A Israel¹, E Díaz¹, E Camacho¹, OM Torres¹ y M Pastorello¹.

¹ Facultad de Farmacia, Laboratorio de Neuropéptidos, Universidad Central de Venezuela.

E-mail: astern88@hotmail.com

Se evaluó el papel de los receptores a₁- a₂- y b-adrenérgicos cerebrales en la acción renal de las endotelinas (ETs). La administración intracerebroventricular (ICV) de ETs a ratas macho conscientes resultó en un incremento en la excreción urinaria de sodio a la 1, 3 y 6 horas del período de recolección de orina. La administración ICV de prazosin, un antagonista selectivo del receptor a₁-adrenérgico, inhibió la respuesta natriurética de las ETs-ICV. Por el contrario, el pretratamiento central con yohimbina (un antagonista del receptor a₂-adrenérgico) o con atenolol (un antagonista del receptor b₁-adrenérgico) no alteró significativamente la respuesta urinaria a la ET-ICV. Nuestros resultados demuestran que las endotelinas cerebrales se encuentran involucradas en los procesos que regulan el balance electrolítico e indican que el sistema nervioso simpático cerebral, a través del receptor a₁-adrenérgico, participa en la acción natriurética de las ETs.

Palabras Clave: Excreción de sodio, Endotelina, Intracerebroventricular, Receptores adrenérgicos.

Experiments were conducted to investigate the role of brain the a₁- a₂ and b-adrenergic receptors on the renal effects elicited by central injection of ETs. Cerebroventricular administration of endothelins (ETs) to conscious male hydrated rats resulted in an increase in urinary sodium excretion at 1, 3 and 6 hr period of urine collection. Central administration of prazosin (an a₁-adrenergic receptor antagonist) inhibited the increase in sodium and urine excretion induced by ICV-ETs. Yohimbine (an a₂-adrenergic receptor antagonist) or atenolol (an b-adrenergic receptor antagonist) did not altered the urinary response to ET-IVT. Our results demonstrate a role for brain endothelin in the regulation of electrolyte balance and indicate that the sympathetic nervous system, through the a₁-adrenergic receptor subtype, is involved in the natriuretic action of ETs.

Key Words: Sodium excretion, Endothelin, Cerebroventricular, Adrenergic receptors.

Las endotelinas forman parte de una familia de péptidos vasoactivos, estructuralmente constituidos por 21 aminoácidos que presentan en su estructura dos puentes disulfuro. Se han descrito tres isoformas de endotelinas (ET-1, ET-2 y ET-3), las cuales están ampliamente distribuidas. También forman parte de esta familia, el péptido Constrictor Intestinal Vasoactivo (aislado del genoma del ratón y presente en el intestino del mismo) y el grupo de las Sarafotoxinas (a, b, c, y d) aisladas todas ellas del veneno de una serpiente israelí (Atracttaspis enggadensis)(1,2).

Las ETs ejercen un amplio espectro de acciones. Se sabe que las ETs son potentes vasoconstrictores tanto in vivo como in vitro(1,3). En vasos sanguíneos aislados, producen una contracción de larga duración, siendo la ET-2 la isoforma que presenta mayor potencia (ET-2>ET-1>ET-3)(1,3,4). La respuesta presora produce un incremento generalizado de la resistencia vascular periférica e incremento de la presión arterial, que se asocia a un incremento en la resistencia vascular coronaria y disminución del gasto cardíaco(5). Sin embargo, cuando son inyectadas en la circulación, producen inicialmente un efecto vasodepresor transitorio, seguido de una respuesta vasopresora sostenida; se ha sugerido que este efecto vasodilatador inicial es mediado por liberación de óxido nítrico y de prostaciclina(6).

Estas acciones de las endotelinas, sugieren la existencia de subtipos de receptores. En efecto, se ha demostrado que las ETs ejercen sus efectos mediante la interacción con, al menos, dos subtipos de receptores caracterizados bioquímicamente, para los cuales han sido clonados sus ADNc(7,8,9). Estos subtipos de receptores han sido clasificados de acuerdo a su especificidad por ligandos: el receptor ET_A que presenta mayor afinidad por ET-1 y ET-2 que por ET-3, localizado en las células del músculo liso vascular donde ejerce su efecto constrictor e involucrado en las acciones de las ETs en la pituitaria anterior, y el receptor ET_B, que presenta igual afinidad por las tres isoformas de ETs, predominantemente localizado en las células endoteliales vasculares y está relacionado con la vasodilatación a través de la liberación de óxido nítrico(8,9,10,11).

Parte de las acciones de las endotelinas podrían estar mediadas a través del sistema nervioso central. En efecto, se ha descrito la presencia de neuronas que contienen inmunorreactivadad para ETs en diferentes estructuras cerebrales(12,13,14) siendo mayor la concentración en áreas hipotalámicas(15). Adicionalmente, se ha identificado el ARNm para las ETs en áreas del sistema nervioso central (SNC) y en la glándula pituitaria, así como la presencia de receptores para el péptido(14,16,17,18,19).

Mediante técnicas de hibridización in situ se ha reportado la presencia de ARNm para la ET-1 y la ET-3 en diferentes regiones del cerebro de la rata, y esta evidencia se acompaña de la presencia de inmunorreactividad para la ET-1 en neuronas y células gliales(16,20). Yoshizawa y colaboradores(15) han mostrado la presencia de inmunorreactividad para ET en neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular y en sus axones que proyectan hacia la neurohipófisis, así como la presencia de ARNm para ET-1 en neuronas del núcleo paraventricular de porcino y de rata. Adicionalmente, se ha demostrado la existencia de actividad de enzima convertidora de endotelinas (ECE)(21) y la presencia de ARNm para la ECE-1 y la ECE-2 en neuronas localizadas en diferentes regiones de cerebro(22,23). La ECE-2 predomina en el hipotálamo y en núcleos catecolaminérgicos, mientras que la ECE-1 se localiza preferencialmente en núcleos talámicos(22,24).

Mediante autorradiografía se ha demostrado la presencia de alta densidad de sitios de unión para ETs en órganos circunventriculares como la eminencia media del hipotálamo, el órgano subfornical y los plexos coroideos y en áreas localizadas dentro de la barrera hematoencefálica tales como los núcleos talámicos e hipotalámicos, la región lateral ventricular, el globo pallidus y el caudado-putamen(20,25). Adicionalmente, se ha reportado la presencia de ARNm y la expresión de ambos subtipos de receptores, ET_A y ET_B en diferentes regiones del cerebro(20,26).

La localización de estos receptores en el sistema nervioso central en áreas relacionadas con el control del balance hidromineral y la secreción de vasopresina sugiere un papel de las ETs en la regulación de la homeostasis de los fluidos y electrolitos(27,28). Interesantemente, mucho de los sitios donde se encuentran presentes los receptores para las ETs también contiene alta densidad de receptores para el péptido natriurético auricular(29,30) y angiotensina II(31). Esta coincidencia de receptores para tres péptidos diferentes, apoya la idea del papel de las ETs en el control de la secreción de vasopresina, la ingesta de agua y sal, y la regulación de la presión arterial(32). Así, la privación de agua induce la liberación de ET desde la neurohipófisis, lo que sugiere un papel potencial de este polipéptido en la homeostasis del volumen(15). Aun más, la administración ICV de ET incrementa la presión arterial(33), la liberación de arginina-vasopresina, oxitocina y del péptido péptido natriurético auricular(17,29,33,34), activa el sistema nervioso simpático(33) e incrementa la excreción urinaria de sodio(34). Se ha especulado que la natriuresis inducida por las ETs resulta de la activación del sistema natriurético cerebral, la cual es seguida de un incremento en la liberación de PNA desde el corazón y el cerebro hacia la circulación(34).

Se ha demostrado una relación anatómica y funcional entre las endotelinas y las catecolaminas cerebrales. En efecto, se ha mostrado la presencia de una alta inmunoreactividad para la enzima convertidora de endotelina (ECE) en el locus coeruleus, lo que sugiere la co-localización con norepinefrina. El análisis inmunohistoquímico ha demostrado que la ET-1 y la tirosina-hidroxilasa, la enzima limitante en la síntesis de catecolaminas, se encuentran co-localizadas en algunas neuronas hipotalámicas y en la amígdala. Adicionalmente, se ha demostrado que los niveles hipotalámicos de ET-1 y el metabolito de las catecolaminas 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG) se incrementan en ratones salvajes sometidos a estrés, mientras que los niveles de MHPG no se alteran en los ratones con deleción del gen que codifica para ET-1; lo que sugiere que la ET-1 es capaz de modular la coordinación central de la respuesta al estrés asociada al metabolismo de catecolaminas(35).

Se sabe que la ET-3 es capaz de liberar dopamina desde el estriado, sin embargo los efectos de las ETs sobre la síntesis y liberación de catecolaminas, así como la posible interacción entre estos dos sistemas cerebrales en la regulación de los fluidos corporales y el metabolismo electrolítico aun se desconocen. Es por ello, que mediante el uso de antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos cerebrales, como lo son el prazosin, la yohimbina y el atenolol, evaluamos la posible participación del sistema nervioso simpático central en la natriuresis inducida por la administración ICV de ETs.

Se utilizaron ratas macho de la cepa Sprague-Dawley, de 180 a 220 g de peso corporal procedentes del Bioterio de la Facultad de Farmacia de la UCV, las cuales fueron mantenidas con agua y alimento estándar para animales de laboratorio (Ratarina®) a libre demanda hasta el día de los experimentos. Bajo anestesia con pentobarbital sódico (40 mg/kg, i.p.), a los animales se les colocó una cánula en el ventrículo lateral izquierdo con la ayuda de un aparato estereotáxico (David Kopf Instruments®)(36). Tres días después de la canulación ventricular, los animales fueron distribuidos al azar en los siguientes grupos experimentales: (I) Tres grupos de ratas que recibieron: ET-1 (5 pmol/5 ml); ET-3 (50 pmol/5 ml) o vehículo (V) (0.9% NaCl, 5 ml), en forma de bolo. (II) Otro grupo de ratas fueron divididas en los siguientes grupos: pretratadas con prazosin (381 ng/5 ml, ICV), yohimbina (191 ng/5 ml), atenolol (2.25 mg/10 ml) o solución salina (5 o 10 ml, ICV). Se administró un solo antagonista por animal y los pre-tratamientos se efectuaron media hora antes de ICV-ETs o salina. A las 09:00 hrs, un tercio de las ratas que recibieron cada uno de los tratamientos fueron inyectadas con ET-1, ET-3 o solución salina. Inmediatamente después los animales recibieron una carga oral de agua (20 ml/kg) y fueron colocados en jaulas metabólicas para la recolección de orina a las 1, 3 y 6 hrs; a las 6 horas la vejiga fue vaciada mediante masaje suprapúbico. Los animales no tuvieron acceso al agua o alimento durante el experimento. Al finalizar cada experimento, se confirmó la canulación ICV mediante la administración de 5 ml del colorante Fast Green® (Sigma Chemicals Co. MO, USA). Sólo se utilizaron los datos de aquellos animales en los que se distribuyó uniformemente el colorante en los ventrículos laterales, en el tercer y cuarto ventrículos. Se determinó la cantidad de sodio en las muestras de orina recolectadas mediante fotometría de llama. Los resultados se expresaron en mEq/100 g de rata.

Los datos se presentan como las medias ± E.S.M. Las diferencias estadísticas entre los grupos fueron evaluadas mediante el análisis de varianza de una o dos vías (ANOVA) y la prueba de Newman-Keul.

Los efectos de la administración central de ET-1 o ET-3 sobre la excreción urinaria de sodio en ratas se muestra en la figura 1. La administración intracerebroventricular de ETs aumenta la excreción urinaria de sodio a la hora (p<0.05), a las 3 horas (ET-1 (p<0.05) y ET-3 p<0.01) y a las 6 horas (ET-2 (p< 0.001) y ET-3 p<0.01) de recolección.

El análisis de varianza de dos vías y la prueba de Newman-Keul reveló que el antagonista del receptor a₁-adrenérgico, prazosin, inhibe la natriuresis inducida por la ET-1 y la ET-3, a los tres períodos de recolección de las muestras de orina (p< 0.01) (Figura 2). Los efectos de la administración central de yohimbina se la muestra en la figura 3. Como se puede observar, la acción natriurética de ET-1 o ET-3-ICV no fue alterada significativamente por la administración central de los antagonistas de los receptores a₂-adrenérgicos durante la 1 y 3 horas; sin embargo a las 6 horas en los animales pretratados con YOH, se observó una reducción significativa en el incremento de la excreción de sodio inducida por la ETs. Adicionalmente se observó que la yohimbina incrementó la excreción basal de sodio a las 6hrs. En la figura 4 se muestra el efecto del pretratamiento con el antagonista del receptor b₁-adrenérgico, atenolol. El bloqueo central de los receptores b₁-adrenérgicos no afectó significativamente la excreción basal de sodio urinario, ni la respuesta natriurética a las ETs.

Un grupo de ratas fueron tratadas ICV con prazosin (PRZ) o vehículo (V). Media hora después, un tercio de cada grupo recibió ET-1, ET-3 o solución salina (NaCl 0.9%), seguido de una carga oral de agua (20 ml/kg). Las muestras de orina fueron recolectadas a las 1, 3 y 6 hrs (N= 16-24, por grupo). Los datos son las medias ± ESM. *p< 0.05, **p<0.01 y ***p<0.001.

Además de los efectos presores y neuroendocrinos de las endotelinas, se ha observado que la administración de endotelinas al sistema nervioso central afecta marcadamente la hidratación corporal. En efecto, nuestros resultados muestran claramente que la administración ICV de ET-1 y ET-3 aumenta significativamente la excreción de sodio urinario. Estos hallazgos confirman estudios previos en los que se demuestra que la infusión ICV de ET-3 al área ventrolateral del tercer ventrículo (AV3V) produce una rápida liberación de PNA, la cual presumiblemente induce la natriuresis(37) y apoya el concepto que el sistema endotelinérgico cerebral defiende al organismo frente a estados de hipernatremia.

Se ha postulado que el efecto natriurético de las endotelinas se debe exclusivamente a la capacidad de las endotelinas de liberar PNA(34). Esto se sustenta por el hecho que el incremento de los niveles plasmáticos de PNA inducidos por la expansión de volumen es similar al observado por la administración de ET-3(38). Aun más, se ha demostrado previamente que el sistema PNA neuronal cerebral juega un papel importante y esencial en la producción de natriuresis inducida por la expansión de volumen.

Se desconocen los posibles sistemas cerebrales involucrados en la acción natriurética de las endotelinas. La evidencia sugiere que la ET-1 y ET-3 actúan como neurotransmisores o neuromoduladores dentro del SNC y soporta los hallazgos que muestran una interacción directa entre las endotelinas y las neuronas cerebrales. La interrelación anatómica y funcional entre las endotelinas y el sistema noradrenérgico cerebral apunta a la posible participación de éstos últimos en las acciones renales de las endotelinas. Así, se ha demostrado la existencia de una alta densidad de receptores para ET en las neuronas catecolaminérgicas en el hipotálamo y en el locus coeruleus(39,40) y que la ET-1 induce la liberación de dopamina, mediada por el receptor ET_B, en el estriado de la rata(41). Además, la ET-3 evoca la liberación de catecolaminas desde rebanadas de cerebro cortical y estriatal(42). Recientemente se ha demostrado un efecto modulador excitatorio de la ET-1 y ET-3 sobre la liberación de norepinefrina desde el hipotálamo posterior, a través de la estimulación de receptores ET_A/ET_B atípicos(43), lo que sugiere un papel de las ETs en la regulación cardiovascular y electrolítica. Nuestros resultados, en los que se muestra que la inyección ICV de prazosin inhibe completamente la respuesta natriurética a la administración central de la ET-1 y la ET-3, mientras que el bloqueo de los receptores a₂- o b₁-adrenérgicos no produce cambios significativos en el incremento de la excreción de sodio urinario producido por las endotelinas, contribuye a sustentar el concepto que las catecolaminas cerebrales median, al menos en parte, la acción renal de las ETs, a través de la estimulación del receptor a₁-adrenérgico. El sitio exacto de acción de las ETs en el SNC para producir la natriuresis no se puede establecer a partir de nuestros resultados. Sin embargo al respecto se sabe que las drogas al ser administradas dentro de los ventrículos cerebrales actúan predominantemente sobre las estructuras periventriculares como lo son el hipotálamo y la superficie ventral del bulbo raquídeo(44). Adicionalmente, se ha implicado al órgano subfornical, al área postrema, al núcleo del tracto solitario(45), al hipotálamo(46) y a la superficie ventral del bulbo(47), en las acciones cardiovasculares e hidrominerales de la endotelina.

En conclusión, la administración central de ET-1 y ET-3, produce un incremento de la excreción urinaria de sodio, mediada por la posible liberación de catecolaminas y la estimulación de los receptores a₁-adrenérgicos cerebrales.

Este trabajo fue subvencionado por el FONACIT y la Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela.

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