la superficie del exocérvix, 6) no tener antecedente de tratamiento previo por LIEAG (Nivel de evidencia moderado, recomendación fuerte).

i) Los tratamientos escisionales son aquellos que extirpan la lesión obteniendo una pieza quirúrgica para su posterior estudio histológico, estos pueden realizarse mediante escisión electroquirúrgica con asa (LEEP o LLETZ), aguja de diatermia (NETZ), conización con bisturí frío y biopsia cónica con láser. Mientras que los tratamientos ablativos, son aquellos que destruyen la lesión premaligna sin obtener una pieza para su estudio histológico, estos incluyen: crioterapia, ablación con láser y termoablación ^1,11

ii) Un metaanálisis de ensayos aleatorios demostró una tasa de recurrencia de NIC del 26,6 % a los 12 meses después del tratamiento con LEEP en comparación con el 31 % para la crioterapia ¹². Sin embargo, otro metaanálisis calculó que la tasa de recurrencia de NIC 2-3 fue del 5,3 % después de la crioterapia y LEEP y del 1,4 % después de la conización con bisturí frío. Observándose más eventos adversos con la conización con bisturí frío que con la LEEP, y más con la LEEP que con la crioterapia ¹³. Por su parte, una revisión Cochrane que comparó las técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la NIC concluyó que ninguna técnica era claramente superior en términos de fracaso del tratamiento o morbilidad asociada ¹⁴.

iii) El tratamiento escisional elimina la totalidad de la lesión con la finalidad de que pueda ser evaluada histológicamente, casi siempre implica la exéresis de toda la zona de transformación, permitiendo como beneficios: confirmar el diagnóstico de la lesión, descartar lesión microinfiltrante o invasora y la necesidad de un tratamiento complementario, y comprobar el estado de los márgenes de la pieza quirúrgica, obteniendo así información del riesgo de recidiva y confirmando que la exéresis ha sido completa ¹.

iv) Los tratamientos ablativos eliminan la lesión mediante destrucción completa incluyendo la totalidad de la zona de transformación hasta una profundidad mínima de 5-7 mm ¹⁵. Tienen como desventajas: imposibilidad de evaluar histológicamente toda la lesión lo que implica riesgo de destrucción inadvertida de áreas con microinvasión, no controlar con exactitud la cantidad de tejido destruido por lo que puede aumentar el riesgo de persistencia de lesión (infratratamiento) y no conocer el estado de los márgenes ¹. Por ello, la terapia ablativa es apropiada solo para pacientes seleccionadas con lesiones bien caracterizadas histológica y colposcópicamente, que cumplan con todos los siguientes criterios: colposcopia adecuada y visualización completa de la zona de transformación, no evidencia de afectación endocervical, lesiones que ocupen una extensión menor del 75 % de la superficie del exocérvix, resultados concordantes (citología, colposcopia, biopsia), no existir la sospecha de cáncer, no haber sido tratada anteriormente por lesión intraepitelial cervical ⁵.

v) La histerectomía no está indicada como tratamiento primario de la LIEAG (NIC 2-3) ⁵. Es un procedimiento con mayor morbilidad y mayor riesgo de sobretratamiento si no se aplican con rigor las indicaciones o infratratamiento en aquellos casos en los que existe un carcinoma oculto. Pudiera considerarse cuando no es posible realizar una conización con cualquier técnica por estenosis vaginal, distorsión anatómica importante o conizaciones previas ¹.

i) El seguimiento posterior al tratamiento se recomienda cada 6 meses por 2 años con prueba de VPH (en caso de estar disponible) y citología acompañada de colposcopia (Nivel de evidencia alto, recomendación fuerte).

ii) El seguimiento a largo plazo, tras controles negativos postratamiento, deberá continuar de acuerdo con el programa de cribado al menos durante 25 años con independencia de la edad de la paciente (Nivel de evidencia alto, recomendación fuerte a favor).

i) El objetivo del seguimiento postratamiento de una lesión cervical es diagnosticar precozmente la persistencia o recurrencia de dicha lesión. Se designa persistencia de la lesión a las lesiones detectadas en el primer año de seguimiento postratamiento. Se denomina recurrencia de la lesión, a las lesiones detectadas tras el primer año de tratamiento ¹.

ii) Las pacientes que han recibido tratamiento por LIEAG (NIC 2 - NIC 3) siguen teniendo riesgo de persistencia y recurrencia de la lesión, por lo que requieren un seguimiento adecuado ^16,17. El tratamiento de una lesión preinvasora en el cuello uterino permite en un elevado porcentaje de casos eliminar la lesión y el VPH causante ¹⁸. La escisión de la lesión se asocia a negativización del VPH en el control a los 6-12 meses en aproximadamente el 70 % de las pacientes ¹⁹.

iii) Dos revisiones sistemáticas recientes han demostrado que la prueba de VPH con una prueba de citología conjunta es más sensible y específica que la prueba de VPH o la citología por sí solas para determinar el riesgo de LIEAG después del tratamiento ^20,21.

iv) Katki y cols. ²², en un estudio de más de 3000 personas tratadas por LIEAG o adenocarcinoma in situ, mostró que el riesgo de recurrencia a 5 años fue menor después de una prueba conjunta negativa (VPH más citología) con 2,4 %, en comparación con una prueba de VPH negativa con 3,7 % o solo citología negativa con 4,2 %.

v) El uso preferencial de las pruebas basadas en el VPH (prueba conjunta o pruebas de VPH) está respaldado por la evidencia de que estas pruebas de VPH posteriores al tratamiento son el predictor más preciso del resultado del tratamiento ²³. Esta mayor sensibilidad de la prueba VPH respecto a la citología para diagnosticar persistencia y recurrencia de la lesión, ha condicionado su incorporación como test preferente en los protocolos de seguimiento postratamiento ^24,25.

vi) La habilidad de las pruebas basadas en el VPH para predecir LIEAG persistente o recurrente es del 91 %, con independencia del estado de los márgenes ²⁶. Por otra parte, una prueba VPH negativa supone un riesgo extremadamente bajo de persistencia o recurrencia de lesión (valor predictivo negativo próximo al 100 %) ²³ especialmente en mujeres vacunadas postratamiento ²⁷.

vii) El riesgo aumentado de CCU en pacientes tratadas por LIEAG (NIC 2 - NIC3) se mantiene al menos durante 25 años y es significativamente superior en mujeres mayores de 50 años ^17,28,29. Por ello, el seguimiento a largo plazo, tras controles negativos postratamiento, deberá continuar de acuerdo con el programa de cribado al menos durante 25 años con independencia de la edad de la paciente.

i) Se sugiere administrar la vacuna contra el VPH en pacientes menores de 45 años que hayan sido sometidas a tratamiento por LIEAG (NIC 2 - NIC 3) (Nivel de evidencia alto, recomendación fuerte).

i) Las mujeres tratadas por LIEAG (NIC 2 - NIC 3) tienen un mayor riesgo de CCU en comparación con la población general, incluso después de un tratamiento adecuado ^17,28-30. Dentro de los mecanismos que contribuyen a este mayor riesgo, la infección persistente por VPH después del tratamiento es claramente el factor de riesgo más importante y otro posible mecanismo es la adquisición de una nueva infección por VPH. ^1,31. Por otro lado, la tasa de enfermedad persistente o recurrente varía del 4 % al 18 %, dependiendo de factores que incluyen el estado del margen posquirúrgico, el estado del VPH y la técnica quirúrgica ^23,26,32,33.

ii) Aunque la vacuna contra el VPH no es terapéutica, vacunar a las personas tratadas por LIEAG (NIC 2 - NIC 3) puede ser beneficioso si la vacuna proporciona protección contra nuevas infecciones futuras con tipos de VPH a los que la persona no ha estado expuesta previamente ³⁴. Además, la vacunación contra el VPH puede proporcionar protección cruzada contra otros tipos de VPH no cubiertos por la vacuna ³⁵ y también puede estimular la respuesta inmune a la infección por VPH del mismo tipo, proporcionando así protección adicional contra la reinfección con el mismo tipo de VPH ^36,37.

iii) En los últimos años, diversos estudios han evidenciado que la vacunación contra el VPH en las mujeres tratadas por LIEAG (NIC 2 - NIC 3) reduce en un 64 % - 88 % el riesgo de lesiones persistentes y recurrentes durante el seguimiento en comparación con las mujeres tratadas no vacunadas ^27,38-43.

iv) Un reciente metaanálisis, tras la revisión sistemática de la literatura publicada, incluyó la evaluación de tres estudios prospectivos ^27,40,44 tres estudios retrospectivos ^41,43,45 y tres estudios post hoc de trabajos originales con diseño prospectivo ^39,46,47 y un trabajo prospectivo en base a registros poblacionales de anatomía patológica ⁴⁸ concluye que la vacunación de mujeres tratadas reduce significativamente el riesgo de recurrencia (RR: 0.41; IC 95%: 0,27-0,64) y que haría falta vacunar a 45,5 mujeres para prevenir una recurrencia de LIEAG ⁴⁹.