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INTRODUCCIÓN
El diagnóstico de carcinoma de cuello uterino (CaCu) genera una serie de interrogantes en cuanto a los factores predisponentes de esta afección, tales como raza, edad, hábitos sexuales, cigarrillos, drogas, alcohol, anticoncepción, paridad, estado inmunológico, infecciones bacterianas y virales 1-4. En múltiples estudios se ha demostrado el papel del virus del papiloma humano (VPH) y su relación con la aparición de dicha entidad, sobre todo los de alto riesgo oncogénico (VPH-AR) evidenciándose su presencia en los casos de CaCu; se ha observado en un 99,7% de los casos de infección persistente por años, así como la respuesta de la células vaginales y cervicales del huésped a tal agresión, con la subsecuente aparición del cáncer en el área anogenital 5.
Se ha determinado la alta prevalencia de VPH-AR en la mujer sexualmente activa; a pesar de esto, la incidencia de CaCu es baja y la mayoría presenta una regresión espontánea 6. La posibilidad de una mujer sexualmente activa de adquirir una infección de VPH durante su vida es de un 80% y de estas, un pequeño porcentaje desarrollará CaCu en aproximadamente en un 0,66% 6. Rodríguez y col. 7 reportaron que un 67% de las infecciones se eliminan o aclaran en un plazo de 12 meses. Sin embargo, si la infección persiste por lo menos 12 meses, el riesgo de desarrollar una neoplasia intraepitelial cervical 3 y/o CaCu en 30 meses es del 21%; este riesgo es más elevado en mujeres menores de 30 años infectadas con el VPH-AR, en especial el VPH 16, si la infección persiste por lo menos 12 meses. El riesgo de progresión de una displasia leve o neoplasia intraepitelial cervical 1 (NIC) a una displasia severa o NIC 3 es del 1% por año; mientras que el riesgo de progresión de una displasia moderada o NIC 2 a displasia severa o NIC 3 es del 16% en 2 años y del 25% en 5 años 8.
¿Qué factores influyen en el desarrollo de un CaCu? ¿La presencia de una microbiota vaginal (MBV) alterada o disbiosis? 9. La infección con VPH-AR es predisponente, pero por sí sola no es determinante. Entonces, ¿qué factores influyen en el desarrollo, progresión o regresión de las lesiones? 1-6. Múltiples trabajos han determinado el factor de la MBV como elemento determinante de la aparición de cáncer ginecológico, incluyendo los casos de tumores de ovario, también su utilidad como biomarcador y respuesta a la terapia 10. La composición del MBV puede ser determinante en la respuesta inmunológica local ante el VPH-AR en su papel oncogénico, siendo la presencia de los lactobacilos (LB) o bácilo de Döderlein como agente de protección, evitando la infección de organismos oportunistas, y su utilidad en posibles tratamientos. Las técnicas de secuenciación de alto rendimiento (HTS) han permitido la identificación de una gran variedad de microorganismos que cohabitan en presencia de infección del VPH 9.
El objetivo de esta revisión narrativa fue analizar la interrelación entre el cáncer del cuello uterino y la MBV; asimismo, las alteraciones de la microbiota vaginal, su efecto protector local y su papel en el desarrollo de cáncer cervical 9-11.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó la búsqueda en las páginas electrónicas de Pub Med, Google Scholar, Springer, Web of Knowledge, DOAJ, Hinari, Oxford Academic, JAMA Network, Embase, Research Life en la literatura de habla inglesa y en Scielo, Latindex, Imbiomed-L, Redalyc y Google Scholar en la literatura de habla española. Se usaron y buscaron empleando los términos: microbioma, microbiota, microbiología de la vagina, microbiota de la vagina, microbioma de la vagina, flora bacteriana de la vagina, microflora vaginal normal y cáncer de cuello uterino. La búsqueda se realizó usando palabras solas o usando la combinación de AND/Y o OR/O. Dentro de los criterios de inclusión se consideraron: a) artículos de fuentes primarias publicados en revistas indexadas, con naturaleza de revisión, artículos originales de investigación, estudios comparativos, estudios de evaluación, capítulos de libros y metaanálisis de acceso abierto; b) artículos en idioma inglés y español. Fueron excluidos de la revisión: cartas al editor, reportes de casos y estudios sin control. Igualmente, fueron excluidas las publicaciones que no tenían libre acceso. Se revisaron los artículos publicados desde el año 1990 hasta abril 2022; así mismo, se incluyeron un par de artículos publicados previamente a 1990 por ser relevantes para el tema en revisión.
Microbiota y cáncer
Los cambios o alteraciones de la homeostasis de la MBV pueden alterar la relación simbiótica entre el huésped y los microorganismos, con la posibilidad de generar cambios fisiológicos que puede conducir a enfermedades, incluyendo el cáncer 12-19. Estudios recientes han demostrado que la microbioma juega un papel importante en el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, sugiriendo que está involucrada en diversos mecanismos carcinogénicos 20,21.
La MBV, sin duda alguna, representa uno de los mecanismos de defensa más importante para mantener la función reproductiva en perfectas condiciones ya que mantiene un ambiente saludable y previene la proliferación de microorganismos potencialmente patógenos en la vagina 22-25.
Asimismo, los cánceres ginecológicos también han sido asociados con la composición de la MBV. Walther-António y col. 26 reportaron que pacientes con cáncer e hiperplasia de endometrio presentan una microbiota ginecológica dominada por el Atopobium vaginae y la Porphyromonas spp. con aumento del pH vaginal, en comparación con pacientes sin estas patologías. En relación con el cáncer de ovario, se ha encontrado en muestras de este cáncer, microbiotas con presencia de virus, bacterias, hongos y parásitos que difieren con respecto a la microbiota del tejido ovárico sano 27. Recientemente, el CaCu ha sido asociado en forma constante con alteración de la MBV 13,28.
La disbiosis de la MBV puede tener un impacto importante en la carcinogénesis por varios mecanismos tales como la inducción de una respuesta inflamatorio local que puede alterar la respuesta inmune y producir daño celular en especial alteración del ADN, así como también en forma directa al producir daño celular y favorecer la infección por virus (Fig. 1) 12.
Microbiota de la vagina, infección viral y VPH
La MBV juega un papel importante en el control de las infecciones virales en especial las causadas por el VPH y el virus de inmunodeficiencia (HIV) 9,12,29,30. Es conocido que las infecciones virales y bacterianas son responsables del 15% del cáncer a nivel global. Los virus que están asociados con el cáncer son: el VPH, el HIV, el Epstein-Bar, el virus herpético del sarcoma de Kaposi o herpes virus humano tipo 8 y el virus de la Hepatitis B y C 31. Estos virus utilizan diferentes estrategias para producir la carcinogénesis bien sea directamente sobre la maquinaria celular o a través de mecanismos indirectos como provocando inhibición del sistema inmune del huésped u ocasionando un proceso inflamatorio crónico. Igualmente, algunos virus, por si solos, no son determinantes en ciertos cáncer como es el VPH, ya que necesita otros factores coadyuvantes para desarrollarlo.
En el caso específico del CaCu, es el cáncer más común relacionado a la infección del VPH en especial los VPH-AR tipos 16 y 18, los cuales son detectados en un 99% de los CaCu 32; sin embargo, las infecciones por los VPH-AR desaparecen espontáneamente en el 85 al 90% de los casos y solo el 10 al 15% desarrollan lesiones precancerosas o sea NIC33, las cuales pueden evolucionar a CaCu. Es bien conocido que el origen y evolución de las lesiones premalignas y malignas del cuello uterino son de origen multifactorial1-4. Sin embargo, en el caso del VPH, no se sabe con exactitud cuál es el mecanismo que permite que algunas mujeres eliminen la infección del virus y otras mujeres no lo hacen. Se sabe que la MBV es la primera línea de contacto de las infecciones y, dependiendo de la composición de la MBV, son capaces de producir ácido láctico (AL) y peróxido de hidrógeno (H2O2), los cuales poseen un papel protector contra infecciones virales, bacterianas, micóticas y parasitarias 12,34.
Cada día hay más evidencias que sugieren que la MBV también participa como cofactor en la carcinogénesis del CU; estos estudios reportan una asociación entre una MBV no dominada por los LB, la infección del VPH y su persistencia 12,13,35,36. Hay 3 meta-análisis que apoyan la relación entre la MBV no dominada por los LB, la adquisición y persistencia de la infección del VPH y el desarrollo del NIC/CaCu 37-39. La presencia de los LB spp. está asociada con la disminución de la detección de la infección de VPH-AR, NIC y CaCu. La presencia del L. crispatus puede ser un factor protector importante y algunos estudios muestran que el L. iners está asociado con una mayor probabilidad de adquirir la infección por el VPH y su consecuente progresión a lesiones premalignas y malignas 37,39. La dominancia de la MBV con la no presencia de LB está asociada con el aumento de mediadores proinflamatorios y quimiotácticos 40, así como también alteración de los patrones metabólicos locales que puede contribuir directa o indirectamente a la carcinogénesis 36,41,42 (Ver Fig. 2).
Fig. 2 A Presencia de virus del papiloma humano de alto riesgo (HPVar) con MBV tipo CST II se asocia con eliminación de la infección aguda de VPH. B Vaginosis bacterina disbiosis produce ambiente proinflamatorio, facilitando la transformación viral, con expresión de los oncogenes E7/E6 produciendo inestabilidad genómica y activación de la telomerasa indispensables en la carcinogénesis. C Aumento de diversidad bacteriana, disminución L spp incrementando la aparición del NIC, con producción de sialidasas, que conlleva a la descomposición del moco y predisposición al daño celular del epitelio cervical, la producción de aminas biológicas responsables del estrés oxidativo, mecanismo clave en la carcinogénesis TSG=CST (Adaptado de Kyrgiou M, Mitra A, Moscicki AB. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? Transl Res. 2017 Jan;179(4):168-182).
McNicol y col. 43 reportaron que la presencia de una MBV normal o sea a predominio de los LB estaba asociado con la ausencia de infección por VPH en forma significativa y en aquellas mujeres que presentaba la presencia del VPH, tenía una MBV alterada, detectando concomitantemente la presencia de Gardnerella vaginalis (Gv), Ureaplasma urealitycum (Uu), Cándida albicans, Bacteroides, y diferentes bacterias anaeróbicas. Igualmente, Curty y col.12 mencionan que hay una relación negativa entre la infección del VPH y el NIC con la dominancia del LB en la MBV, excepto para la dominancia del L. iners (CST-III); esta microbiota, CST-III, ha sido asociada a una frecuencia más alta de infecciones por HIV, VPH y herpes virus simple tipo 2 (HVS-2) 12,44-46. Brotman y col.46 estudiaron la MBV en mujeres positivas y negativas a la infección del VPH y encontraron que la dominancia del L. gasseri (CST-II) está relacionada positivamente con la eliminación de la infección del VPH.
Otro factor que actúa en contra de la infección del VPH es el pH acido, el cual es producto del AL por parte de los LB. Laniewski y col.40 encontraron que un pH mayor de 4.5 se correlaciona con la severidad del NIC y el CaCu. Clarke y col.47 han reportado que un pH vaginal elevado aumenta un 30% el riesgo de presentar: 1. Infección por el VPH, 2. Infección por múltiples tipos de VPH y 3. Desarrollo de NIC 1 o lesión escamosa intraepitelial bajo grado (LEIBG), en especial en mujeres jóvenes entre los 35 y 45 años de edad. Laniewski y col. 40 señalan que la MBV sin la dominancia del LB está asociada con la severidad y progresión del NIC. Con respecto a las bacterias más comúnmente encontradas en las mujeres con LEIBG o NIC 1, NIC 2 y 3, y CaCu e infección por VPH positiva son: Gv, Atopobium, Prevotella. Megasphaera, Parvimonas, Peptostreptococcus, Anaerococcus, Sneathia48. Asimismo, se han encontrado bacterias implicadas en la producción de vaginitis aeróbica como el Streptococcus agalactiae y de otras disbiosis como el Clostridium; también, se ha encontrado bacterias noveles como las Shuttleworthia, Gemella y Olsenella49.
Diferentes autores 40,50-52 han demostrado que niveles elevados de Sneathia spp. en mujeres con lesiones precancerosas y cancerosas del CU, sugieren que la determinación de esta bacteria podría ser usada como marcador de la infección del VPH 51,52. Mitra y col. 13 identificaron a la Sneathia sanguinegens como la bacteria más prevalente en pacientes con LIEAG que en pacientes con LIEBG; asimismo, Audirac-Chalifour y col.50 encontraron que la Sneathia spp. era predominante en pacientes con NIC, pero no en las pacientes con CaCu. Sin embargo, Laniewski y col. 40 reportaron que la Sneathia spp. está involucrada en todos los estadios de la carcinogénesis del CU: infección por VPH, NIC1, NIC 2, NIC 3 y CaCu, lo que sugiere que podría ser un marcador metagenómico para la progresión del NIC. La Provotella amnii también asociada a la presencia del VPH y las bacterias Atopobium and Parvimonas spp. a los NIC45. Los estudios de diferentes autores 40,50,53,54 han encontrado la MBV dominada por L. iners en pacientes con infección del VPH, LIEBG y LIEAG. Lanieswki y col. 40 sugieren el L. iners puede contribuir al cambio de la composición de la MBV y producir una MBV dominada por este LB, contribuyendo o llevando a la progresión de las lesiones premalignas.
Lanieswski y col. 40 estudiaron los niveles de los mediadores inmunológicos secretados en el microambiente cervico-vaginal en los diferentes estadios de la carcinogénesis cervical y encontraron niveles elevados de citocinas proinflamatorias y quimiotácticas: interleuquina-36γ (IL -36γ), factor de crecimiento tumoral-α (TNF-α), regulador de la activación de células T normales expresadas o activadas o CCL -5 (RANTES), proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1α, MIP-1β, proteína inducible por el interferón humano-10 (IP-10), citocinas hematopoyéticas: ligando de tirosina quinasa 3 relacionado con Fms (Flt-3L), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), citocinas inmunológicas adaptativas: IL -2, IL - 4, soluble de CD40L (sCD40L), y citocinas antiinflamatorias: IL -10 en pacientes con CaCu pero no en pacientes con NICs. Los autores no observaron una respuesta inflamatoria elevada en pacientes con infección del VPH y en pacientes sin lesiones premalignas, lo cual coincide con los hallazgos de Shannon y col. 55 quienes reportaron que las pacientes con la presencia de infección por VPH y/o subsecuente eliminación o aclaramiento, no están asociados a los procesos inflamatorios o alteración de las células T, solo encontraron incremento de las células de Langerhans. Lanieswski y col. 56 sugirieron que un incremento del IL -36γ en el microambiente vaginal actúa como un mecanismo de defensa contra el CaCu y su progresión. Sin embargo, su impacto sobre el CaCu necesita más estudios. Estos mismo autores 56 concluyen que: 1. El pH elevado asociado a la depleción de los LB, está asociado a los NIC y su severidad, igualmente, la MBV dominada por los LB disminuyen la severidad de los NIC; 2. La Sneathia spp., otras bacterias asociadas al CST-IV y bacterias recientemente descritas están asociadas a la infección del VPH y/o a las lesiones premalignas y malignas asociadas al VPH; 3. Los procesos inflamatorios inmunológicos están asociados al CaCu invasivo pero no así a las lesiones precancerosas; 4. El IL -36γ fue identificado como mediador inmune significativamente asociado al CaCu independientemente de la composición de la MBV.
Curty y col. 12 mencionan que la citología cervicovaginal normal o ausencia de lesiones premalignas y malignas del CU se asocia comúnmente con una community state types (CST)-I, II o V, en las cuales predominan los LB spp excepto el L. iners, pero en las pacientes con lesiones premalignas y su progresión se asocian con la disminución de los LB no iners , con incremento de la alfa diversidad y la MBV cambia a CST-III o IV.
CONCLUSIÓN
Los estudios realizados en la última década sobre el microambiente vaginal han demostrado la variable y compleja composición de la MBV. La MBV es un ambiente dinámico de microorganismos capaces de modular las respuestas inmunes del huésped y promover un hábitat susceptible para la adquisición de una infección viral tipo VPH, con el consecuente desarrollo de los NICs y CaCu. La persistencia de la infección del VPH, en especial los tipos de alto riesgo, es un factor significativo en el desarrollo de casi todos los cánceres genitales: cuello, vagina y vulva. Los estudios y datos recientes sugieren que la presencia y abundancia de algunas espacies de bacterias tales como los LB spp, en especial el crispatus y gasseri, pueden prevenir la infección del VPH, así como también contribuir a la eliminación o aclaramiento del virus, reduciendo el riesgo de desarrollar lesiones premalignas y malignas del CU. Contrariamente, otros tipos de bacterias pueden promover este estado oncogénico; por lo tanto, el impacto de la composición de la MBV y sus alteraciones o disbiosis contribuyen a la infección y persistencia del VPH. Hoy día, las técnicas de biología molecular como la HTS nos permiten analizar rápidamente la MBV; de igual manera, determinar en forma rápida las bacterias involucradas, prevenir el establecimiento y la progresión de la infección del VPH, así como favorecer la regresión de ella y, por lo tanto, evitar los canceres de CU, vagina y vulva.
