Citocinas y lupus eritematoso sistémico

Drs. Tania Beatriz Romero Adrián*, Ernesto García Mac Gregor**, Jorymar Leal***

* Posgrado de Inmunología. Facultad de Medicina, LUZ. Maracaibo. Edo. Zulia Venezuela.

** Unidad de Reumatología. Hospital Central. Maracaibo. Edo. Zulia. Venezuela

*** Instituto de Investigaciones Biológicas. LUZ. Maracaibo. Edo. Zulia Venezuela

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad reumática autoinmune con una amplia variedad de anormalidades inmunológicas como hiperreactividad de linfocitos B, auto anticuerpos, formación de complejos inmunes y vasculitis sistémica. El LES es más frecuente en mujeres en una relación 9:1 y afecta el 0,1 % de la población (1,2). Hasta el presente, no está claro como las hormonas sexuales femeninas podrían promover LES (3). La edad de aparición de esta entidad clínica se presenta entre los 6 y 61 años con una mediana de 33,5 (4). Su prevalencia varía de acuerdo a los diferentes grupos étnicos. Afecta las articulaciones, piel y la sangre en más del 80 % de los pacientes. Riñón, sistema nervioso central y cardiopulmonar en el 30.% al 50 %. La nefritis lúpica contribuye a la mayor morbilidad y mortalidad. El malestar general, fiebre, anorexia, náusea y pérdida de peso son parte de las manifestaciones sistémicas referidas por la mayoría de los pacientes (5).

Actualmente las expectativas de vida han mejorado sustancialmente con una supervivencia del 80 % en 15 años. Factores epidemiológicos, genéticos e inmunológicos participan en el inicio y desarrollo de esta patología (6).

La relación entre el virus de Epstein Barr (EBV) y el lupus fue señalado por James y col. (7) al demostrar que anticuerpos contra el virus y ADN viral estaban presentes, en mayor proporción, en el 99 % y 100 % de los pacientes con lupus al comparar con el grupo testigo. La radiación ultravioleta es un factor del medio ambiente relacionado al LES y sus efectos como es la fotosensibilidad es uno de los criterios diagnósticos establecidos por el Colegio Americano de Reumatología (8). La radiación ocasiona la apoptosis de los queratinocitos y los antígenos que normalmente están dentro de las células quedan expuestos en la superficie y provocan el estímulo del sistema inmunitario. Entre los antígenos expuestos se pueden nombrar: Ro 62, Ro 50, La, nucleosomas, fosfolípidos, entre otros (9).

Desde el punto de vista genético se han identificado ocho loci asociados a la susceptibilidad a la enfermedad (3) y la contribución genética se observa al establecer una concordancia para LES del 25 % entre gemelos monocigotos y del 2 % entre dicigotos (10-12). Sin embargo, esto no es suficiente para causar la enfermedad. Estudios en modelo murino señalan que los loci Sle 1, Sle 2 y Sle 3 contienen genes que median la pérdida de la tolerancia inmune, hiperreactividad de linfocitos B y desregulación, respectivamente (11).

Cuando se presenta la interacción de linfocitos B con T, además, de la unión del receptor de células T (TCR): péptido antígénico: complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), se produce el acoplamiento entre la molécula CD40 del linfocito B, como célula presentadora, y su enlace la citocina de la familia del TNF denominada CD40 L. Lo anterior, determina la estimulación de las células T para producir diversas citocinas las cuales al actuar sobre células B promueven la producción de anticuerpos. En la interacción entre células presentadoras de antígeno y el linfocito T se observa, adicionalmente, la unión B7 y CD28 como señal co estimulatoria y B7- CTLA–4 como inhibitoria. Si esta última predomina la activación se suprime (13). (Cuadros 1, 2, 3).

Cuadro 1

Significado de las abreviaturas

Abreviaturas	Significado
Anti- actinina	Anticuerpos dirigidos contra la actinina, proteína importante para el mantenimientode la función de los podocitos renales, los cuales constituyen la barrera de filtración.No son específicos de LES. Son marcadores de afectación renal.
Anti – C1q	Anticuerpos dirigidos contra la proteína C1q de la vía clásica del complemento. El C1 es un complejo macromolecular constituido por: C1q, C1r y C1s que se mantienen juntos por iones de calcio.
Anti ds DNA.	Anticuerpos contra el ácido desoxirribonucleico de doble hélice o cadena.
Anti- Ro yAnti- La	Anticuerpos dirigidos contra proteínas no histonas asociadas al RNA. Se encuentran en el 87 % a 95 % de los pacientes con síndrome de Sjögren. Sólo anti-Ro,en lupus, se relaciona con una alta incidencia de nefritis.  La presencia de anti Ro yanti-La con baja incidencia de la patología renal.
Anti RNP	Anticuerpos dirigidos contra las ribonucleoproteínas. Puede aparecer en pacientes lúpicos.
Anti- Sm	Anticuerpos contra proteínas no histonas asociadas al RNA. Son específicos de LES y deben su nombre al apellido del paciente en quien se describió.
APRIL	Es una citocina de la familia del TNF que participa en la proliferación de linfocitos B.
B7.1 (CD80) ­B7.2 (CD86)	Citocinas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se expresan en las células presentadoras de antígeno. Se unen a CD28 para constituir la segunda señal.

Cuadro 2

Significado de las abreviaturas

Cuadro 3

Significado de las abreviaturas

Abreviaturas	Significado
CD40L	Es una citocina de la familia TNF, que se expresa en linfocitos T activados y se une al CD40 en la superficie de células presentadoras de antígeno.
CD45+RO+	Molécula de superficie que aparece en células memoria/efectoras. Se expresa en subpoblaciones de T, B y en Monocitos/Macrófagos.
CTLA-4	Receptor que se expresa en células T activadas. Se une a B7 y crea una señal inhibitoria.
CXCL- 8	Quimiocina CXCL ELR+ que se une a receptores CXCR1, 2 y moviliza linfocitos T, neutrófilos y basófilos.
CXCL- 10	Quimiocina CXCL ELR −, denominada IP-10, que se une a receptores CXCR3 y moviliza células T activadas (Th1>Th2)
CXCL-11	Quimiocina CXCL ELR −, denominada ITAC, que se une a receptores CXCR3 y moviliza células T activadas (Th1>Th2).
CXCL- 12	Quimiocina CXCL ELR −, denominada factor derivado del estroma (SDF), que se une a receptores CXCR4 y moviliza células de médula ósea, progenitores de linfocitos T, células dendríticas, células B, células plasmáticas y células TCD4 activadas.
CCL- 2(MCP-1)	Quimiocina, denominada MCP- 1, que se une a receptores CCR y sus blancos celulares son: linfocitos T, monocitos y basófilos.
FasL	Es una citocina trimérica, de la familia TNF, que se une a su receptor CD95 (Fas).

En individuos sanos están ausentes los linfocitos B y T específicos de los autoantígenos. Y se considera que existen diversos mecanismos para la ausencia de estas células, entre los cuales se pueden mencionar: remoción de linfocitos B auto reactivos, anergia celular y cambios en la cadena liviana de los anticuerpos, expresados por células B auto reactivas, lo cual ocasiona incapacidad para unirse a los autoantígenos. Incluso se ha demostrado que los genes de cadena liviana de las poblaciones de linfocitos B, en pacientes con LES, difiere de los observados en individuos sanos (14).

Las alteraciones de la respuesta inmunitaria humoral y celular en LES conduce a la producción, entre otros eventos, de diversos autoanticuerpos patogénicos entre los cuales se pueden mencionar: anti-ds DNA, anti-nucleosoma, anti Ro, anti–La, anti-Sm, anti receptor “NMDA”, anti–fosfolípidos, anti-actinina alfa y anti-C1q. Los más prevalentes son los dos primeros y el último mencionado (3) (Cuadros 1,4).

Cuadro 4

Significado de las abreviaturas

Los niveles en suero de anti-ds DNA reflejan la actividad de la enfermedad (15) pero no en todos los pacientes. Se ha demostrado que el 80 % de los individuos con LES inactivo se convierten en clínicamente activos 5 años después de la detección de niveles elevados de estos anticuerpos (16). Además, se ha relacionado la nefritis lúpica con anti-ds DNA y anti-actinina alfa (3). Anti nucleosoma con patología renal y dérmica. Anti–Ro está asociado a un riesgo incrementado de erupción por fotosensibilidad (17). Este último anticuerpo y el anti-La se vinculan con problemas cardiacos fetales (18,19). Los anticuerpos contra el receptor “NMDA” están presentes en el tejido cerebral de pacientes con lupus y afectación del sistema nervioso central (SNC). Los anti– fosfolípidos se relacionan con trombosis y pérdida del embarazo y los anti–C1q, así como, los anti-Sm con patología renal. Los autoanticuerpos patogénicos forman complejos inmunes con los autoantígenos, se activa el complemento lo cual provoca la aparición del proceso inflamatorio, la apoptosis celular, la exposición de antígenos nucleares y en consecuencia manifestaciones clínicas dependiendo del órgano blanco (3).

Es importante señalar que los autoantígenos que estimulan la producción de autoanticuerpos patogénicos están ausentes en individuos normales (3). Para la producción de estos autoanticuerpos de alta afinidad se requiere la interacción de linfocitos B y T. Algunos investigadores han demostrado (20,21) que las células T reguladoras en humanos y ratones suprimen la activación de linfocitos T cooperadores y de células B. Al respecto, aprecian una reducción cuantitativa y cualitativa de las células T reguladoras en pacientes con lupus y en ratones propensos al lupus. Para Valencia y col. (21) los pacientes con LES activo tienen células T reguladoras con una reducida capacidad para suprimir la proliferación de linfocitos T cooperadores, lo cual no se aprecia en lupus inactivo y controles sanos. Estudios ha identificado histonas inmunogénicas que promueven el desarrollo de células T reguladoras (22). Estas histonas constituyen las proteínas del core de los nucleosomas (23).

Herrmann y col. (24) demuestran mediante estudios in vitro que fagocitos de pacientes con lupus ingieren menos material apoptótico que fagocitos de individuos sanos. Esto se agrava si existe deficiencia de proteínas del complemento como el C1q el cual al fijarse a restos celulares se une a receptores de superficie en macrófagos para facilitar la fagocitosis y la eliminación de partículas de desecho (25).

Recientemente, las investigaciones de Almehed y col. (26) se concentraron en el estudio de la resistina, una adipocina rica en cisteína con propiedades proinflamatorias, que es abundante en enfermedades como: artritis reumatoide y enfermedad de Crohn (27,28). Se demostró, en pacientes con LES, una clara asociación entre resistina e inflamación, deterioro de la función renal, niveles bajos del complemento, uso de glucorticoesteroides, densidad mineral ósea y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad, o HDL.

Para entender las alteraciones inmunopatológicas del LES es necesario conocer, además de lo referido, aspectos básicos de las citocinas y comprender la red que conforman estas proteínas reguladoras con propiedades pleiotrópicas, sinergistas, redundantes y antagonistas (5,29).

Las citocinas son proteínas que participan en la respuesta inmunitaria fisiopatológica. En su mayor parte, son péptidos o glucoproteínas con pesos moleculares entre 6 000 y 60 000 daltons. Son sustancias que actúan a través de receptores específicos de superficie celular en concentraciones pico molares. Ejercen sus efectos en forma autocrina, paracrina más que endocrina. Son producidas por células y tejidos y son considerados mediadores solubles que controlan muchas de las interacciones entre las células del sistema inmunitario. No se puede, a través de estudios de cultivos celulares, extrapolar la función que desempeñan en el organismo. Actualmente, la tecnología del “knockout” génico ha proporcionado esclarecimiento importante de las funciones biológicas de las citocinas y sus receptores (29). Las citocinas han sido clasificadas en familias. En la familia hematopoyética, se ubican: eritropoyetina –Epo, interleucinas-IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IL-21, factor estimulante de colonias de granulocitos-G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos –GM-CSF. En la familia interferón: interferón-alfa, beta, gamma y lambda (λ1, λ2, λ3). En la superfamilia de las inmunoglobulinas: B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86). En la familia TNF: factor de necrosis tumoral-alfa y beta, linfotoxina beta, CD40L, FasL, CD27L, CD30L, TRAIL, APRIL, OPG-L, BLYS, 4-1BBL, TWEAK Y LIGHT (13) (Cuadros 2, 3, 4). En la familia del TGF: factor ß transformador del crecimiento TGF-ß1 a TGF ß5.

En la familia IL - 1: Se incluyen IL-1α, IL-1b, IL- 18, IL-1RA y la más reciente reportada la IL-33. Las seis restantes (IL-1F5; IL-1F6; IL-1F7; IL-1F8; IL- 1F9; IL-1F10) son expresadas en varios tipos celulares o tejidos pero sus funciones están siendo estu diadas y analizadas. En la familia IL -6: IL-6, IL-11, factor inhibidor de leucemia (LIF), oncostatina M (OSM), factor neurotrópico ciliar (CNTF), cardiotropina-1 (CT-1) y citocina parecida a cardiotropina (CLC) (30-32). En la familia IL - 10: Se hace referencia a IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26. En la familia IL- 12: IL-12, IL-23 e IL-27 (13).

En la familia IL- 17: IL-17 (IL-17A), IL-17 B, IL-17C, IL17 -D, IL-17E (IL-25) e IL-17F. En la familia de las quimiocinas, se citan cuatro clases: CXC ELR + o ELR−, CC, C y CXXXC. La letra C significa cisteína y la X otro aminoácido. ELR+ o ELR− representan la presencia o no respectivamente de tres aminoácidos que preceden a la primera molécula de cisteína. En la familia no clasificada: interleucina 16 e interleucina 32 (13,33-35).

Las citocinas han sido también agrupadas de acuerdo al fenotipo de las células Th CD4+ que las originan. Las células Th1 producen IL-2, IFN gamma y TNF alfa. Las Th2: IL-4, IL-5,-IL-6, IL-10, IL-13. Las Th3: TGF beta, IL-4, IL-10. Las Th0: son células efectoras inmaduras, que pueden producir citocinas de los tres tipos anteriores, y diferenciarse en Th1 y Th2. Las citocinas del patrón Th1 son las que predominan en la inmunidad mediada por células y las citocinas del patrón Th2 son las que participan en la inmunidad humoral (13). Otro fenotipo celular descrito es T reguladoras (Treg) el cual está involucrado en la supresión de la autoinmunidad (36).

Recientemente se ha detectado un nueva subpoblación de linfocitos T denominada Th17 la cual produce IL-17F, IL-21 e IL-22 y juega un rol en la protección contra ciertos patógenos extracelulares. No obstante, células Th17 con especificidad a antígenos propios son altamente patogénicas y permiten el desarrollo de inflamación y autoinmunidad severa. Th17 pasa por tres distintas etapas de desarrollo: diferenciación, amplificación y estabilización en las cuales diferentes citocinas (TGF-β, IL-6, IL-21, IL- 23) y factores de transcripción (STAT3 and RORγt) juegan un papel importante (37) (Cuadro 4).

Se ha demostrado que las citocinas o proteínas reguladoras participan, en la regulación del sistema inmunitario, en entidades fisiológicas como el embarazo (38-46), en patológicas como la preclampsia (42-49) y otras de índole bacteriana (13,29), viral (50-52), parasitaria (53-55), alérgica (13,29), reumatológica (56,57), neoplásica (58,59), en la deficiencia de la vitamina A (60) y hierro (61), entre otras.

La producción de citocinas en LES difiere al comparar con los individuos controles y con los afectados por otras entidades clínicas como la artritis reumatoide. Incluso se ha observado que ciertas citocinas tienen un comportamiento diferente de acuerdo al tejido blanco. En enfermedades inflamatorias el balance entre las citocinas proinflamatorias y anti-inflamatorias es determinante en el grado, extensión y evolución del proceso (5).

PRODUCCIÓN DE CITOCINAS EN PACIENTES CON LES: ANÁLISIS Y COMENTARIOS.

Interleucina -1, antagonista del receptor de IL-1, Interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa

La IL-1 y el TNF alfa actúan de forma paracrina sobre los linfocitos T CD4+ para aumentar la secreción de IL-2, la expresión de receptores de superficie para IL-2 e IFN gamma y todos los procesos que conducen a la proliferación clonal. Pueden promover respuesta inmunitaria humoral y celular, así como, actuar sinérgicamente entre sí y con IL-6. La IL-1 y el TNF alfa se encuentran entre los inductores más importantes de la respuesta de fase aguda, en la cual los hepatocitos producen cantidades aumentadas de ciertas proteínas plasmáticas (proteína C reactiva, fijadora de manosa, entre otras) que se consideran de valor para las defensas inespecíficas contra infecciones y en la remoción de autoantígenos circulantes (5,29). Sus efectos a este respecto son superados por la IL-6. El antagonista del receptor de IL-1(IL-1Ra) es una proteína biológicamente inactiva, pero compite por el enlace con los receptores de IL-1 y, de tal modo, constituye un inhibidor competitivo de IL-1 alfa e IL-1 beta (29).

Las manifestaciones clínicas de piel y articulares de pacientes con LES se correlaciona con aumento de la unión de los anticuerpos IgG anti-células endoteliales estimulado por la IL-1 alfa. Se considera que la IL-1 podría participar en el daño vascular y en la patología cutánea. La utilización de anticuerpo monoclonal contra la citocina permitiría corroborar lo expresado (5, 62). La exposición a la luz ultravioleta puede inducir a la fracción monocito/macrófago de CMSP de pacientes con LES a producir IL-6 (63) sugiriendo que la liberación de esta citocina puede participar en la exacerbación de la fotosensibilidad.

Gabay y col. (64) reportan que las concentraciones séricas de TNF-alfa en LES no difieren de los valores controles, pero incrementados niveles de la forma soluble se correlacionan positivamente con el grado de actividad de la enfermedad. Establecer el índice TNF alfa/receptor soluble es sumamente importante ya que éste último al inhibir la citocina decrece su actividad biológica. Para Davas y col. (65) los niveles más altos de TNF alfa e IL-6 se aprecian en enfermedad activa coincidiendo con otros investigadores (66) que señalan, además, que la proteína C reactiva es normal a menos que los pacientes presenten serositis, sinovitis o infección asociada.

Las investigaciones de TNF alfa y LES han sido controversiales. Para Lee y col. (67) la disminución de las concentraciones de TNF alfa en pacientes con LES permitió el desarrollo de nefritis, una complicación asociada con la presencia de anti-ds DNA. Pacientes positivos a los alelos Dqw1 o DR2, tienen más probabilidades de sufrir de nefritis que los portadores de DR3. Estos haplotipos están asociados con la más baja producción de TNF alfa por los monocitos y una fuerte respuesta TNF alfa protege contra la nefritis lúpica (5). A pesar de esta aparente protección, estudios de Herrera – Esparza (68) demuestran que el 52 % de las biopsias renales de 19 pacientes con nefritis lúpica presentaban TNF alfa depositado a lo largo de túbulos y glomérulos. En trabajos realizados, utilizando modelo murino, se observa que la actividad patogénica de las citocinas IL-1 y TNF alfa depende de la concentración y el estado de actividad de la enfermedad (5).

Actualmente, Aringer y col. (69), demuestran que el bloqueo del TNF alfa induce, por un lado, autoanticuerpos a la cromatina y a los fosfolípidos, y por otro suprime las manifestaciones inflamatorias que se presentan en órganos como riñón, articulaciones, y piel. Incluso señalan beneficios a largo plazo en pacientes con nefritis lúpica tratados con infliximab una droga anti – TNF alfa. Para Sturfelt y col. (70) la afectación renal en LES se relaciona con bajos niveles del antagonista del receptor de IL-1.

Tesar y col. (71) han demostrado un aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-6, de su receptor soluble y del índice citocina /receptor soluble en pacientes con nefritis lúpica. La IL-6 y su mRNA han sido encontrados en el 52 % de biopsias renales de 19 pacientes con nefritis lúpica (68). Es detectable en orina y puede constituir un marcador de gran utilidad (64). Se ha demostrado una disminución del daño renal y una temporal reducción de los niveles del anticuerpo anti ds DNA, al administrar el anticuerpo monoclonal anti-IL-6, en ratones MRL con síndrome parecido al LES (73). El receptor de IL-6 está constitutivamente expresado en linfocitos B de pacientes con LES a diferencia de su grupo testigo (66), lo cual mantiene a estas células receptivas al estímulo provocado por la IL-6. Para Pelton y col. (63) la IL-6 mantiene la hiperreactividad de linfocitos B debido a su efecto autocrino.

Estudios del líquido cefalorraquídeo (LCR), de pacientes con LES que presentaban manifestaciones neurológicas, revelan niveles de IL-1 e IL-6 elevados pero no detectable de TNF alfa e IL-2. Los linfocitos T del LCR de estos pacientes, mostraron una mayor expresión de marcadores de activación denominados antígenos VLA-1 (75) (Cuadro 4).

Los niveles altos de IL-6 han sido implicados en el desarrollo de enfermedades cardio-pulmonares como: pericarditis, anormalidades valvulares, derrame pleural, neumonitis lúpica, hipertensión pulmonar y neumonitis intersticial (5).

BAFF Y APRIL

Son citocinas de la familia TNF que actúan como factores de activación y proliferación de células B respectivamente y están implicados en diversos fenómenos inmunológicos como la supervivencia de las células B periféricas, producción de anticuerpos independiente del CD40L, “switching” de isotipos, autoinmunidad y crecimiento de células tumorales (76-78) (Cuadro 2, 3).

La citocina BAFF se une al receptor BAFF el cual se encuentra en linfocitos B, en células plasmáticas y algunas subpoblaciones de células T (79,80) mientras que APRIL interactúa con proteoglicanos (81). BAFF puede ser expresado en superficie celular o secretado en cambio APRIL sólo es secretado. Niveles séricos anormales han sido observados en pacientes con LES (82), con artritis (83) y síndrome de Sjögren (84).

En pacientes con LES se han reportado valores séricos elevados de BAFF y APRIL que se correlacionan con anti–ds DNA y actividad de la enfermedad (85). Además, polimorfismo genético de APRIL ha sido asociado a LES (86). Ratones con expresión alta de BAFF desarrollan un fenotipo parecido al LES caracterizado por niveles superiores al testigo de anti DNA, hipergammaglobulinemia y glomerulonefritis (87) (Cuadro 1, 2). La mayor expresión de APRIL no ha sido asociada con autoinmunidad en ratones, pero, permite la incrementada producción de IgM, respuesta humoral tipo 2 independiente de linfocitos T y la supervivencia de células T (88), Mientras que la carencia se relaciona con aumento cuantitativo de células T memoria/efectoras y deterioro de la respuesta IgA (89,90). No obstante, APRIL y el heterotrímero BAFF/APRIL han sido encontrados elevados en el suero y órganos blanco de pacientes con enfermedades autoinmunitarias como LES, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple y miastenia gravis (91-94).

George-Chandy y col. (76) han reportado valores elevados de APRIL y BAFF en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con LES. APRIL se detectó incrementado en LES neuropsiquiátrico al comparar con pacientes con LES sin compromiso del SNC. Los niveles de APRIL se correlacionaron con BAFF pero no con IL-6. Lo anterior, indica que la medición de las citocinas de la familia TNF citadas, podrían ayudar al diagnóstico de LES y sus antagonistas representarían efectos benéficos sobre todo en pacientes con LES neuropsiquiátrico.

Interferón alfa

Es denominado interferón tipo I y producido por leucocitos. Estimula las moléculas clase I del CMH y tiene efecto anti–viral. En LES se han reportado niveles elevados de IFN alfa los cuales se han correlacionado con actividad y severidad de la patología autoinmunitaria. También se ha apreciado una significante asociación de la citocina con marcadores de activación inmune que son considerados de importancia en la evolución de la enfermedad, tales como: complemento y anti – ds DNA (95,96).

Interferón gamma e interleucina 2

El interferón gamma o interferón inmunitario, es secretado por casi todas las células TCD8+, por algunas T CD4+, particularmente la subpoblación Th1 y en menor grado la Th0, y por células asesinas naturales (NK). La producción del IFN gamma es inhibida por IL-4, IL-10, TGF beta, glucocorticoides y ciclosporina A. Activa Th1, macrófagos, neutrófilos, células NK y células endoteliales vasculares. Inhibe la proliferación de Th2 (13,29).

El IFN gamma puede ser uno de los factores que promueven la activación policlonal de los linfocitos B en LES (5). Estudios en modelo murino han demostrado que esta proteína reguladora es esencial para el desarrollo de la nefritis lúpica y que su aumento durante la activación de la enfermedad puede estimular la producción de anticuerpos de las subclases IgG2 e IgG3. La activación incrementada del complemento a través de IgG3, podría empeorar la nefritis. Estos mecanismos pueden operar en humanos (97).

La IL-2 es producida por linfocitos Th1, TCD8+ y células asesinas naturales. Es una de las citocinas inmunorreguladoras más importantes debido a sus efectos en la proliferación de células T, activación de linfocitos B, macrófagos y células NK (29). La proteína alfa del receptor de membrana de IL-2, puede liberarse después de la activación celular, convirtiéndose en receptor soluble el cual al unirse a la IL-2 circulante impide su unión al receptor de membrana con afectación de la respuesta inmunitaria dependiente de linfocitos T (13).

Huang y col. (98) detectaron niveles elevados de IL-2 en el suero del 50 % de los pacientes con LES activo y se apreció, además, incremento del receptor soluble de IL-2. Cuando las células mononucleares de sangre periférica (CMSP), de pacientes con LES, son estimuladas con LPS y PHA, los niveles de IL-2 se correlacionan significativamente con el índice clínico de medición y revisión de la actividad del lupus sistémico- SLAM (70).

Factor beta transformador del crecimiento

El factor beta transformador del crecimiento, o TGF beta es producido por células T, B, macrófagos, plaquetas, placenta, hueso y riñón. Inhibe la proliferación de linfocitos T, B, células epiteliales, endoteliales, hepatocitos y células madre hematopoyéticas. Inhibe la actividad de células NK. Atrae macrófagos, activa osteoclastos, estimula y moviliza fibroblastos por lo cual participa en la reparación de heridas. Tiene efectos anti-inflamatorios y los ratones “knockout” de TGFbeta-1 desarrollan un estado inflamatorio mortal a causa de la producción de citocinas pro- inflamatorias (13,29). TGF beta tiene un poderoso efecto inhibitorio en la producción de IL-6, IL-1 y TNF alfa por macrófagos in vitro (99).

Los niveles de TGF beta son más bajos en pacientes con LES y esto probablemente debido a las cifras elevadas de IL-10 que suprimen la producción del TGF beta por células NK. Ha sido demostrada una correlación negativa entre la producción del TGF beta, estimulada por CD2, y el “índice de actividad” de la enfermedad lupus eritematoso sistémico (SLEDAI). Los niveles altos de la producción de IgG observado en pacientes con LES es debido a las concentraciones disminuidas de TGF beta y a la inadecuada supresión de la producción de IgG (100).

Interleucina 10

La IL -10 es producida por linfocitos Th0, Th1 y Th2, células TCD8+, monocitos, queratinocitos y células B activadas. Inhibe la producción de citocinas Th1 y las secretadas por células NK y macrófagos. Al inhibir a macrófagos suprime intermediarios del oxígeno, óxido nítrico, entre otros (13,29) (Cuadro 4).

Los niveles séricos de IL-10 son más altos en pacientes con LES cuando se compara con los controles (101). Este comportamiento es atribuible a la mayor producción de la citocina por monocitos, una subpoblación de células B y células T memoria CD4+ CD45 RO. Los valores de IL-10 se correlacionan positivamente con anticuerpos anti ds DNA y el índice SLEDAI y negativamente con los niveles de la proteína C3 del complemento (102-105) (Cuadro 3).

La IL-10 estimula el “switch” para la producción de IgG en pacientes con LES (106). Las células B no estimuladas, de controles sanos, no expresan CD40 L, sin embargo, los linfocitos B de pacientes con enfermedad activa lo expresan constitutivamente (102). Los linfocitos T de pacientes con LES presentan hiperexpresión de CD40L durante la enfermedad activa y después de estmulación mitogénica (107).

El tratamiento de CMSP, de pacientes con LES activo, con anticuerpos neutralizantes anti – IL-10 reducen la apoptosis en un 50 %. La adición de IL-10 exógena a las CMSP decrece la viabilidad celular en el 38 % en los pacientes, pero no afecta a controles normales (108).

Estudios han demostrado (106) que cuando hay dos miembros de una familia con LES, la producción de la IL-10 por CMSP está incrementada en parientes sanos, lo cual no ocurre cuando es un solo miembro el afectado por esta enfermedad reumática. Esto revela la regulación genética de la citocina.

Interleucina 12

La IL- 12 se llamó originalmente factor de maduración del linfocito citotóxico o factor estimulador de células NK. Es producida por células presentadoras de antígeno como: B, macrófagos y células dendríticas. Promueve la proliferación de linfocitos T y células NK activados con aumento de la actividad lítica de éstas últimas. Permite la diferenciación de células del fenotipo Th0 a Th1 pero suprime Th2. La IL-12 induce la producción de GM-CSF, TNF, IL-6 y en menor cuantía de IL-2 con la cual actúa sinérgicamente (13,29).

La producción de IL-12 por CMSP es más baja en pacientes con LES que en controles sanos y esto parece ser debido a la disminución de la secreción por monocitos. Esta citocina muestra descenso en la enfermedad activa al compararla con la inactiva (109). Los niveles excesivos de IL-10 podría ser la causa del comportamiento de la IL-12. El tratamiento de CMSP, de pacientes con LES, con anti -IL-10 recombinante revierte la deficiencia de la IL-12, pero no tiene efecto sobre CMSP de controles sanos (29).

Interleucina 16

La IL-16 es conocida como factor quimioatrayente de linfocitos, induce la migración de células TCD4+, eosinófilos y monocitos. Incrementa la expresión de las moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y de la proteína alfa del receptor de membrana de IL-2. El anticuerpo anti – CD4 inhibe los efectos de la IL-16, esto debido a la participación de la molécula CD4 como receptor de la citocina (29).

Las concentraciones séricas de IL-16 son elevadas en pacientes con LES cuando se compara con controles sanos y este incremento se correlaciona con el índice SLEDAI (110).

Interleucina 17

La familia IL-17 incluye 6 miembros: IL-17 (IL- 17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E e IL-17F (111-114) que portan el 16 % - 50 % de identidad de sus aminoácidos y tienen diferentes patrones de expresión tisular. La IL-17 es secretada por células Th 17. Actúa sobre células epiteliales, endoteliales, fibroblastos, sinoviocitos y células mielodes para inducir la secreción de una variedad de mediadores que incluyen: IL-8, CXCL1, CXCL6, IL-6, GM – CSF, GCSF, TNF-α e IL-1β. Las citocinas de la familia IL-17 inducen infiltración celular y producción de citocinas inflamatorias. Desregulación de la producción de IL-17 está asociada con enfermedades autoinmunes humanas tales como esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal (115-117).

Estudios indican que la citocina es mediadora de la inflamación tisular en diversos modelos de enfermedad inflamatoria (118-124). Para Bohgaki y col. (125), los valores de IL-17 son elevados al inicio del LES pero los niveles del mARN de FOXP3, un marcador de células T reguladoras (T reg), se encuentran reducidos sugiriendo una deficiencia de estas células.

En ratones se ha demostrado la incapacidad de los linfocitos T (reg), de mejorar las enfermedades autoinmunitarias cuando son administrados tardíamente en el curso de la patología. Esto es consistente con el hallazgo de que el principal efecto de estas células es inhibir al inicio la proliferación y generación de células efectoras patogénicas. Esto limita el beneficio de la terapia con células T (reg) en enfermedades inmunológicas establecidas (126).

Interleucina 18

La interleucina 18 es secretada por células presentadoras de antígeno como: macrofágicas y dendríticas y promueve la proliferación de linfocitos Th1 y la producción de IFN gamma (127).

La IL-18 juega un papel importante en el proceso inflamatorio en la nefritis lúpica ya que al incrementar la secreción del IFN gamma, éste estimula la expresión de integrinas como: molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) y la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1) en la superficie de las células glomerulares, lo cual facilita la migración de células inflamatorias (128).

Los pacientes con nefritis lúpica usualmente tienen un pronóstico desfavorable y pueden eventualmente progresar a insuficiencia renal a pesar de los tratamientos agresivos. Las concentraciones circulantes elevadas de IL-18 reflejan su alta expresión local en pacientes con afectación renal, en particular en aquellos con glomerulonefritis proliferativa o membranosa. Por tanto, la elevación de esta citocina podría ser un marcador predictor de la severidad y progresión de la enfermedad renal. Actualmente, la inmunización, del modelo murino, con DNA complementario (cDNA) de IL-18, induce la producción de autoanticuerpos a IL-18, confiriendo protección al desarrollo y progresión de nefritis en ratones MRL Mp -Tnfrsf6lpr (lpr), los cuales presentan un síndrome parecido al LES caracterizado por linfadenopatía progresiva, producción de autoanticuerpos y muerte temprana por insuficiencia renal (1,129).

Interleucina 23

La IL-23, es una citocina perteneciente a la familia de la IL- 12, producida por células dendríticas, y promueve la producción de IL-17, TNF alfa, IL-6 entre otros factores adicionales. Esta proteína reguladora tiene un papel importante en el establecimiento y mantenimiento de las enfermedades inflamatorias autoinmunes. Se ha demostrado que ratones deficientes de IL-23 son resistentes a la encefalomielitis autoinmune experimental (130).

Esta citocina estimula STAT4 factor citosólico que después de la activación se fosforila y se acumula en el núcleo. Estudios han demostrado que una variante alélica del STAT4 incrementa el riesgo de LES y artritis reumatoide. Ratones deficientes de STAT4 son generalmente resistentes a enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide (131,132) (Cuadro 4).

Interleucina 32

La IL-32 es nueva citocina detectada en humanos, inductora del TNF alfa in vitro. El mARN de IL- 32 se expresa en tejidos linfoides, en linfocitos T periféricos, monocitos y células B estimulados. El TNF alfa induce la expresión del mARN de IL-32 en linfocito T, células dendríticas y fibroblastos sinoviales. Se ha demostrado la expresión prominente del mARN citado en el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide. La estrecha relación con TNF alfa contribuye a la exacerbación de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y podría ser un excelente blanco terapéutico (133). Debido al comportamiento de TNF alfa en LES y al efecto inductor sobre IL-32, el estudio de la expresión de esta última citocina, en los diversos órganos afectos, aportaría más datos en relación a su participación en la complicada red de las proteínas reguladoras.

Quimiocinas

Las quimiocinas son producidas por diversos tipos celulares como monocitos/macrófagos y células endoteliales. Tienen actividad quimioatrayente para leucocitos y fibroblastos. La mayoría de las quimiocinas CXC atraen neutrófilos mientras que las CC atraen linfocitos T y monocitos, otras movilizan células NK, basófilos y eosinófilos. Son inducidas por IL-1, IL-2, IFN I y II, TNF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), así como, por antígenos, mitógenos policlonales y estimulantes de la agregación plaquetaria (13,29).

Las quimiocinas reguladas por el IFN tipo I (RANTES, MCP-1, CCL19, MIG, IP-10, CXCL11 y IL-8) son importantes en la patogénesis del LES. Los niveles transcripcionales de estas proteínas, en leucocitos de sangre periférica, están estrechamente asociados con la actividad de la enfermedad, el grado de daño orgánico y el patrón de autoanticuerpos específicos en LES. Las quimiocinas pueden servir como biomarcadores para el LES activo y severo. Los pacientes con anti – Sm o anti – RNP presentan más altos niveles de quimiocinas al comparar con pacientes con LES sin estos dos anticuerpos (134).

Se ha demostrado que existe correlación negativa entre la cuenta blanca y los valores de quimiocinas reguladas por IFN I. Además, los altos niveles sistémicos, modulados por IFN tipo I, provocan un estado que denominan “confusión de quimiocinas” que alteran el normal desenvolvimiento del sistema inmunitario a nivel tisular y periférico².

Wang y col. (135) reportan que los niveles séricos y tisulares elevados, de quimiocinas, desensibilizan a las células del sistema inmunitario a sus efectos. Esto podría explicar la presencia de células plasmáticas (CP) en sangre periférica de pacientes con LES, no apreciada en individuos sanos, ya que esta desensibilización alteraría el “homing” o circulación normal de las CP hacia médula ósea provocado por la quimiocina CXCL12 (SDF-1) (136).

En conclusión, la pérdida de la tolerancia a lo propio, las alteraciones en la autorregulación inmune y el desbalance de citocinas son responsables de las características inmunopatológicas en el LES. El comportamiento de las proteínas reguladoras en exceso o defecto, con especial énfasis de las quimiocinas, nos permite inferir su importancia en la afectación orgánica y en la alteración del “homing” normal. Al respecto, Dean y col. (5) demuestran mayor expresión de mRNA de IL-2, IL -4, IL-5 en biopsias de piel de pacientes con manifestaciones cutáneas de LES. Estas citocinas no son detectables en el grupo control. Además, el mRNA de IL-10 e IL-6 se encuentra disminuido y aumentado respectivamente en comparación con el grupo testigo. En pacientes con enfermedad renal reportan incremento de IL-6 en riñón, orina y suero; de IFN gamma, TNF alfa, IL-1Ra, IL-4 e IL-10 en suero, con disminución de IL-2 y de TGB beta. En los casos de afectación neurológica se evidencia un aumento de los niveles de IL-1 y de IL.6 en el LCR, con IL-2 y TNF alfa no detectable, así como IL-6 en suero dentro de los límites controles.

Otros como Calvani y col. (1) demuestran niveles altos del IFN gamma con baja expresión de IL-4 en suero y en linfocitos de sangre periférica de pacientes con nefritis lúpica (NL) al comparar con el grupo testigo. Muestran correlación positiva entre IL-18 e IFN gamma sérico y expresan que la IL-18 juega un papel importante en la patogénesis de la NL ya que promueve el desarrollo de fenotipo Th1. Esta aseveración contradice los estudios (137) que revelan que el LES es una enfermedad predominante Th2. El paradigma Th1 y Th2 no define todas las características clínico patológicas del LES.

Para Romero y col. (49,50,53,54,58) y otros investigadores (51,52,59,60) existen diversidad de factores que determinan el predominio de citocinas del patrón Th1, Th2 y Th0, entre los cuales se pueden mencionar: el agente etiológico y su inmunogenicidad, el tipo de patología, la fase de la entidad clínica, las infecciones e infestaciones concurrentes, la condición genética del hospedero y la suficiencia o deficiencia del sistema inmunitario.

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