Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, Volumen 20 - Número 1, 2001 (99-104)

1. Médico Gastroenterólogo. Profesor Asistente, Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario de Caracas.
2. Médico Gastroenterólogo. Clínica El Avila. Caracas.
3. Médico Gastroenterólogo. Hospital de Clínicas Caracas.

El objetivo de nuestro trabajo es investigar la eficacia de 2 semanas de tratamiento triple con Amoxacilina, Claritromicina, y Citrato de Ranitidina Bismuto (CRB) u Omeprazol o Lansoprazol en la erradicación de la infección por Helicobacter pylori (Hp) en pacientes con enfermedad úlcero-péptica. Se incluyeron 152 pacientes consecutivos con enfermedad úlcero-péptica, cuya infección por Hp fue confirmada por histología, fueron distribuidos al azar para recibir CRB 400 mg bid (grupo A) u Omeprazol 20 mg bid (grupo B) o Lansoprazol 30 mg bid (grupo C) en combinación con Claritromicina 500 mg bid y Amoxacilina 500 mg tid por 2 semanas. El Hp fue erradicado en el 50%, 73% y 84% de los pacientes del grupo A, B y C respectivamente. La diferencia fue estadísticamente significativa para una menor erradicación en el grupo A (p<0,01). En el grupo C se produjo el más rápido alivio de los síntomas (6 días) (P<0,05 contra el grupo B y A). Los efectos adversos fueron vistos en 21, 13 y 19 pacientes de los grupos A, B y C. No se encontró significación estadística en ninguno de los grupos en relación a los efectos adversos. Se concluye, que la erradicación del Hp fue significativamente menor en el esquema de tratamiento CRB+Cl+Am por 14 días comparado con L+Cl+Am. La combinación L+Cl+Am fue más efectiva en el alivio de los síntomas que el esquema CRB+Cl+Am.

Palabras Claves: Helicobacter pylori, Triple terapia, Citrato de ranitidina bismuto, Lansoprazol.

The purpose of this study is to investigate the efficacy of 2-week triple therapy with amoxycillin, clarithromycin, and ranitidine bismuth citrate (RBC) or omeprazole or lanzoprazole in curing Helicobacter pylori (Hp) infection in patients with peptic ulcer disease. The study included 152 consecutive patients with peptic disease, in whom Hp infection was confirmed by histology, were randomly assigned to a 2-week treatment with either 400 mg bid RBC (A group) or 20 mg bid Omeprazole (B group), or 30 mg bid Lanzoprazole (C group) in combination with 500 mg bid clarithromycin and 500 mg tid amoxycillin. Eradication of Hp was successful in 50% of the patients in the A group, and 73% of the patients in the B group, and 84% of the patients in the C group. The difference was significant for a low percentage of eradication in A group (p<0,01). In C group was the fastest relief of the symptons (6 days) (p<0,05) Adverse effects were seen in 21 patient in A group, 13 patients in B group, and 19 patients in C group. The difference was not significant.We concluded that eradication of Hp was significant in 2-week treatment with CRB+Cl+Am compared with L+Cl+Am. The combination L+Cl+Am were more effective in relief of the symptons than CRB+Cl+Am.

Key Words: Helicobacter pylori, Triple therapy, Ranitidine bismuth citrate, Lanzoprazole.

La infección por Helicobacter pylori (Hp) es una de las infecciones más difundidas entre la población mundial. Se estima que afecta aproximadamente a un 50% ó más de la población adulta de muchos países⁽¹⁾ y que en algunas áreas puede ser mayor del 80%⁽²⁾.

En Venezuela, la infección por Hp se ha detectado en el 95-100% de las úlceras duodenales, y en un 70-80% de las úlceras gástricas en investigaciones realizadas en Caracas⁽³⁾. Además, en la región andina se reportan altas tasas de mortalidad para cáncer gástrico, el Hp tiene una prevalencia general que oscila entre el 90-96%^(4,6).

Se recomienda tratar la infección por Hp asociada a enfermedad úlcero-péptica ya que su erradicación conduce a resolución de la inflamación gástrica, acelera la cicatrización de las úlceras, previene la recurrencia y cambia la historia natural de úlceras complicadas^(7-12). Se discute todavía el papel que pueda tener el Hp en la dispepsia no ulcerosa (DNU), pero las observaciones preliminares apuntan a que la erradicación del Hp cambia la historia natural de la DNU asociada al Hp^(13,14).

De todo esto, se deduce el interés incrementado, de buscar una terapia altamente efectiva, segura, corta, y con pocos efectos indeseados para el tratamiento de pacientes con problemas gastroduodenales que requieran tratamiento para erradicar el Hp.

El objetivo de nuestro trabajo es investigar la eficacia de 2 semanas de tratamiento triple con Amoxacilina (Am), Claritromicina (Cl), y Citrato de Ranitidina Bismuto (CRB) u Omeprazol (O) o Lansoprazol (L) en la erradicación de la infección por Hp en pacientes con enfermedad úlcero-péptica.

El estudio se realizó con pacientes ambulatorios que acudieron a la consulta externa de gastroenterología del Hospital Universitario de Caracas (HUC), Clínica El Avila (CA) y Hospital de Clínicas Caracas (HCC) desde Enero de 1999 a Octubre de 1999, con previo consentimiento de los mismos una vez informado ante ellos los fines de la investigación, riesgo y beneficios de los procedimientos.

Los criterios de inclusión fueron: 1) Pacientes con síntomas digestivos; 2) Pacientes con diagnóstico endoscópico de enfermedad úlcero-péptica; 3) Pacientes con infección por Hp sin haber recibido nunca terapia para erradicación de Hp.

Los criterios de exclusión fueron: 1) Pacientes sin síntomas digestivos; 2) Pacientes con endoscopia digestiva normal; 3) Pacientes sin presencia de Hp; 4) Pacientes con ingesta previa de antibióticos, sales de bismuto, AINES, inhibidores de la bomba de protones o antihistamínicos (H₂) 2 meses antes de ingresar al estudio; 5) Pacientes con cirugía gástrica; 6) Pacientes que hayan recibido en algún momento terapia para erradicación de Hp; 7) Malignidad; 8) Embarazo o lactancia; 9) Insuficiencia hepática, cardíaca o renal; 10) Alergia a medicamentos usados en el estudio; 11) Hallazgo de cáncer gástrico en la endoscopia; 12) Pacientes que tuvieran que ingerir antibióticos por cualquier otra causa antes de la endoscopia control.

Se evaluaron 377 pacientes consecutivos, con sintomatología digestiva que acudieron a la consulta externa de gastroenterología del HUC, CA y HCC desde Enero de 1999 a Octubre de 1999. Se les realizó:

Con el fin de reducir la heterogeneidad de la población en estudio excluimos 225 pacientes. Los criterios de exclusión fueron: Pacientes con endoscopia digestiva superior normal (N=15), pacientes sin presencia de Hp (N=120), pacientes con ingesta previa de antibióticos, sales de bismuto, AINES, inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores (H₂), 2 meses antes de ingresar al estudio (N=60); embarazo (N=2); insuficiencia renal (N=8); pacientes con terapia previa de erradicación (N=20). En tal sentido fueron seleccionados 152 pacientes a quienes se les distribuyó aleatoriamente en 3 grupos:

Un mes después de finalizar el tratamiento antisecretor, se realizó nueva endoscopia digestiva superior con toma de biopsia en antro y cuerpo en 4 cuadrantes con el fin de evaluar curación de enfermedad úlcero-péptica y erradicación de infección por Hp.

Los pacientes que ingresaron al estudio fueron instruidos sobre los conceptos básicos del Hp, se les entrego información escrita de cómo ingerir los medicamentos, se les educó sobre los potenciales efectos secundarios y de la importancia de cumplir el tratamiento en su totalidad⁽¹⁵⁾.

La severidad de los efectos secundarios se evaluó de acuerdo al propio juicio de los pacientes en 2 categorías: leve y severa. Leve, si no causo ningún efecto o tan ligero que no interfirió con las actividades cotidianas. Severo si los efectos produjeron trastornos de la actividad diaria, impedimento para realizarla o abandono del tratamiento.

La erradicación fue definida como la ausencia de Hp en las muestras tomadas para la histología de antro y cuerpo gástrico al finalizar la terapia.

Todos los datos de identificación, demográficos, clínicos, hallazgos endoscópicos, histopatológicos, tipo de tratamiento, cumplimiento del mismo, permanencia o desaparición de la sintomatología post-tratamiento, presencia de efectos adversos tales como: náuseas, vómitos, cefalea, dolor abdominal, sabor amargo en la boca, se registraron en un formulario diseñado al efecto.

Los datos de las variables continuas se analizaron mediante Análisis de Varianza; en caso de significación estadística, se realizó una prueba de "t" de Student para encontrar en quienes era la diferencia. Los datos de las variables discretas se analizaron mediante la prueba de Chi Cuadrado con corrección de Yates.

Las características iniciales de la población son detalladas en la Tabla 1. Todos los pacientes completaron el estudio. La sintomatología más frecuente de los 152 pacientes fue: acidez, epigastralgia, pirosis, náuseas, vómitos y llenura post-prandial (Tabla 2).

La media de días para alivio de los síntomas en el grupo A fue de 12 días, y ello da una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo B (9 días) y del grupo C (6 días) (p<0,05), con diferencia significativa entre el grupo B y C (p<0,05).

En conclusión, en el grupo C se produjo el más rápido alivio de los síntomas (p<0,05 contra el grupo B y A) y el grupo B fue más rápido que el grupo A (p<0,05).

Los hallazgos endoscópicos pre-tratamiento más frecuentes de los 152 pacientes con enfermedad úlcero-péptica fueron: Gastritis (erosiva y no erosiva), duodenitis, (erosiva y no erosiva), úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Cuando se compararon los hallazgos endoscópicos pre y post-tratamiento se encontró mayor curación de la gastritis en el Grupo C (p<0,01) que en el Grupo A y B (40 vs. 51 vs. 44 pre-tratamiento contra 3 vs. 6 vs. 0 post-tratamiento, en el grupo A, B y C, respectivamente) (Tabla 3).

Se logró la erradicación del Hp en el 50%, 72% y 84%, para los Grupos A, B y C, respectivamente, pero solo tuvo significación estadística para una menor erradicación en el Grupo A (p<0,01) cuando se comparó con grupo C (Tabla 4).

Los efectos secundarios se encontraron en 21, 13 y 19 pacientes del grupo A, B y C respectivamente. En el grupo A se presentó náuseas, vómitos y sabor metálico, en el grupo B se presentó cefalea y sabor metálico, y en el grupo C apareció exclusivamente sabor metálico. No se encontró significación estadística en ninguno de los grupos. Los efectos secundarios fueron leves.

* Mayor curación en grupo C (p>0.01) A: antes D:después

*p>0.01 comparado con grupo C

Dada la importancia de erradicar la infección por Hp en pacientes con enfermedad úlcero-péptica, es vital que la infección sea tratada óptimamente con un régimen de combinación que tenga una aceptable tasa de erradicación es decir que tenga una eficacia de más del 80-90% en ensayos clínicos^(16,17).

El CRB, fue desarrollado con el propósito de tratar la infección por Hp, In vitro tiene una actividad inhibitoria y bactericida contra Hp, 2 veces mayores que su equivalente por separado, tal vez debido a su gran solubilidad en valores de pH bajos^(18,19).

En la literatura el uso de CRB en tratamientos triples y dobles, tiene reportado porcentajes de erradicación del 77-96%^(20,22) y 82%⁽²⁰⁾ respectivamente en Estados Unidos y de 77-92%^(23-30) y 94%^(31,32) en otros países. En este trabajo el porcentaje de erradicación que logró la combinación de CRB + Am + Cl en un lapso de 14 días de tratamiento fue de 50%.

Son conocidos además, los porcentajes reportados por varios autores de la efectividad de los tratamientos triples con Inhibidores de la Bomba de protones, a saber: con Omeprazol 77-95%^(23,33) y con Lansoprazol 85-95%^(30,34). El presente trabajo obtuvo para la combinación O+Cl+Am (Grupo B) un porcentaje de erradicación de 73%, y la combinación L+Cl+Am (Grupo C) un porcentaje de erradicación de 84%. Cuando comparamos los resultados obtenidos con los 3 esquemas de tratamiento encontramos una diferencia estadísticamente superior para el tratamiento triple con Lansoprazol (p<0,01).

Cuando comparamos los porcentajes de erradicación con los reportados en la literatura encontramos porcentajes menores de erradicación para nuestros regímenes. Si consideramos que en nuestros pacientes, contamos con la seguridad que los tratamientos fueron tomados adecuadamente independientemente de los efectos secundarios de los medicamentos, debemos de considerar, otras posibles causas ya conocidas que pudieron influir en nuestros resultados, como la resistencia del Hp a la Claritromicina la cual en Estados Unidos presenta un porcentaje de 7-11%⁽³⁵⁾ y en Europa un 10%⁽³⁶⁾ ó resistencia a la Amoxacilina, la cual es poco frecuente⁽³⁷⁾.

Además, estudios recientes sugieren que diversos factores como género, edad, raza, enfermedad y virulencia se encuentran asociados con la resistencia bacteriana a ciertos antibióticos y pudiera de alguna manera influir en determinar que agentes antimicrobianos deberían ser empleados en la terapia de una población específica^(38-40).

Otro dato interesante, fue la desaparición de los síntomas de la enfermedad úlcero-péptica, donde encontramos que la media de días para alivio de los síntomas de los pacientes del grupo A fue de 12 días, grupo B (9 días) y grupo C (6 días). Por lo tanto la combinación L+Cl+Am (grupo C) produjo el más rápido alivio de los síntomas (p<0,05 contra grupo A y B) y el grupo B fue más rápido que el grupo A (p<0,05).

En relación con los efectos colaterales, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, cabe mencionar que los síntomas más comunes en los 3 esquemas fue el sabor amargo de la boca y que se asocia al uso de la Claritromicina, ya que la misma se elimina por la saliva^(41-44).

Se concluye, que la erradicación del Hp fue significativamente menor en el esquema de tratamiento CRB+Cl+Am por 14 días comparado con el esquema de tratamiento L+Cl+Am. La combinación L+Cl+Am fue más efectiva en erradicar el Hp y produjó más rápido alivio de los síntomas que la combinación CRB+Cl+Am.

Es importante la realización futura de estudios clínicos en donde se compruebe la eficacia del tratamiento de erradicación, tomando en cuenta los factores que influyen en el éxito del tratamiento, como la resistencia bacteriana influenciado por genero, edad, raza, enfermedad y virulencia; duración y dosis del régimen terapéutico; presencia y severidad de efectos secundarios.

A Laboratorios Abbott C.A., y Laboratorios Farma S.A por el suministro de medicamentos a los pacientes del HUC. El CRB dado a los pacientes del HUC fue mediante muestras medicas recolectadas por los autores.